Bacteriële meningitis; pathogenese en nieuwe mogelijkheden van additionele therapie

Klinische praktijk
A.M. van Furth
R. van Furth
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:2005-9
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 2001 en 2025.

Inleiding

Per jaar worden in Nederland ongeveer 1000 mensen getroffen door meningitis. De belangrijkste verwekkers zijn Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae en groep B-streptokokken (Streptococcus agalactiae).12 Meningitis is een ziekte die in korte tijd tot een fatale afloop kan leiden, vooral bij zeer jonge (neonati) en bij oudere patiënten. Indien de patiënt geneest, kunnen ernstige neurologische restverschijnselen, zoals doofheid of beschadiging van andere hersenzenuwen, blijven bestaan.3-6

Behandeling van bacteriële meningitis met antibiotica kan behalve een gunstig effect, namelijk het doden van bacteriën, ook een ongunstig effect hebben. Tijdens de behandeling met ?-lactam-antibiotica (penicillinen en cefalosporinen), die een bactericide en ook een bacteriolytisch effect hebben, komen bacteriële celwandbestanddelen vrij in de subarachnoïdale ruimte.7-10 Hierdoor kan de ontstekingsreactie toenemen en het beloop van de meningitis nadelig worden beïnvloed. Het zou daarom wenselijk zijn om meningitis te behandelen met bactericide antibiotica die de bacteriën niet lyseren.

De pathogenese van meningitis is samengevat in figuur 1.1011 Indien bacteriën uit de neus-keelholte in de bloedbaan komen en niet worden gedood door antistoffen en complement, kunnen fagocyten, endotheelcellen en andere cellen worden gestimuleerd tot de vorming van cytokinen en arachidonzuurmetabolieten die de doorgankelijkheid van de bloed-hersenbarrière voor leukocyten en plasma doen toenemen.

Alhoewel niet precies bekend is hoe bacteriën uit de bloedbaan in het centrale zenuwstelsel (CZS) komen, veronderstelt men penetratie via de plexus choroideus, via capillairen in de hersenen en (of) via veneuze sinussen in de dura. Een bacteriële meningitis kan ook per continuitatem ontstaan vanuit een infectie in het middenoor of in de paranasale sinussen. Zodra bacteriën de meningen en de subarachnoïdale ruimte hebben bereikt, kunnen ze zich daar vermenigvuldigen, omdat in de liquor cerebrospinalis normaliter geen antistoffen en complement vóórkomen. Vervolgens ontstaat een ontstekingsreactie ter plaatse.

Toename van het aantal leukocyten in het CZS is bevorderlijk om de infectie te overwinnen doordat fagocyten (granulocyten en monocyten) de bacteriën kunnen elimineren. Het kan ook schadelijk zijn doordat deze cellen zuurstofmetabolieten en proteolytische enzymen secerneren waardoor weefselbeschadiging optreedt,12 en doordat na fagocytose en intracellulaire afbraak van bacteriën, celwandbestanddelen van Gram-negatieve bacteriën (lipopolysacchariden; endotoxinen) of van Gram-positieve bacteriën (peptidoglycanen en teichoïnezuur) in de subarachnoïdale ruimte vrijkomen. Deze bacteriële produkten kunnen ter plaatse de produktie van cytokinen en arachidonzuurmetabolieten (bijv. prostaglandinen) door monocyten, endotheelcellen en andere cellen stimuleren. Hierdoor ontstaat beschadiging van het vaatendotheel met als gevolg hersenoedeem, verhoging van de intracraniale druk en vermindering van de circulatie in de hersenen.

In dit overzicht zullen allereerst enkele eigenschappen van cytokinen die een rol spelen in pathogenese van meningitis worden besproken. Vervolgens zal worden nagegaan hoe met behulp van medicamenten, monoklonale antistoffen, natuurlijke remmers van cytokinen of plasmaferese het beloop van het ontstekingsproces in het CZS kan worden beïnvloed (tabel). De huidige opvattingen omtrent de behandeling met antibiotica en de preventie van meningitis met behulp van vaccinatie zullen niet worden behandeld.

