Immuuntherapie van het sepsissyndroom

J.F.P. Schellekens
S.J.H. van Deventer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1050-4
Download PDF

De reeds verschenen artikelen uit deze reeks zijn gepubliceerd op bl. 672, 673, 772, 860 en 958 van deze jaargang.

Inleiding

Het acute sepsissyndroom is vrijwel altijd het gevolg van een invasie van de bloedbaan door micro-organismen of bestanddelen daarvan. In ons land betreft het meestal bepaalde typen Gram-positieve bacteriën (zoals Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumoniae), Gram-negatieve bacilli (Enterobacteriaceae, Pseudomonaceae) of Gram-negatieve kokken (Neisseria meningitidis). Criteria van het sepsissyndroom staan in de tabel. De sterfte ten gevolge van het sepsissyndroom is hoog en kan in ernstige gevallen, indien ook hypotensie (shock) en een verminderde functie van vitale organen (‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS), multi-orgaanfalen) worden waargenomen, meer dan 50 bedragen. Chirurgische en antibiotische behandeling die gericht is op het verwijderen van infectiehaarden en het doden van bacteriën is een noodzakelijke voorwaarde voor de succesvolle behandeling van sepsispatiënten, maar is blijkbaar onvoldoende om de hoge sterfte te verminderen. Verschillende klinische onderzoeken hebben aangetoond dat ook behandeling met corticosteroïden, bedoeld om de ontstekingsmechanismen die ten grondslag liggen aan de klinische verschijnselen van sepsis te remmen, de sterfte door het sepsissyndroom niet vermindert.13

De afgelopen jaren zijn de inzichten in de pathogenese van sepsis ingrijpend veranderd, waardoor het uitzicht op effectieve aanvullende behandelingsmethoden is verruimd. Tegenwoordig is het bekend dat de toxiciteit van bacteriële infecties in belangrijke mate het gevolg is van de biologische effecten van endogene ontstekingsmediatoren.4-9 Deze mediatoren, cytokinen genaamd, worden na prikkeling door bacteriële (celwand)bestanddelen door eigen immuuncompetente cellen afgescheiden. Cytokinen bezitten autocriene, paracriene en hormonale effecten,10 waardoor andere cellen in de directe omgeving of op afstand kunnen worden geactiveerd. Op deze wijze spelen cytokinen een centrale rol bij het tot stand komen van de verschillende celactivatieprocessen die leiden tot lokale en gegeneraliseerde ontstekingsreacties.

De ontdekking van cytokinen en hun biologische effecten heeft geleid tot de herkenning van nieuwe specifieke mogelijkheden tot therapeutische interventie bij sepsis. Deze mogelijkheden betreffen vooral preventie of beinvloeding van de interacties tussen bacteriële toxinen en immuuncompetente cellen, neutralisatie van de biologische effecten van cytokinen door toediening van monoklonale antistoffen, blokkering van hun specifieke receptoren, en toepassing van natuurlijk voorkomende remmers van cytokinen.

In dit caput bespreken wij enkele ontwikkelingen die tot klinisch toepasbare vormen van immuuntherapie bij sepsis kunnen leiden (figuur).

Remming van de activering van macrofagen door endotoxine

Bij Gram-negatieve bacteriële infecties speelt endotoxine een belangrijke rol bij het op gang brengen van de gastheerreactie die leidt tot het sepsissyndroom.11 Endotoxinen zijn lipopolysacchariden afkomstig uit de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën.12 Het lipide A-gedeelte van het endotoxinemolecuul is een krachtige stimulus voor de synthese van cytokinen door monocyten en macrofagen, en de aanwezigheid van endotoxinen in bloed bij patiënten met koorts en bacteriële infecties geeft aan dat de kans groot is dat sepsis zal ontstaan.13

