Nieuwe ontwikkelingen op het gebied van sepsis: tumornecrosisfactor (cachectine)

Klinische praktijk
S.J.H. van Deventer
J.M.H. Debets
H.R. Buller
J.W. ten Cate
C. J. van der Linden
W. A. Buurman
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1989;133:17-9
Download PDF

Acute bacteriële infecties kunnen leiden tot het klinische syndroomsepsis, dat onder andere wordt gekenmerkt door koorts, bloeddrukdaling en verhoogde doorlaatbaarheid van de capillaire bloedvaten. Uiteindelijk kan hierdoor de functie van verschillende vitale organen verminderen (‘multiple organ failure’). Chronische bacteriële en parasitaire infecties leiden tot anorexie en cachexie.

Het is de afgelopen jaren duidelijk geworden dat endogene stoffen, cytokinen genaamd, belangrijke ‘mediatoren’ zijn bij sepsis en cachexie. Cytokinen zijn polypeptiden, afkomstig uit diverse celtypen, die een belangrijke rol spelen bij de immunologische afweer en de ontstekingsreactie. De aanmaak en uitstorting van de cytokinen wordt onder andere in gang gezet door bestanddelen van bacteriën en virussen.

Een al langer bekend cytokine is interleukine-1 (IL-1), het eerst bekende endogene pyrogeen, dat tevens een scala van andere biologische effecten heeft. Tumornecrosisfactor (TNF), ook wel cachectine genaamd, is een onlangs ontdekt cytokine, dat evenals IL-1 een centrale rol speelt in immunologische processen en ontstekingsreacties.1-3 De snel toegenomen kennis omtrent de biologische effecten van TNF (tabel) heeft het inzicht in de ontstaanswijze van klinische verschijnselen ten gevolge van infecties sterk vergroot. Dit kan op korte termijn belangrijke gevolgen hebben voor de diagnostiek en behandeling van patiënten met infecties.

In dit artikel zullen wij een beknopt overzicht geven van het huidige inzicht in de biologische effecten van TNFcachectine. Voor gedetailleerde informatie omtrent cytokinen zij verwezen naar uitstekende overzichtsartikelen.1-6

Necrose van tumoren en cachexie

In de vorige eeuw werd waargenomen dat sommige (maar lang niet alle) maligne tumoren in regressie gingen in aansluiting op een bacteriële infectie. Hoewel het gebruikelijk is deze bevinding aan de Amerikaanse chirurg Coley toe te schrijven,7 is de Russische arts en schrijver Tsjechov de eerste geweest die dit meldde.8 Later werd ontdekt dat vooral bacteriële endotoxinen (lipopolysacchariden afkomstig van de celmembraan van Gram-negatieve bacteriën) tumornecrose konden opwekken.910 Het werd bovendien duidelijk dat de TNF geproduceerd werd door macrofagen en monocyten.1112 In 1985 werd door Aggarwal et al. het voor tumornecrose verantwoordelijke eiwit geïsoleerd en gezuiverd,13 en in korte tijd werd de volledige structuur ervan bekend. Het eiwit (molecuulgewicht 17 kD) wordt thans met behulp van de recombinant DNA-methode gesynthetiseerd, waardoor grote hoeveelheden beschikbaar zijn gekomen voor onderzoek en klinische toepassing.

Gedurende de laatste tien jaar hebben Cerami en medewerkers onderzoek verricht naar het ontstaan van cachexie als gevolg van chronische infectie door trypanosomen. Zij kwamen onder de indruk van het feit dat, hoewel proefdieren met een chronische infectie aanzienlijk vermagerden, er tegelijkertijd een opmerkelijke stijging van de concentratie van lipiden (vooral triglyceriden) in het serum werd waargenomen.14 Dit bleek veroorzaakt te worden door remming van het enzym lipoproteïne-lipase. Na toediening van endotoxinen aan muizen en ratten bleek de activiteit van dit enzym eveneens sterk verminderd te zijn.1516 Bij voor endotoxine ongevoelige (C3HHeJ)muizen kon de daling niet worden opgewekt door toediening van endotoxinen, maar wel door toediening van serum van met endotoxine behandelde voor endotoxine gevoelige (C3HHeN)muizen.15 De hiervoor verantwoordelijke factor, cachectine genaamd,3 bleek een eiwit te zijn, dat door macrofagen en monocyten geproduceerd werd na stimulatie door endotoxinen, en een groot aantal andere bacteriële en parasitaire produkten. Na opheldering van de structuur bleek dit eiwit volledig identiek te zijn met TNF.1718 De biologische effecten van TNF en cachectine zijn dan ook gelijk.