Cytokinen

Cytokinen zijn polypeptiden die worden gevormd en uitgescheiden door cellen en die de eigenschappen van andere cellen beïnvloeden.13 Deze eiwitten zijn dus te beschouwen als boodschappermoleculen. Een cytokine kan verschillende celfuncties en de vorming van (andere) cytokinen stimuleren of remmen. De naamgeving van cytokinen is zeer verschillend. Cytokinen gevormd door lymfocyten worden ook lymfokinen genoemd en heten monokinen indien ze worden gevormd door monocyten en macrofagen. Daarnaast wordt de term interleukine gebruikt daar cytokinen signalen tussen leukocyten overbrengen.

Cytokinen bij bacteriële meningitis Interleukine-1

Interleukine (IL)-1 wordt geproduceerd en uitgescheiden door verschillende celtypen zoals monocyten, macrofagen, granulocyten, endotheelcellen, microgliacellen en astrocyten.14 IL-1 veroorzaakt onder andere koorts, ten dele indirect door de stimulatie van de produktie van IL-6, stimuleert de vorming van acutefase-eiwitten in de lever, verhoogt het aantal circulerende granulocyten, activeert bindingseiwitten aan het oppervlak van endotheelcellen waardoor de adhesie van leukocyten toeneemt en verhoogt de activiteit van plasminogeen-activator en van het stollingsmechanisme. IL-1 veroorzaakt, evenals tumornecrosefactor (TNF-?), hemodynamische en hematologische afwijkingen zoals vóórkomen bij shock.15 IL-1 stimuleert de produktie van andere cytokinen zoals IL-6, IL-8 en TNF-?.

Uit dierexperimenteel onderzoek waarbij intracisternaal IL-1 werd ingespoten, blijkt dit cytokine de doorgankelijkheid van de bloedhersenbarrière voor plasma te vergroten en de migratie van granulocyten naar de subarachnoïdale ruimte te bevorderen.16-18 Bij patiënten met bacteriële meningitis is IL-1 aantoonbaar in de liquor, maar niet in de circulatie. Er blijkt een correlatie te bestaan tussen de hoogte van de IL-1-concentratie in de liquor en de ontwikkeling van neurologische complicaties bij patiënten met een bacteriële meningitis.19-22

Interleukine-6

IL-6 wordt gevormd door onder andere monocyten, macrofagen, endotheelcellen, T-lymfocyten en fibroblasten; de produktie van IL-6 wordt gestimuleerd door IL-1 en TNF-? . IL-6 stimuleert de produktie van acute-fase-eiwitten in de lever, de ACTH-produktie in de hypofyse en induceert koorts.23 Bij meningitis die gepaard gaat met een bacteriëmie is de concentratie IL-6 in de circulatie en in de liquor verhoogd. Een hoge concentratie IL-6 in de liquor is gecorreleerd met een fataal beloop.202124

Tumornecrosefactor

TNF-? wordt geproduceerd door verschillende cellen, zoals monocyten en macrofagen, T-lymfocyten, astrocyten en microgliacellen en endotheelcellen.1426 Een aantal effecten van TNF-? is dezelfde als die van IL-1. Bovendien veroorzaakt TNF-? hypotensie, activatie van het stollingsmechanisme, granulocytopenie, weefselbeschadiging en verhoging van de vaatdoorlaatbaarheid.