De herkenning van endotoxine door macrofagen in vivo is een ingewikkeld proces, waarbij verschillende factoren een rol spelen: een genetisch bepaalde gevoeligheid van de monocytenmacrofagen voor activering door endotoxine,14 veranderingen in de gevoeligheid van ontstekingscellen voor endotoxine in de loop van een bacteriële infectie,15 en de aanwezigheid van bepaalde serumeiwitten. Het is onlangs bekend geworden dat een acute-fase-eiwit, lipopolysaccharide-bindend proteïne (LBP)16 enerzijds aan het lipide A bindt en anderzijds aan het membraaneiwit CD14 dat aanwezig is op monocyten en macrofagen.17 Door deze interactie van het endotoxine-LBP-complex met CD14 wordt het vermogen van endotoxine om macrofagen te stimuleren in belangrijke mate versterkt.18

Er zijn verschillende strategieën om activering van monocyten door endotoxine te verhinderen. Hoewel het werkingsmechanisme niet precies bekend is, is het mogelijk om de toxiciteit van endotoxinen te verminderen door toediening van (monoklonale) antistoffen gericht tegen kruisreagerende epitopen op het endotoxinemolecuul. Deze strategie is in de afgelopen jaren met wisselend succes beproefd.19 Recentelijk werd aangetoond dat door toediening van humane monoklonale IgM-anti-endotoxine-antistoffen de sterfte onder sepsispatiënten met een Gram-negatieve bacteriëmie belangrijk verlaagd kan worden.2

Op grond van de kennis van de moleculaire interacties die een rol spelen bij de stimulering van monocyten en macrofagen door endotoxine is het mogelijk om een aantal nieuwe interventiestrategieën te ontwikkelen. Men denke hierbij bijvoorbeeld aan specifieke blokkering van de binding van LBP aan het lipide A-gedeelte van het endotoxinemolecuul door middel van monoklonale antistoffen gericht tegen LBP, of door toediening van oplosbaar CD14.

Neutralisatie van tumornecrosefactor

Tumornecrosefactor (TNF) wordt door macrofagen uitgestort onder andere na prikkeling door endotoxine,2021 en wordt beschouwd als een van de belangrijkste ontstekingsmediatoren in de pathogenese van sepsis. TNF kan worden aangetoond in de circulatie van sepsispatiënten,2223 en veroorzaakt na injectie bij proefdieren een klinisch syndroom dat een sterke gelijkenis vertoont met sepsis.2425 Omdat TNF een belangrijke factor is in de pathogenese van zowel Gram-negatieve als Gram-positieve sepsis, heeft immuuntherapie gericht tegen TNF potentieel een breder spectrum dan neutralisatie van endotoxine, dat uitsluitend in de membraan van Gram-negatieve bacteriën vóórkomt. De effectiviteit van behandeling met monoklonale TNF-neutraliserende antistoffen is uitgebreid beproefd bij experimentele sepsis, onder andere bij primaten.26 Door het succes van deze experimenten zijn thans verschillende klinische onderzoeken met muriene en murien-humane chimere antistoffen gestart, waarvan de resultaten in het komende jaar zijn te verwachten.

Uit serum en urine van patiënten met kwaadaardige tumoren of sepsis kunnen eiwitten worden gezuiverd die TNF neutraliseren.2728 Na klonering bleken twee van deze TNF-neutraliserende eiwitten een volledige homologie te vertonen met het extracellulaire gedeelte van de twee bekende TNF-receptoren. Deze bevinding was aanleiding tot nader onderzoek naar oplosbare vormen van de TNF-receptor.29 Het is inmiddels bekend dat verschillende cellen TNF-receptoren afscheiden na stimulering met endotoxine of andere agonisten. Indien TNF-receptoren gebonden zijn aan de membraan, zijn deze moleculen de oorzaak van de toxiciteit van TNF, maar in oplosbare vorm neutraliseren de receptoren de werking van TNF, hetgeen kan worden beschouwd als een natuurlijk anti-TNF-mechanisme. Deze opmerkelijke bevinding verklaart waarschijnlijk ook het verschil tussen de gemeten concentraties van TNF-antigeen (vrij en gebonden TNF) en biologisch actief TNF (vrij TNF) bij patiënten met sepsis. Het is mogelijk dat toediening van oplosbare TNF-receptor de sterfte van (experimentele) sepsis gunstig zal beïnvloeden.

