De therapeutische mogelijkheden van cytokinen en groeifactoren bij ernstige infecties

J.W.M. van der Meer
R.S. Weening
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:1143-7
Download PDF

De reeds verschenen artikelen uit deze reeks zijn gepubliceerd op bl. 672, 673, 772, 860, 958 en 1050 van deze jaargang.

Inleiding

Bij de behandeling van infecties hebben wij de beschikking over een groot arsenaal van antimicrobiële middelen. Een deel daarvan is nieuw en zeer werkzaam, een deel oud, maar nog bruikbaar, zeker wanneer nieuwe inzichten met betrekking tot de toediening in de praktijk worden gebracht.1 Het is mogelijk om een hoog succespercentage te bereiken bij de behandeling van bacteriële infecties bij patiënten met neutropenie.2 Toch is het zo dat bij ongeveer 15 van dergelijke patiënten met een longontsteking de behandeling nog steeds faalt.2 In het artikel van Schellekens en Van Deventer in deze reeks werd er reeds op gewezen dat bij het sepsissyndroom (bij patiënten zonder neutropenie) de sterfte meer dan 50 bedraagt.3

Het ziet er niet naar uit dat deze percentages verder te verbeteren zijn door nog krachtiger antibiotica. Een mogelijkheid zou zijn te pogen de afweer te versterken. Dit is geen nieuwe gedachte. Vaak wordt in dit verband George Bernard Shaw's toneelstuk ‘The Doctor's Dilemma’ uit 1906 aangehaald, waarin Sir Ralph Bloomfield Bonington de uitspraak doet: ‘There is at bottom only one genuinely scientific treatment for all diseases, and that is to stimulate the phagocytes. Stimulate the phagocytes’.4 Nu, 85 jaar later, beginnen de mogelijkheden om de afweer te versterken zich werkelijk af te tekenen. In de loop van deze eeuw is er veel onderzoek gedaan naar stoffen die de afweer kunnen stimuleren, maar vrijwel al dit onderzoek is in de dierexperimentele fase blijven steken. Veel van deze immunomodulatoren waren microbiële produkten (bacterieel endotoxine, muramylpeptiden, zymosan, glucan, enzovoort), die te toxisch waren voor grootschalig gebruik bij de mens.5 Deze immunomodulatoren zijn zonder uitzondering in staat de produktie van cytokinen te bewerkstelligen door inwerking op macrofagen en lymfocyten. Cytokinen zijn hormoonachtige stoffen, die veelal door cellen van het immuunsysteem worden geproduceerd en effecten op diverse celtypen hebben; interleukinen zijn cytokinen die – zoals oorspronkelijk gedacht – voornamelijk als boodschappermoleculen tussen leukocyten optreden.6 De interferonen, interleukinen en verwante stoffen, en de groeifactoren voor bindweefselcellen en bloedcellen zijn alle cytokinen. Hoe deze stoffen onder invloed van immunomodulatoren door cellen van het immuunsysteem worden geproduceerd, is schematisch weergegeven in de figuur.

Dank zij de recombinant-DNA-technologie beschikken we thans over grote hoeveelheden gezuiverde cytokinen. In dit artikel bespreken wij de therapeutische mogelijkheden van deze cytokinen voor versterking van de afweer. Voor uitgebreidere achtergrondinformatie over deze stoffen wordt de lezer verwezen naar de literatuur.7-10 Toepassing van cytokinen vanwege een direct antimicrobieel effect (bijvoorbeeld gebruik van interferonen bij chronische hepatitis B en C en bij condylomata acuminata) of een antineoplastisch effect valt buiten het bestek van dit artikel.

Interleukinen bij de behandeling van infecties

Er zijn thans een tiental erkende interleukinen, waarvan interleukine-1 (IL-1), IL-2, IL-3, IL-4 en IL-6 naar het zich thans laat aanzien mogelijk een plaats in de behandeling van infecties zullen verwerven. Ook tumornecrosisfactor-? (TNF?, cachectine) – een qua werking op IL-1 gelijkend cytokine, en ten onrechte niet als een interleukine genummerd – heeft in dit verband potentieel therapeutische effecten.