Experimenten in proefdieren toonden aan dat TNF-a in de liquor de ontstekingsreactie stimuleert en weefselbeschadiging veroorzaakt.17182227 Bij patiënten met meningokokkenmeningitis en (of) sepsis is TNF-? aanwezig in de circulatie en in de liquor en er bestaat een correlatie tussen de hoogte van de TNF-?-concentratie en een fatale afloop.19-2128-31

Migratie van leukocyten door bloedvaten

Aan het oppervlak van granulocyten en monocyten bevinden zich verschillende adhesiemoleculen, waaronder voor leukocyten specifieke adhesiemoleculen, de ?2-integrinen.32 Deze moleculen spelen een rol bij de aanhechting van leukocyten aan het vaatwandendotheel.33 Tot de ?2-integrinen behoren ‘lymphocyte function-associated’ antigeen-1 (LFA-1), de complementreceptor 3 (CR3) en p150,95 (CR4). Deze drie eiwitten zijn structureel verwant en elk opgebouwd uit een unieke ?-keten (CD11) en een zelfde ?-keten (CD18). Op de endotheelcellen bevinden zich ook diverse adhesiemoleculen, zoals de intercellulaire adhesiemoleculen (ICAM- 1, ICAM-2). Van ICAM- 1 en ICAM-2 is bekend dat ze zich kunnen binden aan LFA-1 op leukocyten. Verschillende cytokinen, zoals IL-1, TNF-? en interferon-? (IFN-?) kunnen de expressie van adhesiemoleculen op leukocyten en op endotheelcellen stimuleren, waardoor de aanhechting van leukocyten aan de vaatwand wordt bevorderd.34 De aanhechting van leukocyten aan het endotheel is de eerste fase van de migratie van leukocyten naar de weefsels. Dit wordt gevolgd door diapedese van leukocyten tussen de endotheelcellen en vervolgens passage door de basaalmembraan van de vaatwand (figuur 2).

Interventie in het beloop van het ontstekingsproces tijdens meningitis

Momenteel is er een aantal mogelijkheden om het ontstekingsproces bij meningitis te beïnvloeden. De strategie hierbij is om de toename van het aantal leukocyten in het CZS te beperken, daar een te groot aantal van deze cellen meer kwaad dan goed doet in de subarachnoïdale ruimte. Tevens wil men trachten de plasma-exsudatie te verminderen en hierdoor het ontstaan van hersenoedeem te beïnvloeden. In dierexperimenten zijn de volgende behandelingen toegepast: toediening van ontstekingremmende geneesmiddelen, van monoklonale antistoffen tegen endotoxine, tegen cytokinen of tegen leukocyt-adhesiemoleculen of van natuurlijke remmers van cytokinen. Trials hiermee bij patiënten zijn, of worden binnenkort, uitgevoerd, evenals plasmaferese en leukoferese bij patiënten met meningitis.

Medicamenteuze interventie Remmers van het arachidonzuurmetabolisme

Prostaglandinen beïnvloeden de ontstekingsreactie door onder andere vasodilatatie, bloeddrukverlaging, shock en aggregatie van bloedplaatjes. Leukotriënen veroorzaken o.a. vasoconstrictie en ischemie. Deze arachidonzuurmetabolieten vergroten de doorgankelijkheid van de bloed-hersenbarrière voor plasma. In de liquor van konijnen met meningitis die werden behandeld met remmers van het arachidonzuurmetabolisme, diclofenac of indometacine, was de toename van het aantal leukocyten minder dan in de controlegroep.9 Bij vrijwilligers die werden voorbehandeld met ibuprofen en vervolgens endotoxine intraveneus kregen toegediend, bleken de TNF-?- en IL-6-concentraties in het serum echter hoger te zijn dan in de controlegroep.35 Op grond hiervan is op dit moment een eventueel advies om deze middelen aan patiënten toe te dienen nog niet gerechtvaardigd.

Glucocorticosteroïden

Glucocorticosteroïden kunnen een ontstekingsreactie op verschillende wijze gunstig beïnvloeden, bijvoorbeeld door remming van de vaatdoorlaatbaarheid, van de migratie van leukocyten uit de bloedbaan naar de weefsels en van de vorming van cytokinen en arachidonzuurmetabolieten.