Verschillende onderzoekers beschikken over reeksen van monoklonale antistoffen die TNF-receptoren herkennen. Sommige antistoffen activeren de receptor, waardoor agonistische effecten ontstaan, vergelijkbaar met die na binding van TNF zelf; andere antistoffen kunnen de TNF-receptor blokkeren.30

De eerste onderzoeken met monoklonale TNF-neutraliserende antistoffen bij sepsispatiënten zijn gestart. Experimenteel onderzoek richt zich thans op blokkering van de binding van TNF aan zijn specifieke membraangebonden receptoren door toepassing van monoklonale antistoffen of oplosbare vormen van de TNF-receptor.

Remming van de effecten van interleukine-1

Interleukine-1 (IL-1) wordt door monocyten en macrofagen gesynthetiseerd, maar daarnaast zijn vele andere cellen eveneens daartoe in staat. De biologische activiteiten van IL-1 worden veroorzaakt door twee eiwitten, IL-1?, dat na synthese voornamelijk aan de membraan gebonden blijft, en IL-1?.31 Beide eiwitten vertonen slechts een geringe homologie, maar de regio die voor de binding aan de receptor zorgt, vertoont sterke gelijkenis. IL-1 is een endogeen pyrogeen en heeft tal van biologische effecten die van belang zijn voor lokale ontsteking. De precieze rol van IL-1 bij sepsis is echter minder duidelijk omdat bij patiënten met sepsis IL-1 niet of slechts in lage concentratie in het bloed kan worden aangetoond. Het is echter mogelijk dat lokale produktie van IL-1 een rol speelt bij sepsis, terwijl daarnaast IL-1 de biologische effecten van TNF in belangrijke mate potentieert.

Neutralisatie van IL-1 door monoklonale antistoffen heeft een gunstige invloed op de sterfte door experimentele sepsis. Onlangs werd een natuurlijk voorkomende remmer van IL-1 geïsoleerd, die na klonering een gedeeltelijke homologie met IL-1 bleek te bezitten. Deze IL-1-inhibitor bindt aan één van de IL-1-receptoren, maar leidt niet tot signaaltransductie.32 Hierdoor ontstaat een IL-1-antagonistisch effect, dat enigszins is te vergelijken met de werking van een (?-blokker.33 De IL-1-receptorantagonist (IL-1RA) is in vitro tot expressie gebracht, en het geproduceerde eiwit bleek de sterfte door endotoxineshock bij proefdieren aanzienlijk te verminderen.3435 Deze bevindingen zijn niet alleen van potentieel belang voor de therapie van sepsis, maar geven daarnaast steun aan de gedachte dat IL-1 een rol speelt in de pathogenese van sepsis. Fase I-onderzoek met IL-1RA bij sepsispatiënten is inmiddels afgerond, en klinische onderzoeken naar de therapeutische effectiviteit zijn gestart.

Remming van door cytokinen veroorzaakte biologische effecten

TNF, IL-1 en andere cytokinen veroorzaken activering van tal van biologische systemen die een rol spelen in de pathogenese van sepsis. Activering door cytokinen veroorzaakt expressie van adhesiemoleculen aan het oppervlak van endotheelcellen en van hun liganden aan het oppervlak van granulocyten, die zorgen voor binding van granulocyten aan endotheel. Deze recrutering van granulocyten is van buitengewoon groot belang voor de normale ontstekingsreactie,36 maar overmatige binding van geactiveerde granulocyten aan endotheel bij septische patiënten speelt een centrale rol bij het ontstaan van een van de meest bedreigende complicaties van sepsis, het ARDS.37 In experimentele diermodellen van ontsteking is reeds aangetoond dat remming van deze interactie de lokale recrutering van granulocyten kan voorkómen, en verschillende biotechnologische bedrijven hebben produkten met een dergelijk werkingsmechanisme in ontwikkeling.