Gebaseerd op de waarneming dat bacteriële produkten zoals endotoxine en muramylpeptiden de weerstand tegen infecties in proefdieren konden vergroten,1112 en de waarneming dat deze zelfde stoffen de produktie van cytokinen zoals IL-1 en TNF? door macrofagen aanzetten,1314 werd onderzocht in hoeverre IL-1 en TNF? in staat waren de weerstand tegen infecties te vergroten. Het bleek dat in dierexperimentele infecties met Gram-negatieve bacteriën zoals Pseudomonas aeruginosa en Klebsiella pneumoniae, Gram-positieve bacteriën zoals Listeria monocytogenes en schimmels zoals Candida albicans de overleving zeer gunstig beïnvloed werd door de dieren vroeg te behandelen met een lage dosis IL-1.15-20 Het effect bleek ook aanwezig bij dieren met ernstige granulocytopenie. Ook bleek het mogelijk met een dergelijke behandeling cerebrale malaria bij muizen te voorkomen.21 Om bij dieren met een bacteriële infectie een beschermend effect te bewerkstelligen heeft men met TNF? een aanzienlijk hogere dosis nodig dan met IL-1.1722 Wel blijkt TNF? een beschermend effect te hebben bij infecties met facultatief intracellulaire micro-organismen zoals Mycobacterium avium, Salmonella spp., Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi en Leishmania major.23-26

Het mechanisme van de bescherming door IL-1 in vivo is nog niet opgehelderd.27 Een toename van het microbicide effect van fagocyterende cellen, zoals door sommige auteurs is gevonden, is niet zonder meer de verklaring voor de grotere overleving.27 Ook het effect op de groei van hematopoëtische cellen,28 en de inductie van acute-fase-eiwitten bieden geen afdoende verklaring. Wij onderzoeken thans de hypothese of er door IL-1 wellicht een ongevoeligheid voor de schadelijke effecten van cytokinen zoals TNF? en IL-1, die in de latere fase van de infectie bijdragen tot de sterfte, teweeg wordt gebracht. Het is namelijk bekend dat IL-1 in vitro in staat is de expressie van receptoren voor IL-1 en TNF? te verminderen.2930 Een dergelijk mechanisme zou ook ten grondslag kunnen liggen aan andere potentieel therapeutische effecten van IL-1, zoals stralingsbescherming, bescherming tegen zuurstofschade, bescherming tegen inflammatoire darmziekte en tegen toxiciteit van IL-2.31-34 Wat betreft de effecten van TNF? op facultatief intracellulaire micro-organismen zoals mycobacteriën is een effect op de microbicidie van fagocyterende cellen in vitro aangetoond,35 maar ook hier is de vraag of dit de effecten in vivo verklaart.36

Een belangrijk probleem voor de eventuele therapeutische toepassing van IL-1 en TNF? is de sterke toxiciteit.737 Vooral koorts en hypotensie overheersen hierbij. Er moet echter worden aangetekend dat men bij zeer lage doses reeds de gunstige effecten ziet, en dat de toxische effecten grotendeels kunnen worden voorkómen door premedicatie met cyclo-oxygenaseremmers zoals ibuprofen, met behoud van het gunstige effect.17 Het zal echter nog moeten blijken of dit soort behandelingen hun weg naar de kliniek vindt. In ieder geval vergroot onderzoek naar deze effecten ons inzicht in de pathofysiologie van ernstige infecties.

Een zeer interessant en naar het lijkt volledig atoxisch cytokine is de interleukine-1-receptorantagonist (IL-1ra).7 Dit is een van de belangrijkste fysiologische remmers van IL-1; het molecuul, dat een duidelijke gelijkenis vertoont met IL-1?, bindt zich aan de IL-1-receptoren zonder te leiden tot signaaloverdracht. Dierexperimenteel heeft IL-1ra een gunstig effect op het verloop van endotoxineshock, Gram-negatieve sepsis en malaria.38-40 Ook de eerste resultaten bij het sepsissyndroom bij de mens lijken gunstig.

Hoewel IL-2 tot dusver veel aandacht heeft gehad als immunomodulator bij de behandeling van tumoren,41 zal dit cytokine in lage doses toegediend wellicht ook een plaats verwerven als therapeuticum bij infecties. Steun voor deze gedachte kan worden ontleend aan de elegante onderzoeken van Cohn en Kaplan met intracutaan toegediend IL-2 bij patiënten met lepromateuze lepra; deze onderzoekers vonden met deze therapie een indrukwekkende vermindering van het aantal mycobacteriën in de huid.42 Dierexperimenteel is met IL-2 bovendien een gunstig effect gevonden bij mycobacteriële infecties, trypanosomiasis en toxoplasmosis.234344

IL-3 is meer een hematopoëtische groeifactor dan een interleukine in de ware zin. De exacte plaats van deze stof bij de behandeling van beenmerginsufficiëntie ten opzichte van groeifactoren als granulocyt-macrofaag-‘colony-stimulating factor’ (GM-CSF) en granulocyt-CSF is op dit moment onduidelijk.