In de liquor van konijnen met H. influenzae-meningitis bleek de toediening van dexamethason en een antibioticum een daling van de TNF-a-concentratie en het aantal leukocyten te geven.892736 De toediening van glucocorticosteroïden bij bacteriële meningitis is nog controversieel. Prospectieve, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij jonge kinderen met bacteriële meningitis die werden behandeld met dexamethason en antibiotica, toonden een gunstig effect op het klinische beloop.

In de dexamethason-groep hadden kinderen met H. influenza- of pneumokokenmeningitis een geringere meningeale ontstekingsreactie, lagere concentraties van cytokinen in de liquor en minder neurologische en audiologische complicaties.37-39 Indien men patiënten met bacteriële meningitis behalve met de gebruikelijke antibiotica ook met glucocorticosteroïden wil behandelen, moet hiermee zo vroeg mogelijk, zodra de diagnose wordt vermoed, worden begonnen. In de Verenigde Staten bestaat nu consensus om kinderen met H. influenzae-meningitis met glucocorticosteroïden te behandelen; bij meningitis door andere verwekkers wordt dit overwogen. Het is nog niet bekend of toediening van glucocorticosteroïden aan volwassen patiënten met een bacteriële meningitis de prognose verbetert.

Pentoxifylline

Pentoxifylline is een xanthinederivaat, dat verschillende functies van leukocyten beïnvloedt en de vorming van TNF-? remt.40-42 De combinatie van pentoxifylline met dexamethason heeft in dit opzicht zelfs een sterker remmend effect.43 In liquor van konijnen met meningitis die werden behandeld met pentoxifylline waren het aantal leukocyten en de hoeveelheid eiwit duidelijk minder dan in de controlegroep.44 Mogelijk heeft toepassing van dit middel bij patiënten met meningitis een gunstig effect.

Monoklonale antistoffen

Met behulp van moleculair-biologische technieken kunnen monoklonale antistoffen tegen een bepaald antigeen worden geproduceerd. Aanvankelijk waren dit muizeimmuunglobulinen, die na toediening aan mensen de vorming van antistoffen tegen het muize-eiwit induceren. Thans kunnen ook monoklonale antistoffen met menselijke immuunglobulinen worden gemaakt, die dit nadeel van antistofvorming niet hebben.

Monoklonale antistoffen tegen endotoxinen

Onlangs zijn monoklonale antistoffen, humaan IgM, tegen endotoxine (HA-IA) beschikbaar gekomen. Een placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek bij patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie, shock en multipele orgaanbeschadigingen toonde aan dat toediening van deze monoklonale antistoffen een daling van de sterfte gaf. Tevens werd in de behandelde groep een significante daling van de concentraties van TNF-? en IL-6 in het serum gevonden.45 Verwacht kan worden dat toediening van deze monoklonale antistoffen bij meningitis met een bacteriëmie door Gram-negatieve bacteriën (N. meningitidis, H. influenzae) ook effectief zal zijn en het ziektebeloop en een gegeneraliseerde Shwartzman-reactie gunstig zal beïnvloeden. Daar IgM-antistoffen de normale bloedhersenbarrière niet passeren, is het onzeker of deze monoklonale antistoffen tijdens meningitis in het CZS komen.

Monoklonale antistoffen tegen tumornecrosefactor

Proefdieren die passief werden geïmmuniseerd met polyklonale antistoffen, gezuiverd IgG of monoklonale antistoffen tegen TNF-? bleken beschermd te zijn tegen een letale dosis endotoxine.46-48 In beide onderzoeken bleek het tijdstip van toediening van de antistoffen van belang te zijn. Indien antistoffen voor de injectie met endotoxine werden toegediend, waren de dieren beter beschermd dan bij gelijktijdige toediening of toediening na de endotoxine-injectie. Toediening van polyklonale of monoklonale antistoffen tegen TNF-? aan proefdieren met meningitis bleek een gunstig effect te hebben op de ontstekingsreactie.172227 Binnenkort zullen monoklonale anti-TNF-?-antistoffen (IgG) voor behandeling van patiënten beschikbaar komen. Het is mogelijk dat deze antistoffen ook naar het CZS diffunderen en ontstekingsverschijnselen bij meningitis, al of niet gepaard met sepsis, gunstig zullen beïnvloeden.

