Interleukine-1-receptorantagonist: een nieuw therapeuticum bij de behandeling van het sepsissyndroom

Klinische praktijk
M.A. Boermeester
P.A.M. van Leeuwen
A.J. Schneider
A.P.J. Houdijk
C.C. Ferwerda
R.I.C. Wesdorp
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:337-42
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 334, 350, 355 en 360.

Inleiding

Het sepsissyndroom is het klinische beeld dat in veel gevallen geïnduceerd wordt door een bacteriële infectie en dat bestaat uit koorts (of hypothermie), tachycardie, tachypnoe en verminderde orgaanfunctie.12 Bij naar schatting 40 van de patiënten wordt het beloop gecompliceerd door het ontstaan van shock, hetgeen de kans op overlijden sterk vergroot. Ondanks aanzienlijke verbeteringen in intensieve zorg, adequate chirurgische drainage en uitbreiding van het aantal beschikbare antibiotica, is de sterfte ten gevolge van het sepsissyndroom ook thans nog groot; deze varieert van 20-70, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en van complicerende factoren. Nagenoeg alle orgaansystemen en reguleringsmechanismen van het lichaam kunnen betrokken zijn in de gegeneraliseerde ontstekingsreactie die kenmerkend is voor het sepsissyndroom. Dit resulteert onder meer in: koorts, hemodynamische ontregeling gepaard gaand met vasodilatatie en hypotensie, endotheelbeschadiging met vaatlekkage, acute renale-tubulusnecrose, respiratoire insufficiëntie, verminderd bewustzijn, gastro-intestinale ischemie, leverfalen, inductie van intravasale stolling, metabole ontregeling met afbraak van spiereiwitten; te zamen leidt dit tot diffuse weefselbeschadiging.

Hoewel het sepsissyndroom veelal het gevolg is van een bacteriële infectie, waarbij micro-organismen in de bloedbaan terechtkomen, worden bij een belangrijk aantal patiënten met een evidente sepsis op geen enkel tijdstip gedurende de ziekte positieve bloedkweken gevonden. De laatste jaren is duidelijk geworden dat celwandbestanddelen van bacteriën, zoals endotoxinen, wanneer ze in de algemene circulatie geraken (endotoxinemie), kunnen leiden tot een reeks van schadelijke effecten zonder dat er sprake is van een bacteriëmie. Endotoxinemie kan dan ook, ondanks afwezigheid van (intacte) bacteriën in de bloedbaan, een sepsissyndroom veroorzaken.3 Deze endotoxinen kunnen afkomstig zijn van een infectiehaard elders in het lichaam, waaruit bacteriële partikels de bloedbaan bereiken. Ook de darm vormt een belangrijke (en veelvuldig onderschatte) bron van endotoxinen. Door beschadiging van de darmwand, de natuurlijke barrière tussen het darmlumen en de bloedbaan, kan passage van endotoxine naar de algemene circulatie optreden,4 hetgeen kan leiden tot sepsis en multi-orgaanfalen.56

De schadelijke effecten die optreden tijdens sepsis, blijken via secundaire mediatoren te verlopen. Deze mediatoren omvatten een groep hormoonachtige eiwitten, cytokinen genaamd, die in belangrijke mate de oorzaak zijn van de reeks van klinische verschijnselen tijdens het sepsissyndroom. Deze cytokinen worden tijdens infectie door vele cellen in het lichaam geproduceerd, en zijn reeds in kleine hoeveelheden biologisch actief.7-11 Overweldigende produktie van cytokinen verstoort de homeostase van het lichaam en kan tijdens invasieve infectie leiden tot diffuse weefselbeschadiging en orgaanfalen. Door deze cytokinenrespons te moduleren met behulp van therapeutische interventie met monoklonale antistoffen tegen cytokinen of met receptorblokkers kunnen mogelijk de morbiditeit en de sterfte ten gevolge van het sepsissyndroom verminderen. Een overzicht van enkele nieuwe ontwikkelingen op dit gebied is onlangs verschenen in dit tijdschrift.7 Interleukine-1-receptorantagonist (IL-1RA) is in daar in het kort behandeld. In dit artikel bespreken wij specifiek de rol van IL-1, een van de belangrijkste cytokinen in de pathogenese van het sepsissyndroom, en het potentiële belang van behandeling met IL-1RA.