IL-4 is een cytokine met stimulerende effecten op T- en B-lymfocyten (en vooral op de produktie van IgE) en een aantal remmende effecten op macrofagen. Deze effecten op macrofagen zijn als anti-inflammatoire effecten te kenschetsen: IL-4 is een remmer van de produktie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-1 en TNF? door deze cellen.45 Van IL-4 is een gunstig effect op leishmaniasis bij muizen beschreven.46

Ook IL-6 heeft door zijn stimulerend effect op de synthese van acute-fase-eiwitten door de lever en door remming van de produktie van de pro-inflammatoire cytokinen IL-1 en TNF? belangrijke anti-inflammatoire effecten.947 Bij een bacteriële infectie bij muizen had dit cytokine weinig effect.48 In vitro heeft IL-6 duidelijk remmende effecten op de interactie tussen malaria-sporozoïeten en levercellen;49 de betekenis voor de situatie in vivo is echter nog onduidelijk. Het molecuul zou bovendien als stimulerende factor voor immuunglobulinesynthese wellicht een plaats in de therapie kunnen verwerven.

Van een granulocyten-stimulerend cytokine zoals IL-8 zou men een gunstig effect op infecties verwachten. Bij dierexperimentele infecties bleek het molecuul onder de meeste omstandigheden de dood echter te versnellen.50

Interleukinen als adjuvantia bij vaccinatie

De meeste adjuvantia voor vaccinatie die in de humane geneeskunde en dierexperimenteel worden toegepast (aluminium, Freunds adjuvans, endotoxine, monofosforyl-lipide A) zijn in staat om macrofagen en wellicht ook lymfocyten tot cytokineproduktie aan te zetten. Het is dan ook logisch om de vraag te stellen of de interleukinen als adjuvantia toepasbaar zijn. Experimenteel blijkt IL-1 als zodanig bruikbaar,51 en met lage dosis IL-2 is bij de mens een verbetering van de immunogeniciteit van hepatitis B-vaccin verkregen.52

Colony stimulating factors

CSF's zijn hematopoëtische groeifactoren die in staat zijn klonale groei en differentiatie van voorlopercellen van bloedcellen te stimiuleren.53 Een van deze groeifactoren, IL-3, werd reeds kort besproken. Drie andere, (GM-CSF), granulocyt-CSF (G-CSF) and macrofaag-CSF (M-CSF) zijn als recombinant molecuul beschikbaar en worden klinisch toegepast. GM-CSF is in vitro bij gebruik van toenemende concentraties in staat de groei van respectievelijk mononucleaire fagocyten (monocyten en macrofagen), neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en megakaryocyten te stimuleren.53 Bovendien induceert het de differentiatie van macrofagen en granulocyten, en in hoge concentraties versterkt het de microbicide activiteit van deze cellen.5455

In vivo wordt GM-CSF gebruikt om neutropenie bij AIDS en bij bloedziekten te bestrijden en om beenmergherstel te versnellen bij kankerchemotherapie en beenmergtransplantatie.535657 Hoewel verbetering van granulocytenfunctie bij mensen is waargenomen tijdens behandeling met GM-CSF,5556 moet de klinische betekenis van deze bevindingen nog worden vastgesteld. Het lijkt echter gezien deze bevindingen zeer de moeite waard nader onderzoek te verrichten naar de bruikbaarheid van deze weinig toxische stof voor moeilijk behandelbare infecties bij de mens.

G-CSF is hoofdzakelijk werkzaam als een terminale-differentiatiefactor en een activator voor neutrofiele granulocyten. Het is in staat het zuurstofmetabolisme aan te zetten in deze cellen en is voorts van belang voor de overleving van de granulocyt. Bij de mens is G-CSF voor dezelfde indicaties gebruikt als GM-CSF.

M-CSF stimuleert de groei van mononucleaire fagocyten en versterkt de functie van deze cellen. De klinische ervaring met dit molecuul is nog zeer beperkt.

Interferonen

Interferonen zijn oorspronkelijk beschreven als een groep stoffen die geproduceerd worden door met virus geïnfecteerde cellen en die in staat zijn niet-geïnfecteerde cellen te beschermen tegen het binnendringen van virussen. Er is een aantal interferonen bekend, die door verschillende cellen kunnen worden geproduceerd. Zo kunnen wij interferon-? (IFN?; leukocyten-interferon), IFN? (fibroblasten-interferon) en IFN? (immuun-interferon) onderscheiden. Dank zij de recombinantDNA-technologie kunnen deze interferonen thans eveneens in grote hoeveelheden worden geproduceerd en worden verschillende klinische trials uitgevoerd.