Een ander belangrijk mechanisme in de pathofysiologie van sepsis is stollingsactivatie. Zo wordt na inspuiting van geringe hoeveelheden endotoxine of TNF bij de mens activering waargenomen van de stollingscascade,3839 terwijl het fibrinolytische systeem door endotoxine (of TNF) achtereenvolgens gestimuleerd en geremd wordt.3840 Hierbij speelt de door endotoxine of cytokinen veroorzaakte activering van het endotheel, die onder andere leidt tot expressie van weefseltromboplastine op de membraan,41-43 een belangrijke rol. Bij sepsispatiënten wordt daarnaast in de regel ook activering van het complementsysteem waargenomen. Het is niet ondenkbaar dat activering van deze systemen (stolling, complement) met monoklonale antistoffen of door middel van met recombinant-DNA-technologie verkregen (al dan niet gemodificeerde) eiwitten geblokkeerd kan worden.

Beschouwing

Biotechnologische ontwikkelingen hebben de kennis van de moleculaire en cellulaire interacties die aan de basis liggen van het sepsissyndroom belangrijk verdiept. Het is mogelijk om biotechnologische produkten, zoals monoklonale antistoffen en recombinant-DNA-eiwitten, te ontwerpen die op specifieke wijze deze interacties blokkeren. De gebruikelijke benaming ‘immuuntherapie’ voor dergelijke middelen is eigenlijk te beperkt. Van een aantal van deze produkten is de werkzaamheid in experimenteel onderzoek vastgesteld, in gestandaardiseerde in vivo- en in vitro-modellen, maar het is nog niet zeker dat een vergelijkbare therapeutische effectiviteit ook in de zeer variable klinische situatie verkregen kan worden. Zo bleken corticosteroïden in een diermodel, indien toegediend vóór injectie van endotoxinen, de synthese en de toxiciteit van TNF te verhinderen.44-46 In klinische onderzoeken bleek behandeling met corticosteroïden niet werkzaam,3 en werd geen effect waargenomen op cytokineconcentraties in het serum.47

Door de resultaten van in vitro-onderzoek is de onwerkzaamheid van corticosteroïden bij sepsis gedeeltelijk te verklaren. Het bleek namelijk dat voorbehandeling met corticosteroïden transcriptie van cytokinengenen in door endotoxine gestimuleerde monocyten voorkomt, maar dat behandeling van reeds geactiveerde monocyten nauwelijks remmende werking heeft.48 In het licht van dergelijke ervaringen, en ook omdat de farmaceutische ontwikkeling die voorafgaat aan de registratie van een monoklonale antistof of een recombinant eiwit erg kostbaar is (200-400 miljoen dollar), is het noodzakelijk om een keuze te maken uit de vele mogelijkheden tot interventie bij sepsis. Op grond van de huidige inzichten lijken endotoxinen en de cytokinen TNF en IL-1 de belangrijkste doelwitten van immuuntherapie bij sepsis. In tweede instantie kan men zich richten op mogelijkheden om de biologische effecten van cytokinen te neutraliseren, waarbij het wenselijk lijkt om pathologische processen tot doel te kiezen die leiden tot complicaties van sepsis die gepaard gaan met een grote sterfte, zoals het ARDS.

Van één biotechnologisch produkt, het humane monoklonale IgM-anti-lipid A (HA-1A), is de gunstige werking bij sepsispatiënten met een Gram-negatieve bacteriëmie aangetoond.2 Noodzakelijk vervolgonderzoek ter bevestiging van de werkzaamheid en ter opheldering van het werkingsmechanisme is in gang gezet.4950 HA-1A is inmiddels in Nederland beschikbaar voor de behandeling van patiënten met Gram-negatieve sepsis. Een belangrijk praktisch probleem betreft de indicatiestelling voor toediening van HA-1A. Het is immers niet altijd mogelijk om met zekerheid onmiddellijk de aard van de sepsis (Gram-positief of Gram-negatief) te onderkennen. Hoewel vooralsnog geen belangrijke bijwerkingen van HA-1A zijn gemeld, lijkt het gezien de betrekkelijk geringe ervaring met immuuntherapie en de hoge kosten die ermee zijn verbonden, van belang om overbehandeling te voorkomen. Daarom dienen methoden te worden ontwikkeld die ons in staat stellen om een snelle diagnose van de aard van het sepsissyndroom betrouwbaar te stellen.