Cytokinenproduktie en sepsis

Als initiërend moment voor het ontstaan van de sepsiscascade beschouwt men het vrijkomen van endotoxine of van een vergelijkbare substantie in de algemene circulatie. Exotoxinen (geproduceerd door Gram-positieve bacteriën), celwandbestanddelen van Gram-positieve bacteriën, delen van gistcelwanden en virale of schimmelantigenen kunnen evenals endotoxine een dergelijke cascade opwekken via inductie van cytokinen.

De afgelopen jaren is vooral meer inzicht verkregen in de interacties tussen endotoxinen en immuuncompetente cellen. Endotoxine is het lipopolysaccharide (LPS)-bestanddeel van de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën, opgebouwd uit een polysaccharideketen en een covalent gebonden lipide (lipide A). Het lipide A-gedeelte van het LPS wordt beschouwd als het actieve deel, dat de biologische effecten veroorzaakt. In de membraan van de intacte bacterie wordt dit lipide afgeschermd van de omgeving door de polysaccharideketen. Waarschijnlijk pas nadat fragmenten van de bacteriële buitenmembraan zijn afgescheiden, hetgeen voortdurend gebeurt tijdens replicatie van bacteriën, wordt het endotoxine biologisch actief.12 Wanneer endotoxine vrijkomt in de circulatie, wordt een aantal klaringsmechanismen in werking gesteld, die kleine hoeveelheden endotoxinen in de bloedbaan onschadelijk kunnen maken. Het reticulo-endotheliale systeem van de lever, dat voor 80-90 bestaat uit weefselgebonden macrofagen (Kupffer-cellen), speelt hierbij een belangrijke rol. Ook ‘high-density’-lipoproteïne (HDL), een serumeiwit, is in staat endotoxine te binden en onschadelijk te maken.

Bij een invasieve infectie bevindt zich veelal een te grote hoeveelheid endotoxine in de bloedbaan om volledig opgevangen te kunnen worden door deze klaringsmechanismen, en de cascade van reacties leidend tot het sepsissyndroom wordt in werking gezet: circulerende endotoxinen gaan een interactie aan met het celoppervlak van monocyten en macrofagen, waardoor de produktie van cytokinen op gang gebracht wordt. De endotoxine-celinteractie vindt grotendeels plaats na binding van endotoxine aan het zogenaamde LPS-bindend eiwit (LBP).13 Dit LPS-LBP-complex bindt aan specifieke receptoren (CD14-receptoren) van monocyten en macrofagen,14 hetgeen leidt tot een snelle produktie en afgifte van cytokinen door deze cellen. Vrijwel alle cellen in het menselijk lichaam bezitten receptoren voor de diverse cytokinen en kunnen zodoende door deze mediatoren worden bestuurd in hun celspecifieke functies.

Het is belangrijk om te benadrukken dat de produktie van cytokinen een fysiologische reactie op een ontsteking is. Zo stimuleren ze de proliferatie en de chemotaxis van B- en T-lymfocyten, mobiliseren aminozuren uit de spieren ten behoeve van de proliferatie van onder meer lymfocyten en verhogen de vasculaire permeabiliteit, waardoor fagocyterende cellen gemakkelijk de plek des onheils bereiken. Deze en vele andere effecten van cytokinen hebben tot doel de ontsteking te overwinnen. Er bestaat een delicate balans tussen exciterende en inhiberende effecten van de diverse cytokinen. Bij een ernstige infectie blijkt dat deze balans verstoord kan worden en overproduktie van cytokinen kan optreden ten gevolge van een falen van de reguleringsmechanismen.

De cytokinen tumornecrosisfactor (TNF) en IL-1 kunnen worden beschouwd als pro-inflammatoire mediatoren. TNF en IL-1 spelen een centrale rol bij het tot stand komen van een gegeneraliseerde ontstekingsreactie. Bij exogene toediening kunnen ze elk afzonderlijk een op sepsis gelijkend beeld met koorts, hypotensie, verlaging van de perifere weerstand door vasodilatie, toename van de hartfrequentie, vaatlekkage en zelfs sterfte veroorzaken.1516 Bij gelijktijdige toediening versterken TNF en IL-1 elkaars effecten, en zijn lagere doseringen van beide nodig voor eenzelfde effect.16-18 TNF en IL-1 hebben het vermogen om de genexpressie van andere cytokinen, zoals ?-interferon, IL-2, IL-6 en IL-8 te induceren.