Produktie en distributie van tumornecrosisfactor

TNF wordt door macrofagen en monocyten aangemaakt en uitgestort in reactie op verschillende prikkels. De inductie door endotoxinen is het best onderzocht.19 Na intraveneuze toediening van endotoxine en Gram-negatieve bacteriën aan proefdieren (konijnen, ratten) kon TNF in nanomolaire concentratie worden aangetoond in het serum.2021 Piekwaarden werden 1,5-2 uur na een bolusinjectie waargenomen, en na ongeveer 4 uur was de stof geklaard. Na toediening van endotoxine aan vrijwilligers kon TNF in een vrij lage concentratie in serum worden aangetoond.22 Voor endotoxinen ongevoelige (C3HHeJ)muizen produceren nauwelijks TNF na stimulatie door endotoxinen,19 en dit verklaart gedeeltelijk hun endotoxine-ongevoeligheid.

Na toediening van TNF aan patiënten werd een halfwaardetijd van ongeveer 20 minuten vastgesteld.2324 De hoogste concentraties radioactief gemerkt TNF werden na intraveneuze toediening aan proefdieren gemeten in de lever, de longen, de nieren en de huid.21 Bij patiënten met foudroyante meningokokkensepsis werden zeer hoge TNF-spiegels in het bloed aangetoond; alle patiënten met een TNF-concentratie boven 100 pgml overleden.25 Tijdens meningokokkensepsis worden overigens veel hogere endotoxinewaarden in het bloed gemeten dan bij sepsis veroorzaakt door andere Gram-negatieve bacteriën. Het is waarschijnlijk dat dit ook geldt voor TNF.26 Deze stijging komt niet alleen voor bij Gramnegatieve sepsis, ook bij een meerderheid van de patiënten met een Plasmodium falciparum- of Leishmania-infectie kon TNF worden aangetoond in de acute fase van de ziekte.27

Biologische effecten van tumornecrosisfactor

TNF is een cytokine met een centrale rol bij immunologische processen (zie de tabel). Het is van belang bij de immunologische reactie gericht tegen virussen (het remt de virusreplicatie) en tegen tumoren (in vitro is het toxisch voor verschillende tumorcellen).

TNF speelt tevens een belangrijke rol bij ontstekingsprocessen die door bacteriële infecties worden veroorzaakt, waardoor een groot aantal klinische symptomen van deze infecties kan worden verklaard. TNF veroorzaakt koorts door directe stimulatie van de synthese van prostaglandine E2 (PGE2) in de hypothalamus, en door inductie van de synthese van IL-1.28 Bij konijnen wordt na toediening van TNF of endotoxine een bifasisch temperatuurverloop gezien. De eerste koortspiek wordt door TNF veroorzaakt, de tweede is een gevolg van de door TNF geïnduceerde produktie van IL-1. TNF stimuleert de produktie van PGE2 door macrofagen,28 en de fagocytose door en degranulatie van granulocyten.29 Zowel TNF als IL-1 veroorzaakt expositie van procoagulant-activiteit door endotheelcellen.30 Dit verklaart gedeeltelijk de verhoogde neiging tot intravasale stolling en fibrinedepositie bij sepsis. Beide cytokinen vergroten de adherentie van granulocyten aan endotheelcellen, en beïnvloeden aldus de ontstekingsreactie.31

Tijdens endotoxineshock treedt in de lever een verschuiving op van de proteïnesynthese naar de produktie van acute-fase-eiwitten.32 Evenals IL-1 induceert TNF de produktie van acute-fase-eiwitten door menselijke hepatoomcellen.3334