Met twee andere biotechnologische produkten (monoklonale anti-TNF-antistoffen, en een recombinante IL-1-receptor-antagonist) zijn de eerste klinische onderzoeken begonnen. Bij toepassing van dergelijke immuuntherapeutische interventie bij sepsis dient men zich te realiseren dat cytokinen een belangrijke schakel zijn in de cellulaire interacties die een effectieve immuunafweer mogelijk maken. De gevolgen van manipulatie van dit systeem zijn niet altijd voorspelbaar, en er bestaat daarom steeds de mogelijkheid dat een al te rigoureuze remming leidt tot een ongewenste paralyse van de immuunafweer. Dergelijke bijwerkingen van immuuntherapie zijn tot op heden nog niet waargenomen, waarschijnlijk omdat ook zeer effectieve immuuntherapie de biologische effecten van cytokinen bij sepsis niet volledig kan neutraliseren.

Literatuur
  1. Bone RC, Fisher Jr CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA,Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in thetreatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 1987; 317:653-8.

  2. Ziegler EJ, Fisher Jr CJ, Sprung CL, et al. Treatment ofGram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonalantibody against endotoxin. A randomized, double-blind, placebo-controlledtrial. N Engl J Med 1991; 324: 429-36.

  3. The Veterans Administration Systemic Sepsis CooperativeStudy Group. Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality inpatients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med 1987; 317:659-65.

  4. Akira S, Hirano T, Taga T, Kishimoto T. Biology ofmultifunctional cytokines: IL 6 and related molecules (IL 1 and TNF). FASEB J1990; 4: 2860-7.

  5. Beutler B. The tumor necrosis factors: cachectin andlymphotoxin. Hosp Pract (Off) 1990; 25: 45-56.

  6. Fong Y, Lowry SF. Tumor necrosis factor in thepathophysiology of infection and sepsis. Clin Immunol Immunopathol 1990; 55:157-70.

  7. Grunfeld C, Palladino Jr MA. Tumor necrosis factor:immunologic, antitumor, metabolic, and cardiovascular activities. Adv InternMed 1990; 35: 45-71.

  8. Heinrich PC, Castell JV, Andus T. Interleukin-6 and theacute phase response. Biochem J 1990; 265: 621-36.

  9. Tracey KJ, Lowry SF. The role of cytokine mediators inseptic shock. Adv Surg 1990; 23: 21-56.

  10. Sherry B, Cerami A. Cachectintumor necrosis factorexerts endocrine, paracrine, and autocrine control of inflammatory responses.J Cell Biol 1988; 107: 1269-77.

  11. Morrison DC, Ryan JC. Endotoxin and disease mechanisms.Ann Rev Med 1987; 38: 417-32.

  12. Rietschel ET, Wollenweber HW, Brade H, et al. Structureand conformation of the lipid A component of lipopolysaccharides. In:Rietschel ET, ed. Chemistry of endotoxin. Amsterdam: Elsevier, 1984:187-220.

  13. Deventer SJ van, Buller HR, Cate JW ten, Sturk A, Pauw W.Endotoxaemia: an early predictor of septicaemia in febrile patients. Lancet1988; i: 605-9.

  14. Watson J, Kelly K, Whitlock C. Genetic control ofendotoxin sensitivity. In: Schlesinger D, ed. Microbiology 1980. WashingtonDC: American Society for Microbiology, 1980: 4-10.

  15. Vogel SN, Kaufman EN, Tate ED, Neta R. Recombinantinterleukin-1 alpha and recombinant tumor necrosis factor synergize in vivoto induce early endotoxin tolerance and associated hematopoietic changes.Infect Immun 1988; 56: 2650-7.

  16. Schumann RR, Leong SR, Flaggs GW, et al. Structure andfunction of lipopolysaccharide binding protein. Science 1990; 249:1429-31.