IFN? wordt geproduceerd door T-lymfocyten na antigene stimulatie (en ook door ‘natural killer’-cellen na stimulatie met IL-2). Hoewel IFN? verschillende biologische eigenschappen, zoals antivirale en antitumoractiviteit, deelt met die van IFN? en IFN?, zijn er belangrijke verschillen in de immunomodulatoire eigenschappen van dit molecuul. Zo is IFN? een belangrijke, zo niet de belangrijkste activator van mononucleaire fagocyten. Naast hun fagocyterende functie hebben deze cellen een cruciale rol bij de presentatie van lichaamsvreemd materiaal aan T-lymfocyten:58 IFN? reguleert daartoe de expressie van een aantal membraangebonden moleculen, zoals de klasse 2-moleculen van het ‘major histocompatibility complex’ (MHC).

Ook de capaciteit om intracellulaire pathogenen (zoals mycobacteriën, salmonellae, legionellae, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans) te doden neemt toe onder invloed van IFN?, doordat een toename van de produktie van microbicide stoffen wordt bewerkstelligd. In een dergelijke activatie van macrofagen spelen overigens ook cytokinen zoals IL-2 en TNF? een belangrijke rol.3559

Toepassingen van IFN? bij infecties

Effecten van lokale zowel als algemene toediening van IFN? bij lepromateuze lepra,60 en leishmaniasis,61 zijn beschreven. Ook bij andere facultatief intracellulaire pathogenen zoals Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes en Mycobacterium intracellulare zou het intracellulair dodend vermogen van macrofagen althans in dierexperimenteel onderzoek worden vergroot. Toepassing bij de mens voor dit soort infecties is nog in hoge mate experimenteel.

Opmerkelijke resultaten van IFN? zijn recentelijk gepubliceerd bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte, een aangeboren stoornis in het intracellulair dodend vermogen van fagocyten. Bij deze patiënten werd profylactisch IFN? toegediend, waarna een aanmerkelijke reductie van het aantal ernstige infecties kon worden aangetoond.62 Alhoewel in dit onderzoek de hieraan ten grondslag liggende mechanismen nog onduidelijk zijn, suggereren de resultaten dat dit cytokine bij verschillende infectieziekten als adjuvans bij conventionele antimicrobiële middelen een rol kan spelen.

Het is het onze stellige verwachting dat door het beschikbaar komen van deze recombinante stoffen in de komende jaren nieuwe effectieve ondersteunende behandelingen voor infecties zullen worden gevonden. Een belangrijke opgave naast het vinden van de juiste toepassing is het vermijden van toxiciteit. Aangezien het ontwikkelen van dit soort moleculen voor de biofarmaceutische industrie een zeer kostbare aangelegenheid is, zal de prijs van de behandelingen ermee hoog zijn. Om die redenen zullen ook kosten-batenanalyses een essentieel onderdeel moeten zijn van de plaatsbepaling van deze stoffen in de behandeling van patiënten met ernstige infecties.

Literatuur
  1. Mattie H, Bakker-Woudenberg IAJM, Koopmans PP. Betekenisvan farmacokinetiek, farmacodynamiek en toedieningsvorm van antibiotica vooreen effectieve behandeling van infecties.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:772-5.

  2. Pauw BE de, Donnelly JP, Elves A, et al. Towardsindividually tailored empiric antibiotic therapy in febrile granulocytopenicpatients. Neth J Med 1990; 37: 111-9.

  3. Schellekens JJP, Deventer SJH van. Immuuntherapie van hetsepsissyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd1992; 136: 1050-4.

  4. Shaw GB. The doctor's dilemma. A tragedy.Harmondsworth: Penguin, 1979.

  5. Shilo M. Non-specific resistance to infection. Ann RevMicrobiol 1959; 13: 255.

  6. Aarden LA, Brunner TK, Cerotini JC, et al. Revisednomenclature for antigen-non-specific T cell proliferation and helperfactors. J Immunol 1979; 123: 2928-9.

  7. Dinarello CA. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism.Blood 1991; 77: 1627-52.

  8. Grunfeld C, Palladino MAJ. Tumor necrosis factor:immunologic, antitumor, metabolic, and cardiovascular activities. Adv InternMed 1990; 35: 45-71.