Monoklonale antistoffen tegen leukocyten-adhesiemoleculen

Bij proefdieren met meningitis bleek intraveneuze toediening van monoklonale antistoffen tegen de ?-keten (CD18) van ?2-integrine-moleculen in de celmembraan van leukocyten, de toename van het aantal leukocyten in de liquor te verminderen.2249 Dit ging gepaard met een verminderde doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière en het ontbreken van hersenoedeem. Tot nu toe zijn monoklonale antistoffen gericht tegen humaan CD18 voor toediening aan patiënten nog niet beschikbaar. Mogelijk heeft de toepassing hiervan bij patiënten met bacteriële meningitis een gunstig effect.

Natuurlijke remmers van cytokinen

Sinds kort zijn er nog andere mogelijkheden beschikbaar gekomen om de nadelige effecten van cytokinen te voorkomen. De toediening van de IL-1-receptor-antagonist (IL-1ra) aan proefdieren vermindert de verschijnselen, orgaanbeschadiging en sterfte door endotoxine-shock.50-53 In proefdieren werden gelijksoortige resultaten bereikt met toediening van de oplosbare TNF-receptor.5455 De eerste resultaten van toediening van IL-1ra, gemaakt met behulp van moleculair-biologische technieken, aan patiënten met sepsis is veelbelovend.

Plasmaferese en leukoferese

Er zijn aanwijzingen dat met plasmaferese, eventueel gecombineerd met leukoferese, het beloop bij patiënten met bacteriële meningitis en sepsis gunstiger is dan zonder deze wisseltransfusies.56-58 De achtergrond van deze behandelwijze is echter niet duidelijk. Mogelijk heeft de verwijdering van schadelijke bacteriële celwandbestanddelen, cytokinen en leukocyten die cytokinen vormen of de infusie van vers plasma een gunstig effect. Momenteel is er geen overeenstemming over de betekenis van deze behandeling bij patiënten met sepsis en meningitis.

Beschouwing

De meeste van de besproken manieren van ingrijpen in de pathogenese van bacteriële meningitis zijn nog in een experimenteel stadium. Onderzoek bij proefdieren heeft reeds veelbelovende resultaten opgeleverd. De eventuele toepassing bij patiënten met meningitis dient echter met grote voorzorg te geschieden. Het is mogelijk dat ieder van de medicamenten en monoklonale antistoffen bij toediening in een veilige dosering niet effectief genoeg is om het beloop van de meningitis te beïnvloeden, terwijl combinaties van middelen de afloop wel gunstig beïnvloeden. In ieder geval is toediening in het allereerste begin, gedurende de eerste uren, van de ziekte vereist en moet dit altijd gepaard gaan met de toediening van antibiotica.

Literatuur

  1. Netherlands Reference Laboratory for Bacterial Meningitis.University of Amsterdam. National Institute of Public Health andEnvironmental Protection. Bacterial meningitis in the Netherlands. Annualreport 1990. Amsterdam: University of Amsterdam, Department of MedicalMicrobiology.

  2. Schlech WF, Ward JI, Band JD, Hightower A, Fraser DW,Broome CV. Bacterial meningitis in the United States, 1978 through 1981. JAMA1985; 253: 1749-54.

  3. Swartz MN. Bacterial meningitis. More involved than justthe meninges. N Engl J Med 1984; 311: 9 2-4.

  4. Dodge PR, Davis H, Feigin RD, et al. Prospectiveevaluation of hearing impairment as a sequela of acute bacterial meningitis.N Engl J Med 1984; 311: 869-74.