  17. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, Ulevitch RJ, Mathison JC.CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS bindingprotein. Science 1990; 249: 1431-3.

  18. Mathison J, Tobias P, Wolfson E, Ulevitch R. Regulatorymechanisms of host responsiveness to endotoxin (lipopolysaccharide).Pathobiology 1991; 59: 185-8.

  19. Deventer SJH van, Cate JW ten, Appelmelk BJ. Nieuweontwikkelingen op het gebied van sepsis door Gram-negatieve micro-organismen:passieve immunisatie met antistoffen gericht tegen endotoxinen.Ned Tijdschr Geneeskd 1987; 131:1907-10.

  20. Deventer SJH van, Debets JMH, Büller HR, Cate JWten, Linden CJ van der, Buurman WA. Nieuwe ontwikkelingen op het gebied vansepsis: tumornecrosisfactor (cachectine).Ned Tijdschr Geneeskd 1989; 133:17-9.

  21. Tracey K, Vlassara H, Cerami A. Cachectintumornecrosis factor. Lancet 1989; i: 1122-5.

  22. Girardin E, Grau GE, Dayer JM, Roux-Lombard P, LambertPH. Tumor necrosis factor and interleukin-1 in the serum of children withsevere infectious purpura. N Engl J Med 1988; 319: 397-400.

  23. Calandra T, Baumgartner JD, Grau GE, et al. Prognosticvalues of tumor necrosis factorcachectin, interleukin-1,interferon-alpha, and interferon-gamma in the serum of patients with septicshock. Swiss-Dutch J5 Immunoglobulin Study Group. J Infect Dis 1990; 161:982-7.

  24. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al. Shock and tissueinjury induced by recombinant human cachectin. Science 1986; 234:470-4.

  25. Tracey KJ, Lowry SF, Fahey III TJ, et al.Cachectintumor necrosis factor induces lethal shock and stress hormoneresponses in the dog. Surg Gynecol Obstet 1987; 164: 415-22.

  26. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, et al.Anti-cachectinTNF monoclonal antibodies prevent septic shock duringlethal bacteraemia. Nature 1987; 330: 662-4.

  27. Gatanaga T, Hwang C, Kohr W, et al. Purification andcharacterization of an inhibitor (soluble tumor necrosis factor receptor) fortumor necrosis factor and lymphotoxin obtained from the serum ultrafiltratesof human cancer patients. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 8781-4.

  28. Engelmann H, Novick D, Wallach D. Two tumor necrosisfactor-binding proteins purified from human urine. Evidence for immunologicalcross-reactivity with cell surface tumor necrosis factor receptors. J BiolChem 1990; 265: 1531-6.

  29. Heller RA, Song K, Onasch MA, Fischer WH, Chang D,Ringold GM. Complementary DNA cloning of a receptor for tumor necrosis factorand demonstration of a shed form of the receptor. Proc Natl Acad Sci USA1990; 87: 6151-5.

  30. Espevik T, Brockhaus M, Loetscher H, Nonstad U, ShalabyR. Characterization of binding and biological effects of monoclonalantibodies against a human tumor necrosis factor receptor. J Exp Med 1990;171: 415-26.

  31. Dinarello CA. Interleukin-1 and its biologically relatedcytokines. Adv Immunol 1989; 44: 153-205.

  32. Dripps DJ, Brandhuber BJ, Thompson RC, Eisenberg SP.Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist binds to the 80 kDa IL-1 receptorbut does not initiate IL-1 signal transduction. J Biol Chem 1991; 266:10331-6.

  33. McIntyre KW, Stepan GJ, Kolinsky KD, et al. Inhibition ofinterleukin 1 (IL-1) binding and bioactivity in vitro and modulation of acuteinflammation in vivo by IL-1 receptor antagonist and anti-IL-1 receptormonoclonal antibody. J Exp Med 1991; 173: 931-9.

  34. Wakabayashi G, Gelfand JA, Burke JF, Thompson RC,Dinarello CA. A specific receptor antagonist for interleukin 1 preventsEscherichia coli-induced shock in rabbits. FASEB J 1991; 5: 338-43.