Tijdens een invasieve infectie gaan de cytokinen een complexe interactie aan met de complement-, coagulatieen fibrinolysesystemen, met prostaglandinen en de neurohormonale responsen van de hypothalamus en het sympathisch zenuwstelsel. De pro-inflammatoire cytokinen TNF en IL-1 staan aan de basis van dit netwerk van interacties (figuur).

Structuur en biologische effecten van interleukine-1

Interleukine-1 is eigenlijk de benaming voor twee typen IL-1, namelijk IL-1? en IL-1?, die een breed spectrum aan biologische effecten bewerkstelligen. IL-1? blijft gekoppeld aan de celmembraan en is dus celgebonden actief, terwijl IL-1? de secretoire vorm van IL-1 is. Overigens bestaat er geen belangrijk functioneel verschil tussen beide eiwitten.19 IL-1? en ? worden aanvankelijk gesynthetiseerd als precursor-eiwitten.20 Secretie van volledig actief IL-1 vindt echter niet plaats via het klassieke secretoire systeem van endoplasmatisch reticulum en Golgi-apparaat, maar via een nog onbekend mechanisme.21 IL-1 wordt door vele kernhoudende cellen gesynthetiseerd, zoals monocyten, de Kupffer-cellen van de lever en andere macrofagen, fibroblasten, endotheelcellen, B- en T-lymfocyten en gladde spiercellen.19 Monocyten en macrofagen vormen de belangrijkste bron van IL-1, mede gezien het grote aantal van deze cellen in het lichaam en hun extreme gevoeligheid voor endotoxine. Zij produceren reeds IL-1 bij zeer lage concentraties endotoxine en secerneren het overgrote deel van hun produktie naar de celmembraan of de extracellulaire ruimte, terwijl bij andere celtypen een aanzienlijke hoeveelheid IL-1 intracellulair blijft in de precursor-vorm.22

IL-1 oefent zijn biologische effecten uit na binding aan specifieke IL-1-receptoren, te onderscheiden in type I- en type II-receptoren (respectievelijk IL-1R-tI en IL-1R-tII). IL-1? en IL-1? herkennen en binden aan beide typen receptoren, maar IL-1? heeft een voorkeur voor IL-1R-tI en IL- 1? voor IL- 1R-tII. Op het merendeel van de cellen komt slechts één type IL-1-receptor tot expressie, hoewel B-lymfocyten en monocyten waarschijnlijk beide typen receptoren bezitten.2324

IL-1 is in staat in een aantal celtypen zijn eigen genexpressie en produktie te stimuleren; een proces dat mogelijk via IL-1R-tI verloopt.25-27 Deze autogene stimulatie van IL-1 alsmede zijn potentiërende effect op TNF dragen in belangrijke mate bij tot de prominente rol van IL-1 tijdens sepsis.