  5. Bruyn GAW, Kremer HPH, Marie S de, Padberg GW, Hermans J,Furth R van. Clinical evaluation of pneumococcal meningitis in adults over atwelve-year period. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989; 8:695-700.

  6. Bohr V, Paulson OB, Rasmussen N. Pneumococcal meningitis.Late neurologic sequelae and features of prognostic impact. Arch Neurol 1984;41: 1: 1045-9.

  7. Täuber MG, Shibl AM, Hackbarth CJ, Larrick JW, SandeMA. Antibiotic therapy, endotoxin concentration in cerebrospinal fluid, andbrain edema in experimental Escherichia coli meningitis in rabbits. J InfectDis 1987; 156: 456-62.

  8. Mustafa MM, Ramilo O, Mertsola J, et al. Modulation ofinflammation and cachectin activity in relation to treatment of experimentalHaemophilus influenzae type b meningitis. J Infect Dis 1989; 160:818-25.

  9. Tuomanen E, Hengstler B, Rich R, Bray MA, Zak O, Tomasz A.Nonsteroidal anti-inflammatory agents in the therapy for experimentalpneumococcal meningitis. J Infect Dis 1987; 155: 985-90.

  10. Tunkel AR, Wispelwey B, Scheld WM. Bacterial meningitis:recent advances in pathophysiology and treatment. Ann Intern Med 1990; 112:610-23.

  11. Sáez-Llorens X, Ramilo O, Mustafa MM, Mertsola J,McCracken GH. Molecular pathophysiology of bacterial meningitis: currentconcepts and therapeutic implications. J Pediatr 1990; 116: 671-83.

  12. Weiss SJ. Tissue destruction by neutrophils. N Engl J Med1989; 320: 365-76.

  13. Dinarello CA, Mier JW. Lymphokines. N Engl J Med 1987;317: 940-5.

  14. Dinarello CA. Cytokines: Interleukin-1 and tumor necrosisfactor (Cachectin). In: Gallin JI, Goldstein IM, Snyderman R, eds.Inflammation. Basic principles and clinical correlates. New York: RavenPress, 1988: 195-206.

  15. Okusawa S, Gelfand JA, Ikejima T, Connolly RJ, DinarelloCA. Interleukin I induces a shock-like state in rabbits. J Clin Invest 1988;81: 1162-72.

  16. Scheld WM, Quagliarello VJ, Wispelwey B. Potential roleof host cytokines in Haemophilus influenzae lipopolysaccharide-inducedblood-brain barrier permeability. Pediatr Infect Dis J 1989; 8:910-1.

  17. Ramilo O, Sáez-Llorens X, Mertsola J, et al. Tumornecrosis factor αCachectin and interleukin 1β initiatemeningeal inflammation. J Exp Med 1990; 172: 497-507.

  18. Quagliarello VJ, Wispelwey B, Long WJ, Scheld WM.Recombinant human interleukin-1 induces meningitis and blood-brain barrierinjury in the rat. J Clin Invest 1991; 87: 1360-6.

  19. Mustafa MM, Lebel MH, Ramilo O, et al. Correlation ofinterleukin 1β and cachectin concentrations in cerebrospinal fluid andoutcome from bacterial meningitis. J Pediatr 1989; 115: 208-13.

  20. Waage A, Brandtzaeg P, Halstensen A, Kierulf P, EspevikT. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcalseptic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fataloutcome. J Exp Med 1989; 169: 333-8.

  21. Waage A, Halstensen A, Shalaby R, Brandtzaeg P, KierulfP, Espevik T. Local production of tumor necrosis factor interleukin 1, andinterleukin 6 in meningococcal meningitis. J Exp Med 1989; 170:1859-67.

  22. Saukkonen K, Sande S, Cloffe C, et al. The role ofcytokines in the generation of inflammation and tissue damage in experimentalgram-positive meningitis. J Exp Med 1990; 171: 439-48.