  35. Alexander HR, Doherty GM, Buresh CM, Venzon DJ, NortonJA. A recombinant human receptor antagonist to interleukin 1 improvessurvival after lethal endotoxemia in mice. J Exp Med 1991; 173:1029-32.

  36. Munro JM, Pober JS, Cotran RS. Recruitment of neutrophilsin the local endotoxin response: association with de novo endothelialexpression of endothelial leukocyte adhesion molecule-1. Lab Invest 1991; 64:295-8.

  37. Walsh CJ, Leeper-Woodford SK, Carey PD, et al. CD18adhesion receptors, tumor necrosis factor, and neutropenia during septic lunginjury. J Surg Res 1991; 50: 323-9.

  38. Deventer SJH van, Büller HR, Cate JW ten, Aarden LA,Hack E, Sturk A. Experimental endotoxaemia in humans. Analysis of cytokinerelease and coagulation, fibrinolytic and complement pathways. Blood 1990;76: 2520-6.

  39. Poll T van der, Büller HR, Cate H ten, et al.Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor tonormal subjects. N Engl J Med 1990; 322: 1622-7.

  40. Poll T van der, Levi M, Deventer SJH van. Tumor necrosisfactor and the hemostatic balance in septicemia. In: Vincent JL, ed. Updatein intensive care medicine. Vol 11. Berlin: Springer, 1991.

  41. Wharram BL, Fitting K, Kunkel SL, Remick DG, Merritt SE,Wiggins RC. Tissue factor expression in endothelial cellmonocytecocultures stimulated by lipopolysaccharide andor aggregated IgG.Mechanisms of cell: cell communication. J Immunol 1991; 146:1437-45.

  42. Conway EM, Bach R, Rosenberg RD, Konigsberg WH. Tumornecrosis factor enhances expression of tissue factor mRNA in endothelialcells. Thromb Res 1989; 53: 231-41.

  43. Scarpati EM, Sadler JE. Regulation of endothelial cellcoagulant properties. Modulation of tissue factor, plasminogen activatorinhibitors, and thrombomodulin by phorbol 12-myristate 13-acetate and tumornecrosis factor. J Biol Chem 1989; 264: 20705-13.

  44. Brigham KL, Bowers RE, McKeen CR. Methylprednisoloneprevention of increased lung vascular permeability following endotoxemia insheep. J Clin Invest 1981; 67: 1103-10.

  45. Beutler B, Krochin N, Milsark IW, Luedke C, Cerami A.Control of cachectin (tumor necrosis factor) synthesis: mechanisms ofendotoxin resistance. Science 1986; 232: 977-80.

  46. Waage A, Bakke O. Glucocorticoids suppress the productionof tumor necrosis factor by lipopolysaccharide-stimulated human monocytes.Immunology 1988; 63: 299-302.

  47. Marks JD, Berman Marks C, Luce JM, et al. Plasma tumornecrosis factor in patients with septic shock. Mortality rate, incidence ofadult respirator distress syndrome, and effects of methylprednisoloneadministration. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 94-7.

  48. Dinarello CA. The proinflammatory cytokines interleukin-1and tumor necrosis factor and the treatment of the septic shock syndrome. JInfect Dis 1991; 163: 1177-84.

  49. Speelman P, Deventer SJH van. Behandeling vanpatiënten met een door Gram-negatieve bacteriën veroorzaakte sepsismet monoklonale anti-endotoxine-antistoffen.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:877-8.

  50. Cornelissen JJ, Schellekens JFP, Kraaijeveld CA, VerhoefJ. Lifesaving immunotherapy with cross-reactive monoclonal antibodies againstendotoxin: a critical evaluation of experimental and clinical studies. Neth JMed 1991; 39: 170-6.

Auteursinformatie

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven.

Academisch Medisch Centrum, afd. Hematologie, Amsterdam.

Dr.S.J.H.van Deventer, internist.

Contact Dr.J.F.P.Schellekens, arts-microbioloog

Gerelateerde artikelen

Reacties