De algemene effecten van toediening van recombinant-TNF aan proefdieren en aan patiënten met maligne tumoren is uitvoerig onderzocht. Na intraveneuze toediening van dit TNF aan ratten ontstonden hypotensie, hyperglykemie, lactaatacidose en verhoogde doorlaatbaarheid van capillaire vaten, waarna de dood intrad door ademhalingsstilstand.34 De longen van deze ratten toonden uitgebreid oedeem, de dunne darm en het coecum hemorragische necrose. De nierschors zag er bleek uit, en bij microscopisch onderzoek waren er aanwijzingen voor tubulusnecrose. Honden (en bavianen) zijn gevoeliger voor TNF dan ratten35 en raakten al in shock na toediening van 10-100 µgkglichaamsgewicht.36 De klinische verschijnselen die ontstonden na toediening van TNF aan honden leken opnieuw sterk op het syndroom van de septische shock. Chronische toediening in lage dosering veroorzaakt anorexie, gewichtsverlies,37 apathie en een stijging van de concentratie van triglyceriden in het serum. Na toediening van lage concentraties recombinant-TNF aan patiënten met tumoren, ten einde het tumornecrotiserende vermogen van dit eiwit te benutten, ontstonden diarree, braken, hypotensie, koorts en koude rillingen.

Farmacologische en immunologische beÏnvloeding van de toxiciteit van tumornecrosisfactor

Gezien de centrale rol die TNF lijkt te spelen bij het klinische syndroom sepsis, is het van belang te onderzoeken welke mogelijkheden er zijn om de produktie en de biologische activiteit van dit cytokine te remmen. Corticosteroïden blokkeren in vitro de transcriptie van het ‘messenger’-RNA coderend voor TNF vrijwel volledig in macrofagen, al dan niet na inductie door endotoxinen. Wanneer corticosteroïden echter enige tijd na incubatie met endotoxinen werden toegediend, bleek het niet meer mogelijk om de reeds op gang gekomen TNF-produktie te remmen.19 Deze bevinding verklaart naar alle waarschijnlijkheid waarom corticosteroïden wel de sterfte aan sepsis bij proefdieren verminderen38 (waarbij de dieren eerst behandeld werden met corticosteroïden, en daarna sepsis werd veroorzaakt), maar weinig effectief zijn in de klinische situatie (waarbij sepsis al aanwezig is op het moment van toediening).39

Onlangs werd in een diermodel aangetoond dat door toediening van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's, ibuprofen en indometacine) de sterfte na intraveneuze toediening van humaan recombinant-TNF aanzienlijk verminderde.40 Het is thans nog onduidelijk welke betekenis deze bevinding heeft voor de behandeling van patiënten met sepsis. Wat dit betreft is de ontwikkeling van humane monoklonale antistoffen gericht tegen TNF misschien van groter belang. Voorbehandeling met deze antistoffen verminderde de sterfte aan experimentele septische shock veroorzaakt door infusie van TNF bij muizen en levende Escherichia coli-bacteriën bij bavianen aanzienlijk.3541 Klinische onderzoekingen zullen moeten uitwijzen of toediening van tegen TNF gerichte antistoffen bij patiënten met sepsis effectief is.

Conclusie

Wij hebben slechts enkele aspecten van het belang van TNF voor de pathogenese van sepsis belicht. Hoewel de betekenis van TNF voor het ontstaan van sepsis nog niet volledig is opgehelderd, en hierbij tal van andere pathofysiologische mechanismen een rol spelen, bestaat er thans geen twijfel dat dit cytokine een centrale plaats heeft in de ontstekingsreactie en de pathogenese van sepsis. Het zet de belangrijkste biologische effecten aan van endotoxine. In hoeverre het tumorvernietigende effect van TNF therapeutische betekenis kan hebben, is nog onvoldoende onderzocht. Het is niet waarschijnlijk dat de tumordodende en de andere (schadelijke) biologische effecten van elkaar onderscheiden kunnen worden.