  23. Snick J van. Interleukin-6: an overview. Annu Rev Immunol1990; 8: 253-78.

  24. Helfgott DC, Tatter SB, Santhanam U, et al. Multiple formof IFN-β2IL-6 in serum and body fluids during acutebacterial infection. J Immunol 1989; 142: 948-53.

  25. Rusconi F, Parizzi F, Garlaschi L, et al. Interleukin 6activity in infants and children with bacterial meningitis. Pediatr InfectDis J 1991; 10: 117-21.

  26. Beutler B, Cerami A. Cachectin: more than a tumornecrosis factor. N Engl J Med 1987; 316: 379-84.

  27. Mustafa MM, Ramilo O, Olsen DK, et al. Tumor necrosisfactor in mediating experimental Haemophilus influenzae type B meningitis. JClin Invest 1989; 84: 1253-9.

  28. Waage A, Halstensen A, Espevik T. Association betweentumour necrosis factor in serum and fatal outcome in patients withmeningococcal disease. Lancet 1987; i: 355-7.

  29. Leist TP, Frei K, Kam-Hansen S, Zinkernagel RM, FontanaA. Tumor necrosis factor-α in cerebrospinal fluid during bacterial, butnot viral, meningitis. J Exp Med 1988; 167: 1743-8.

  30. Nadal D, Leppert D, Frei K, Gallo P, Lamche H, Fontana A.Tumour necrosis factor-α in infectious meningitis. Arch Dis Child 1989;64: 1274-9.

  31. Arditi M, Manogue KR, Caplan M, Yogev R. Cerebrospinalfluid cachectintumor necrosis factor-α and platelet-activatingfactor concentrations and severity of bacterial meningitis in children. JInfect Dis 1990; 162: 139-47.

  32. Albelda SM, Buck CA. Integrins and other cell adhesionmolecules. FASEB J 1990; 4: 2868-80.

  33. Beekhuizen H, Corsel-van Tilburg AJ, Furth R van.Characterization of monocyte adherence to human macrovascular andmicrovascular endothelial cells. J Immunol 1990; 145: 510-8.

  34. Pober JS, Cotran RS. Cytokines and endothelial cellbiology. Physiol Rev 1990; 70: 427-51.

  35. Spinas GA, Bloesch D, Keller U, Zimmerli W, Cammisuli S.Pretreatment with ibuprofen augments circulating tumor necrosisfactor-α, interleukin-6 and elastase during acute endotoxinemia. JInfect Dis 1991; 163: 89-95.

  36. Täuber MG, Khayam-Bashi H, Sande MA. Effects ofampicillin and corticosteroids on brain water content, cerebrospinalfluid-pressure, and cerebrospinal fluid lactate levels in experimentalpneumococcal meningitis. J Infect Dis 1985; 151: 528-34.

  37. Lebel MH, Freij BJ, Syrogiannopoulos GA, et al.Dexamethasone therapy for bacterial meningitis. Results of two double-blind,placebo-controlled trials. N Engl J Med 1988; 15: 964-71.

  38. Odio CM, Faingezicht I, Paris M, et al. The beneficialeffects of early dexamethasone administration in infants and children withbacterial meningitis. N Engl J Med 1991; 324: 1525-31

  39. McCracken GH. Dexamethasone in childhood meningitis. NEngl J Med 1991; 325: 1654-5.

  40. Sullivan GW, Carper HT, Novick WJ, Mandell GL. Inhibitionof the inflammatory action of interleukin-1 and tumor necrosis factor (Alpha)on neutrophil function by pentoxifylline. Infect Immun 1988; 56:1722-9.

  41. Strieter RM, Remick DG, Ward PA, et al. Cellular andmolecular regulation of tumor necrosis factor-alpha production bypentoxifylline. Biochem Biophys Res Commun 1988; 155: 1230-6.

  42. Endres S, Fülle H-J, Sinha B, et al. Cyclicnucleotides differentially regulate the synthesis of tumour necrosis factor-aand interleukin-1β by human mononuclear cells. Immunology 1991; 72:56-60.