Aanvankelijk bestond veel onduidelijkheid over de relatieve bijdrage van IL-1 in de pathogenese van sepsis, aangezien tijdens endotoxinemie en sepsis veelal geen IL-1 in het plasma kan worden aangetoond.2829 In vitroen in vivo-onderzoek met recombinant IL-1 hebben echter de specifieke effecten van IL-1 (samengevat in de tabel) kunnen verhelderen. Zoals gezegd, kan exogene toediening van IL-1 een op sepsis gelijkend klinisch beeld veroorzaken. Waarschijnlijk veroorzaakt de lokale produktie van IL-1 de biologische effecten, waarbij niet altijd verhoogde spiegels in de algemene circulatie worden gemeten.30 Een overweldigende produktie van IL-1, zoals tijdens septische shock, geeft echter tijdens een vroeg stadium van de ziekte wel een hoge plasmaspiegel van IL-1.3132 In een onderzoek van Waage et al. bij patiënten met een meningokokkensepsis bleek een hoge concentratie van circulerend IL-1 vooral voor te komen bij patiënten die uiteindelijk overleden aan hun ziekte.33 Gesteld kan worden dat IL-1 naast een ‘alarm’-functie, waardoor diverse verdedigingsmechanismen in werking worden gesteld, bij overproduktie een belangrijke pro-inflammatoire rol heeft, waardoor de ontstekingsreactie kan ontaarden in sepsis.19 De mechanismen die ten grondslag liggen aan orgaanfalen tijdens sepsis worden grotendeels bepaald door structurele veranderingen in het microvasculaire endotheel. IL-1 is een van de belangrijkste mediatoren in het complexe proces dat leidt tot endotheelbeschadiging en microvasculaire trombose: door IL-1 (en TNF) geactiveerde leukocyten induceren beschadiging van het endotheel door secretie van cytotoxische stoffen zoals zuurstofradicalen en lysosomale enzymen (proteasen). Onder invloed van IL-1, wederom in synergisme met TNF, wordt het endotheeloppervlak geactiveerd en vindt expressie van adhesiemoleculen op de endotheelcelmembraan plaats. Deze adhesiemoleculen versterken het hechten van geactiveerde leucocyten en trombocyten aan endotheel en bevorderen zo het ontstaan van microvasculaire trombose.34-36 Ook produkten van het complementsysteem, met name C5a, en activatie van de stollingscascade met fibrinedepositie dragen bij tot dit proces van intravasculaire coagulatie.1037 Microvasculaire beschadiging met toename van de vaatwandpermeabiliteit, oedeemvorming, intravasale stolling en verminderde weefseloxygenatie verstoren de orgaanfunctie in ernstige mate.

Remming van de biologische effecten van interleukine-1

Enkele jaren geleden is een natuurlijk voorkomende remmer van de IL-1-activiteit, interleukine-1-receptorantagonist, ontdekt en onlangs is een humane recombinante vorm van deze remmer ontwikkeld.38-40 Het gen dat codeert voor dit eiwit bevindt zich, evenals de genen van IL-1? en ?, op de lange arm van chromosoom 2.2041 IL-1RA heeft een aminozuurhomologie van 18 met IL-1? en van 26 met IL-1?.42 Deze endogene IL-1-remmer wordt geproduceerd door monocyten en macrofagen in antwoord op een infectie en gaat met beide vormen van IL-I in competitie voor de binding aan beide typen IL-1-receptoren.244344 Binding van IL-1RA aan IL-1R-tI of aan IL- 1R-tII resulteert echter niet in een intracellulair effect; het is een zuivere receptorblokker, zonder agonistische effecten.45

Een lage dosis endotoxine, geïnjecteerd bij gezonde personen, resulteerde in een endogene produktie van IL-1RA die honderdmaal zo hoog was als die van IL-1. De maximale plasmaconcentratie lag 1-2 h na de piekconcentratie van IL-1.46 Fisher et al. vonden een lage basale concentratie van IL-1RA bij gezonde personen.31 Experimentele endotoxinemie resulteerde na 3 h in een monofasische hoge piek van IL-1RA in het plasma, echter zonder meetbare spiegels van IL-1. Ernstig zieke patiënten hadden vergelijkbare IL-1RA-spiegels, die correleerden met hun ‘acute physiology and chronic health evaluation’-score en IL-6-concentraties, maar eveneens zonder circulerend IL-1. Bij bavianen die een letale dosis Escherichia coli kregen toegediend, werd eenzelfde concentratie van IL-1RA gemeten, die echter samenging met een aanhoudend hoge IL-1-spiegel. De piekconcentratie van IL-1RA was in dit model slechts 5-10 maal zo hoog als de concentratie van IL-1. Waarschijnlijk wordt in reactie op een stimulus een bepaalde, min of meer vaste hoeveelheid IL-1RA geproduceerd, die in geval van een septische shock ontoereikend is. Belangrijk is op te merken dat binding van IL-1 aan niet meer dan 5 van alle IL-1-receptoren op een cel al voldoende is om een effect op te wekken.47 Een groot percentage van de ruim 100.000 IL-1-receptoren per cel lijkt dan ook als ‘reserve-receptoren’ te dienen.48 Om een complete blokkering van de effecten van IL-1 te bewerkstelligen is daarom een vrijwel volledige verzadiging van de IL-1-receptoren met een zeker duizendvoudige overmaat van IL-1RA nodig.283148 In een situatie waarin de produktie van IL-1 zeer groot is en de endogene produktie van IL-1RA derhalve tekortschiet, kan exogene toediening van recombinant IL-1RA bijdragen tot herstel van de balans.