Literatuur
  1. Old LJ. Tumor necrosis factor (TNF). Science 1985; 230:630-2.

  2. Beutler B, Cerami A. Cachectin and tumour necrosis factoras two sides of the same biological coin. Nature 1986; 320: 584-88.

  3. Beutler B, Cerami A. Cachectin: more than a tumor necrosisfactor. N Engl J Med 1987; 316: 379-85.

  4. Beutler B, Cerami A. The endogenous mediator of endotoxinshock. Clin Res 1987; 35: 192-7.

  5. Billingham MEJ. Cytokines as inflammatory mediators. BrMed Bull 1987; 43: 350-70.

  6. Dinarello CA, Mier JW. Current concepts: lymphokines. NEngl J Med 1987; 317: 940-5.

  7. Coley WB. The treatment of inoperable sarcoma with themixed toxins of erysipelas and Bacillus prodigiosus. JAMA 1898; 31:389-95.

  8. Gresser I, A.Chekhov, M.D., and Coley's toxins. NEngl J Med 1987; 317: 457.

  9. Shear MJ, Turner FC. Chemical treatment of tumors. V.Isolation of the hemorrhage-producing fraction for Serratia marcescens(Bacillus prodigiosus) culture filtrate. J Natl Cancer Inst 1943; 4:81-97.

  10. Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, Green S, Fiore N,Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis oftumors. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3666-70.

  11. Mannel DN, Moore RN, Mergenhagen SE. Macrophages as asource of tumoricidal activity (tumor-necrotizing factor). Infect Immun 1980;30: 523-30.

  12. Matthews N. Production of an anti-tumour cytotoxin byhuman monocytes. Immunology 1981; 44: 135-42.

  13. Aggarwal BB, Kohr WJ, Hass PE, et al. Human tumornecrosis factor: production, purification, and characterization. J Biochem(Tokyo) 1985; 260: 2345-54.

  14. Rouzer CA, Cerami A. Hypertriglyceridemia associated withTrypanosoma brucei brucei infection in rabbits: role of defectivetriglyceride removal. Mol Biochem Parasitol 1980; 2: 31-8.

  15. Kawakami M, Cerami A. Studies of endotoxin-induceddecrease in lipoprotein lipase activity. J Exp Med 1981; 154:631-9.

  16. Bagby GJ, Corll CB, Thompson JJ. Lipoproteinlipase-suppressing mediator in serum of endotoxin-treated rats. Am J Physiol1986; 251: E470-6.

  17. Beutler B, Mahoney J, Trang N le. Purification ofcachectin, a lipoprotein lipase-suppressing hormone secreted byendotoxin-induced RAW 264.7 cells. J Exp Med 1985; 161: 984-95.

  18. Beutler B, Greenwald D, Hulmes JD. Identity of tumournecrosis factor and the macrophage-secreted factor cachectin. Nature 1985;316: 552-4.

  19. Beutler B, Krochin N, Milsark IW. Control of cachectin(tumor necrosis factor) synthesis: mechanisms of endotoxin resistance.Science 1986; 232: 977-80.

  20. Beutler B, Milsark IW, Cerami A. Cachectintumornecrosis factor: production, distribution, and metabolic fate in vivo. JImmunol 1985; 135: 3972-7.

  21. Abe S, Gatanaga T, Yamazaki M, et al. Purification ofrabbit tumor encrosis factor. FEBS Lett 1985; 180: 203-6.

  22. Michie HR, Manogue KR, Spriggs DR, et al. Detection ofcirculating tumor necrosis factor after endotoxin administration. N Engl JMed 1988; 318: 1481-6.

  23. Creaven PJ, Plager JE, Dupere S, et al. Phase I clinicaltrial of recombinant human tumor necrosis factor. Cancer Chemother Pharmacol1987; 20: 137-44.

  24. Blick M, Sherwin SA, Rosenblum M, Gutterman J. Phase Istudy of recombinant tumor necrosis factor in cancer patients. Cancer Res1987; 47: 2986-9.