  43. Han J, Thompson P, Beutler B. Dexamethasone andpentoxifylline inhibit endotoxin-induced cachectintumor necrosis factorsynthesis at separate points in the signaling pathway. J Exp Med 1990; 172:391-4.

  44. Sáez-Llorens X, Ramilo O, Mustafa MM, et al.Pentoxifylline modulates meningeal inflammation in experimental bacterialmeningitis. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 837-43.

  45. Ziegler EJ, Fisher CJ, Sprung CL, et al, and the HA-1ASepsis Study Group. Treatment of gram-negative bacteremia and septic shockwith HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. N Engl J Med 1991;324: 429-36.

  46. Beutler B, Milsark IL, Cerami AC. Passive immunizationagainst cachectintumor necrosis factor protects mice from lethal effectof endotoxin. Science 1985; 229: 869-71.

  47. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, et al.Anti-cachectinTNF monoclonal antibodies prevent septic shock duringlethal bacteraemia. Nature 1987; 330: 662-4.

  48. Silva AT, Bayson KF, Cohen J. Prophylactic andtherapeutic effects of a monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a inexperimental gram-negative shock. J Infect Dis 1990; 162: 421-7.

  49. Tuomanen El, Saukkonen K, Sande S, Cioff C, Wright SD.Reduction of inflammation, tissue damage, and mortality in bacterialmeningitis in rabbits treated with monoclonal antibodies againstadhesion-promoting receptors of leukocytes. J Exp Med 1989; 170:959-68.

  50. Ohlsson K, Björk P, Bergenfeldt M, Hageman R,Thompson RC. Interleukin-1 receptor antagonist reduces mortality fromendotoxin shock. Nature 1990; 348: 550-2.

  51. Wakabayashi G, Gelfand JA, Burke JF, Thompson RC,Dinarello CA. A specific receptor antagonist for interleukin 1 preventsEscherichia coli-induced shock in rabbits. FASEB J 1991; 5: 338-43.

  52. Arend WP. Interleukin 1 receptor antagonist. A new memberof the interleukin 1 family. J Clin Invest 1991; 88: 1445-51.

  53. Fischer E, Marano MA, Zee KJ van, et al. Interleukin-1receptor blockade improves survival and hemodynamic performance inEscherichia coli septic shock, but fails to alter host responses to sublethalendotoxemia. J Clin Invest 1992; 89: 1551-7.

  54. Lesslauer W, Tabuchi H, Gentz R, et al. Recombinantsoluble tumor necrosis factor receptor proteins protect mice fromlipopolysaccharide-induced lethality. Eur J Immunol 1991; 21:2883-6.

  55. Zee KJ van, Kohno T, Fischer E, Rock CS. Moldawer LL,Lowry SF. Tumor necrosis factor soluble receptors circulate duringexperimental and clinical inflammation and can protect against excessivetumor necrosis factor alpha in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci USA1991; 89: 4845-9.

  56. Bjorvatn B, Bjertnaes L, Fadnes HO, et al. Meningococcalsepticaemia treated with combined plasmapheresis and leucapheresis or withblood exchange. Br Med J 1984; 288: 439-41.

  57. Brandtzaeg P, Sirness K, Folsland B, et al.Plasmapheresis in the treatment of severe meningococcal or pneumococcalsepticaemia with DIC and fibrinolysis. Scand J Clin Lab Invest 1985; 45(Suppl 178): 53-5.

  58. Westendorp RGJ, Brand A, Haanen JBAG, Hinsbergh VWM van,Thompson J, Furth R van. Leukaplasmapheresis for the treatment ofmeningococcal septic shock. Am J Med 1992; 92: 577-8.

Auteursinformatie

Juliana Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Den Haag.

Mw.A.M.van Furth, assistent-geneeskundige.

Academisch Ziekenhuis, afd. Infectieziekten, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Prof. dr.R.van Furth, internist.

Contact prof.dr.R.van Furth

Reacties