Gelijktijdige toediening van IL-1 met een overmaat aan IL-1RA bij bavianen blokkeerde de hemodynamische en metabole veranderingen die gezien werden bij toediening van IL-1 zonder IL-1RA. Optreden van tachycardie, hypotensie, verhoogde lactaat-, ACTH-, insuline- en IL-6-spiegels kon worden voorkomen.28 Toepassing van IL-1RA in een endotoxine-shockmodel bij konijnen liet eveneens veelbelovende resultaten zien. Intraveneuze injectie van een hoge dosis endotoxine had bij 80 van de dieren een letaal effect. Injectie van IL-1 RA vlak vóór en vervolgens elke 2 h gedurende 24 h na toediening van endotoxine had een dosisafhankelijk gunstig effect op de overleving; doseringen van 10, 30 en 100 mgkg resulteerden in een sterfte na 7 dagen van respectievelijk 80, 60 en 10 .49

Van groot belang zijn de onlangs gepubliceerde resultaten met IL-1RA in een primaatmodel. IL-1RA bleek bij subletale doseringen van endotoxine weinig effect te hebben op de hemodynamische en metabole veranderingen, en evenmin op de plasmaconcentraties van TNF en IL-6. Circulerend IL-1 kon niet worden aangetoond. Bij primaten die een letale dosis levende E. coli kregen toegediend bleek bij de met IL-1RA behandelde groep de overleving gunstiger dan bij de controlegroep. Overleving na 24 h nam toe van 43 naar 100 in de IL-1RA-groep, met een toename van de verwachte overleving op lange termijn van 28 naar 85. Behandeling met IL- 1RA gaf een daling van de plasmaspiegels van IL-1 en IL-6, maar had geen invloed op de spiegels van TNF. Tevens kon de gemiddelde arteriële bloeddruk, na een aanvankelijke daling van circa 45 mmHg, weer nagenoeg op peil worden gebracht. Dit is in tegenstelling tot de controlegroep, waarbij een daling van circa 70 mmHg niet kon worden opgeheven door adequate vloeistoftoediening. Trombocytopenie, leukopenie, daling van de hematocrietwaarde en verhoogde lactaatspiegels werden bij beide groepen waargenomen; IL-1RA had geen invloed op de waarde van deze variabelen. Wel kon bij de behandelde groep hypoglykemie worden voorkomen.50 Alexander et al. zagen in een rattemodel,51 waarbij pas 3 h na inductie van een Gram-negatieve sepsis met de toediening van IL-1RA gestart werd, eveneens een gunstig effect op de bloedruk en de sterfte.

Interleukine-1-receptorantagonist bij de mens

Eind 1991 is in de Verenigde Staten bij 99 patiënten met een sepsissyndroom een klinisch fase II-onderzoek met IL-1RA versus placebo afgerond. De gunstige resultaten bij deze kleine patiëntengroep hebben geleid tot een mondiaal, dubbelblind, placebo-gecontroleerd klinisch fase III-onderzoek. In totaal 900 sepsispatiënten kregen 1,0 of 2,0 mgkgh dan wel placebo via continue, intraveneuze infusie gedurende 72 h toegediend. Deze infusie diende te starten binnen 24 h na het stellen van de diagnose ‘sepsis met shock en (of) orgaanfalen’ volgens de criteria van Ziegler,52 eerder afgedrukt in dit tijdschrift.7 Effectiviteit en veiligheid van de behandeling met IL-1RA zullen worden geëvalueerd, en de resultaten van dit onderzoek worden naar verwachting medio 1993 bekendgemaakt. Pas dan zal blijken of vroege blokkering van de biologische effecten van IL-1 vergaande ontregeling van de homeostase van het lichaam tijdens sepsis kan voorkomen. Mogelijk moet deze behandeling worden voorbehouden aan klinische beelden waarbij een overvloedige produktie van IL-1 verwacht kan worden, zoals tijdens sepsis met shock of multi-orgaanfalen. Het voordeel van toepassing van IL-1RA, in tegenstelling tot bijvoorbeeld therapie met antilichamen gericht tegen endotoxine, is dat effectiviteit verwacht mag worden onafhankelijk van het veroorzakend micro-organisme. Aangezien IL-1 een algemene ontstekingsmediator is, zal IL-1-receptorblokkade waarschijnlijk eveneens effectief zijn bij sepsis door Gram-positieve bacteriën of door Candida albicans. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen of er een indicatie is voor preventieve toepassing van IL-1RA bij patiënten bij wie gezien een verminderde immunologische afweer of de aard van een chirurgische ingreep de kans op het ontstaan van een sepsissyndroom groot is.