  25. Waage A, Halstensen A, Espevik T. Association betweentumour necrosis factor in serum and fatal outcome in patients withmeningococcal disease. Lancet 1987; ii: 355-7.

  26. Waage A, Espevik T, Lamvik J. Detection of tumournecrosis factor-like cytotoxicity in serum from patients with septicaemia,but not from untreated cancer patients. Scand J Immunol 1986; 24:739-43.

  27. Scuderi P, Lam KS, Ryan KJ, et al. Raised serum levels oftumour necrosis factor in parasiticinfections. Lancet 1987; ii:1364-5.

  28. Bachwich PR, Chensue SW, Larrick JW, Kunkel SL. Tumornecrosis factor stimulates II-1 and PGE2 production in restingmacrophages. Biochem Biophys Res Commun 1986; 136: 94-101.

  29. Shalaby MR, Aggarwal BB, Rinderknecht E, Svedersky LP,Finkle BS, Palladino MA. Activation of human polymorphonuclear neutrophilfunctions by interferon-gamma and tumor necrosis factors. J Immunol 1985;135: 2069-75.

  30. Stern DM, Nawroth PP. Modulation of endothelialhemostatic properties by tumor necrosis factor. J Exp Med 1986; 163:740-5.

  31. Pohlman TH, Stannes KA, Beatty PG, Ochs HD, Harlan JM. Anendothelial cell surface factor(s) induced in-vitro by lipopolysaccharide,interleukin-1, and tumour necrosis factor alpha increases neutrophiladherence by a CDW18-dependent mechanism. J Immunol 1986; 136:4548-53.

  32. Perlmutter DH, Dinarello C, Punsel PI.Cachectintumor necrosis factor regulates hepatic acute-phase geneexpression. J Clin Invest 1986; 78: 1349-54.

  33. Flores E, Drabik M, Bistrian BR, Istfan N, Blackburn GL,Dinarelloa CA. Acute phase response to recombinant mediators. Surg Forum1987; 37: 28-30.

  34. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al. Shock and tissueinjury induced by recombinant human cachectin. Science 1986; 234:470-4.

  35. Tracey KJ, Lowry SF, Cerami A. CachectinTNF mediatesthe pathophysiological effects of bacterial endotoxinlipopolysaccharide(LPS). In: Levin J, Büller HR, Cate JW ten, Deventer SJH van, Sturk A,eds. Baceterial endotoxins. Pathophysiological effects, clinicalsignificance, and pharmacological control. New York: Liss, 1988.

  36. Tracey KJ, Lowry SF, Fahey TJ, et al. Cachectintumornecrosis factor induces lethal shock and stress hormone responses in the dog.Surg Gynecol Obstet 1987; 164: 415-22.

  37. Oliff A, Defeo-Jones D, Boyer M. Tumors secreting humanTNF cachectin induce cachexia in mice. Cell 1987; 50: 555-63.

  38. Hinshaw LB, Archer LT, Beller-Todd BK, et al. Survival ofprimates in LD100 septic shock following steroidantibiotictherapy. J Surg Res 1980; 28: 151-70.

  39. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP, et al. A controlledclinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severesepsis and septic shock. N Engl J Med 1987; 317: 653-8.

  40. Kettelhut IC, Fiers W, Golberg AL. The toxic effects oftumor necrosis factor in vivo and their prevention by cyclooxygenaseinhibitors. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 4273-7.

  41. Beutler B, Milsark IW, Cerami AC. Passive immunizationagainst cachectintumor necrosis factor protects mice from lethal effectof endotoxin. Science 1985; 229: 869-71.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: dr.S.J.H.van Deventer, internist.

Afd. Inwendige Geneeskunde, functionele subeenheid Hemostase en Thrombose: H.R.Büller en dr.J.W.ten Cate, internisten.

Academisch Ziekenhuis, Maastricht.

Biomedisch centrum: J.M.H.Debets, assistent-geneeskundige.

Afd. Algemene Heelkunde: dr.C.J.van der Linden, chirurg; drs.W.A.Buurman, bioloog.

Contact S.J.H.van Deventer

Gerelateerde artikelen

Reacties