Literatuur
  1. Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA,Balk RA. Methylprednisolone Severe Sepsis Study Group. Sepsis syndrome: avalid clinical entity. Crit Care Med 1989; 17: 389-93.

  2. Bone RC. Sepsis, the sepsis syndrome, multi-organ failure:a plea for comparable definitions. Ann Intern Med 1991; 114: 332-3.

  3. Deventer SJH van, Büller HR, Cate JW ten, Sturk A,Pauw W. Endotoxemia: an early predictor of septicaemia in febrile patients.Lancet 1988; i: 605-8.

  4. Deventer SJH van, Cate JW ten, Tytgat GNJ. Intestinalendotoxemia. Clinical significance. Gastroenterology 1988; 94:825-31.

  5. Deitch EA. The role of intestinal barrier failure andbacterial translocation in the development of systemic infection and multipleorgan failure. Arch Surg 1990; 125: 403-4.

  6. Boermeester MA, Houdijk APJ, Wesdorp RIC, Leeuwen PAM van.The importance of endotoxin in the development of MOF. In: Vincent JL, ed.Yearbook of intensive care and emergency medicine. Berlin: Springer, 1993(ter perse).

  7. Schellekens JFP, Deventer SJH van. Immuuntherapie van hetsepsissyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd1992; 136: 1050-4.

  8. Meer JWM van der, Weening RS. De therapeutischemogelijkheden van cytokinen en groeifactoren bij ernstige infecties.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:1143-7.

  9. Hack CE, Nuijens JH, Strack van Schijndel RJM, Abbink JJ,Eerenberg AJM, Thijs LG. A model for the interplay of inflammatory mediatorsin sepsis – a study in 48 patients. Intensive Care Med 1990; 16 (Suppl3): S187-91.

  10. Hack CE, Thijs LG. The orchestra of mediators in thepathogenesis of septic shock: a review. In: Vincent JL, ed. Update inintensive care and emergency medicine. Berlin: Springer, 1991:232-46.

  11. Tracey KJ. TNF and other cytokines in the metabolism ofseptic shock and cachexia. Clin Nutr 1992; 11: 1-11.

  12. Morrison DC, Ulevitch RJ. The effects of bacterialendotoxins on host mediation systems. Am J Pathol 1978; 93:527-617.

  13. Schumann RR, Leong SR, Flaggs GW, et al. Structure andfunction of lipopolysaccharide binding protein. Science 1990; 249:1429-31.

  14. Wright SD, Ramos RA, Tobias PS, Ulevitch RJ, Mathison JC.CD 14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS bindingprotein. Science 1990; 249: 1431-3.

  15. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al. Shock and tissueinjury induced by recombinant human cachectin. Science 1986; 234:470-4.

  16. Okusawa S, Gelfand JA, Ikejima T, Connolly RJ, DinarelloCA. Interleukin 1 induces a shock-like state in rabbits. Synergism with tumornecrosis factor and the effect of cyclooxygenase inhibition. J Clin Invest1988; 81: 1162-72.

  17. Waage A, Espevik T. Interleukin-1 potentiates the lethaleffect of tumor necrosis factor alphacachectin in mice. J Exp Med 1988;167: 1987-92.

  18. Flores EA, Bistrian BR, Pomposelli JJ, Dinarello CA,Blackburn GL, Istfan NW. Infusion of tumor necrosis factorcachectinpromotes muscle catabolism in the rat. A synergistic effect with interleukin1. J Clin Invest 1989; 83: 1614-22.

  19. Dinarello CA. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism.Blood 1991; 77: 1627-52.

  20. Webb AC, Collins KL, Auron PE, et al. Interleukin-1 gene(IL-1) assigned to long arm of human chromosome 2. Lymphokine Res 1986; 5:77-85.

  21. Hazuda DJ, Strickler J, Simon P, Young PR.Structure-function mapping of interleukin 1 precursors. Cleavage leads to aconformational change in the mature protein. J Biol Chem 1991; 266:7081-6.

  22. Dinarello CA. Interleukin- and its biologically relatedcytokines. Adv Immunol 1989; 44: 153-205.

  23. Benjamin D, Wormsley S, Dower SK. Heterogeneity ininterleukin (IL)-1 receptors expressed on human B cell lines. Differences inthe molecular properties of IL-1α and IL-1β binding sites. J BiolChem 1990; 265: 9943-51.

  24. Granowitz EV, Clark BD, Vannier E, Callahan MV, DinarelloCA. Effect of interleukin-1 (IL-1) blockade on cytokine synthesis: I.IL-1receptor antagonist inhibits IL-1 induced cytokine synthesis and blocks thebinding of IL-1 to its type II receptor on human monocytes. Blood 1992; 79:2356-63.

  25. Dinarello CA, Ikejima T, Warner SJC, et al. Interleukin 1induces interleukin 1. I. Induction of circulating interleukin 1 in rabbitsin vivo and in human mononuclear cells in vitro. J Immunol 1987; 139:1902-10.

  26. Warner SJC, Auger KR, Libby P. Interleukin 1 inducesinterleukin 1. II. Recombinant human interleukin 1 induces interleukin 1production by adult human vascular endothelial cells. J Immunol 1987; 139:1911-7.

  27. Lord PCW, Wilmoth LMG, Mizel SB, McCall CE. Expression ofinterleukin-1α and β genes by human blood polymorphonuclearleukocytes. J Clin Invest 1991; 87: 1312-21.

  28. Fischer E, Marano MA, Barber AE, et al. Comparisonbetween effects of interleukin- 1α administration and sublethalendotoxemia in primates. Am J Physiol 1991; 261: R442-52.

  29. Deventer SJH van, Büller HR, Cate JW ten, Aarden LA,Hack CE, Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokinerelease and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways. Blood 1990;76: 2520-6.

  30. Luger A, Graf H, Schwarz HP, Stummvoll HK, Luger TA.Decreased serum interleukin 1 activity and monocyte interleukin 1 productionin patients with fatal sepsis. Crit Care Med 1986; 14: 458-61.

  31. Fischer E, Zee KJ van, Marano MA, et al. Interleukin-1receptor antagonist circulates in experimental inflammation and in humandisease. Blood 1992; 79: 2196-200.

  32. Fong Y, Lowry SF. Tumor necrosis factor in thepathophysiology of infection and sepsis. Clin Immunol Immunopathol 1990; 55:157-70.

  33. Waage A, Brandtzaeg P, Halstensen A, Kierulf P, EspevikT. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcalseptic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fataloutcome. J Exp Med 1989; 169: 333-8.

  34. Bevilacqua MP, Pober JS, Mendrick DL, Cotran RS, GimbroneJr MA. Identification of an inducible endothelial leukocyte adhesionmolecule. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 9238-42.

  35. Dustin ML, Rothlein R, Bhan AK, Dinarello CA, SpringerTA. Induction by IL-1 and interferon-gamma: tissue distribution,biochemistry, and function of a natural adherence molecule (ICAM-1). JImmunol 1986; 137: 245-54.

  36. Bevilacqua MP, Pober JS, Majeau GR, Fiers W, Cotran RS,Gimbrone Jr MA. Recombinant tumor necrosis factor induces procoagulantactivity in cultured human vascular endothelium: characterization andcomparison with the actions of interleukin-1. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83: 4533-7.

  37. Lundberg C, Marcheau F, Hugli TE. C5a-induced hemodynamicand hematologic changes in the rabbit. Role of cyclooxygenase products andpolymorphonuclear leukocytes. Am J Pathol 1987; 128: 471-83.

  38. Seckinger P, Lowenthal JW, Williamson K, Dayer JM,MacDonald HR. A urine inhibitor of interleukin 1 activity that blocks ligandbinding. J Immunol 1987; 139: 1546-9.

  39. Arend WP, Joslin FG, Thompson RC, Hannum CH. An IL-1inhibitor from human monocytes. Production and characterization of biologicproperties. J Immunol 1989; 143: 1851-8.

  40. Eisenberg SP, Evans RJ, Arend WP, et al. Primarystructure and functional expression from complementary DNA of a humaninterleukin-1 receptor antagonist. Nature 1990; 343: 341-6.

  41. Steinkasserer A, Spurr NK, Cox S, Jeggo P, Sim RB. Thehuman IL-1 receptor antagonist gene (IL-1RN) maps to chromosome 2q14-q21, inthe region of the IL-1α and IL-1β loci. Genomics 1992; 13:654-7.

  42. Eisenberg SP, Brewer MT, Verderber E, Heimdal P,Brandhuber BJ, Thompson RC. Interleukin 1 receptor antagonist is a member ofthe interleukin 1 gene family: evolution of a cytokine control mechanism.Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 5232-6.

  43. Granowitz EV, Clark BD, Mancilla J, Dinarello CA.Interleukin-1 receptor antagonist competitively inhibits the binding ofinterleukin-1 to the type II interleukin-1 receptor. J Biol Chem 1991; 266:14147-50.

  44. Hannum CH, Wilcox CJ, Arend WP, et al. Interleukin-1receptor antagonist activity of a human interleukin-1 inhibitor. Nature 1990;343: 336-40.

  45. Dripps DJ, Brandhuber BJ, Thompson RC, Eisenberg SP- Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist binds to the 80-kDa IL-1 receptorbut does not initiate IL-1 signal transduction. J Biol Chem 1991; 266:10331-6.

  46. Granowitz EV, Santos AA, Poutsiaka DD, et al. Productionof interleukin-1-receptor antagonist during experimental endotoxaemia. Lancet1991; 338: 1423-4.

  47. Curtis BM, Gallis B, Overell RW, et al. T-cellinterleukin 1 receptor cDNA expressed in Chinese hamster ovary cellsregulates functional responses to interleukin 1. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86: 3045-9.

  48. McIntyre KW, Stepan GJ, Kolinsky KD, et al. Inhibition ofinterleukin 1 (IL-1) binding and bioactivity in vitro and modulation of acuteinflammation in vivo by IL-1 receptor antagonist and anti-IL-1 receptormonoclonal antibody. J Exp Med 1991; 173: 931-9.

  49. Ohlsson K, Bjork P, Bergenfeldt M, Hageman R, ThompsonRC. Interleukin-1 receptor antagonist reduces mortality from endotoxin shock.Nature 1990; 348: 550-2.

  50. Fischer E, Marano MA, Zee KJ van, et al. Interleukin-1receptor blockade improves survival and hemodynamic performance inEscherichia coli septic shock, but fails to alter host responses to sublethalendotoxemia. J Clin Invest 1992; 89: 1551-7.

  51. Alexander HR, Doherty GM, Venzon DJ, Marino MJ, FrakerDL, Norton JA. Recombinant interleukin-I receptor antagonist (IL-Ira):effective therapy against gram-negative sepsis in rats. Surgery 1992; 112:188-94.

  52. Ziegler EJ, Fisher Jr CJ, Sprung CL, et al. Treatment ofGram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonalantibody against endotoxin. A randomized, double-blind, placebo-controlledtrial. The HA-1A Sepsis Study Group. N Eng J Med 1991; 324:429-36.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Heelkunde, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Dr.M.A.Boermeester en dr.A.P.J.Houdijk, assistent-geneeskundigen; dr.P.A.M.van Leeuwen en prof.dr.R.I.C.Wesdorp, chirurgen; dr.A.J.Schneider, internist-intensivist; mw.C.C.Ferwerda, medisch student.

Contact dr.P.A.M.van Leeuwen

Gerelateerde artikelen

Reacties