  9. Snick J van. Interleukin-6: an overview. Annu Rev Immunol1990; 8: 253.

  10. Blok WL, Meer JWM van der. Cytokinen. In: Het MedischJaar 1991. Houten: Bohn Scheltema Van Loghum, 1991: 1-12.

  11. Kimball HR, Williams TW, Wolff SM. Effect of bacterialendotoxin on experimental fungal infections. J Immunol 1968; 100:24.

  12. Chedid L, Parant M, Lefrancie P, et al. Enhancement ofnon-specific immunity to Klebsiella pneumoniae infection by a syntheticimmuno-adjuvant (N-acetyl-muramyl-L-alanyl-Disoglutamine) and severalanalogs. Proc Natl Acad Sci USA 1977; 74: 2089.

  13. Dinarello CA. Interleukin-1. Rev Infect Dis 1984; 6:51-95.

  14. Beutler B, Cerami A. Cachectin: more than a tumornecrosis factor. N Engl J Med 1987; 316: 379-85.

  15. Meer JWM van der, Barza M, Wolff SM, Dinarello CA. A lowdose recombinant interleukin 1 protects granulocytopenic mice from lethalGram-negative infection. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 1620-3.

  16. Ozaki Y, Ohashi T, Minami A, Nakamura S. Enhancedresistance of mice to bacterial infection induced by recombinant humaninterleukin-1a. Infect Immun 1987; 55: 1436-40.

  17. Meer JWM van der. The effects of recombinantinterleukin-1 and recombinant tumor necrosis factor on non-specificresistance to infection. Biotherapy 1988; 1: 19-25.

  18. Czuprynski CJ, Brown JF. Recombinant interleukin-1aenhancement of nonspecific antibacterial resistance. Infect Immun 1987; 55:2061-7.

  19. Wout JW van't, Meer JWM van der, Barza M, DinarelloCA, et al. Protection of neutropenic mice from lethal Candida albicansinfection by recombinant interleukin 1. Eur J Immunol 1988; 18:1143-6.

  20. Kullberg BJ, Wout JW van't, Furth R van. Role ofgranulocytes in increased host resistance against Candida albicans induced byinterleukin 1. Infect Immun 1990; 58: 3319-24.

  21. Curfs JHAJ, Meer JWM van der, Sauerwein R, et al. Lowdosages of interleukin 1 protect mice against lethal cerebral malaria. J ExpMed 1990; 172: 1287-91.

  22. Vogels MTE, Meer JWM van der. Comparison of the capacityof murine tumor necrosis factor, human tumor necrosis factor and humaninterleukin 1 to prolong survival in lethal bacterial infection (abstract).Eur Cytokine Network 1992; 3: 221.

  23. Bermudez LEM, Stevens P, Kolonski P, et al. Treatment ofexperimental disseminated Mycobacterïum avium complex infection in micewith recombinant IL-2 and tumor necrosis factor. J Immunol 1989; 143:2996-3000.

  24. Nakano Y, Onuzuka K, Terada Y, et al. Protective effectof recombinant tumor necrosis factor a in murine salmonellosis. J Immunol1990; 144: 1935-41.

  25. Black CM, Israelski DM, Suzuki Y, et al. Effect ofrecombinant tumour necrosis factor on acute infection in mice with Toxoplasmagondii or Trypanosoma cruzi. Immunology 1989; 68: 570-4.

  26. Titus RG, Sherry B, Cerami A. Tumor necrosis factor playsa protective role in experimental murine cutaneous leishmaniasis. J Exp Med1989; 170: 2097-2104.

  27. Vogels MTE, Meer JWM van der. The use of immunemodulators in the non-specific therapy of bacterial infections. AntimicrobAgents Chemother 1992; 36: 1-5.

  28. Fibbe WE, Meer JWM van der, Falkenburg JH, Hamilton MS,Kluin PM, Dinarello CA. A single low dose of human recombinant interleukin 1accelerates the recovery of neutrophils in mice with cyclophosphamide-inducedneutropenia. Exp Hematol 1989; 17: 805-8.

  29. Holtmann H, Wallach D. Downregulation of the receptorsfor tumor necrosis factor by interleukin 1 and 4β-phorbol-12-myristate- 13-acetate. J Immunol 1987; 139: 1161-6.

  30. Ye K, Clark BD, Dinarello CA. Interleukin-1βdownregulates gene and surface expression of interleukin-1 receptor type I bydestabilizing its messenger RNA, whereas interleukin-2 increases itsexpression. Immunology 1992 (ter perse).

  31. Vogel SN, Douches SD, Kaufman EN, Neta R. Induction ofcolony stimulating factor in vivo by recombinant interleukin 1 alpha andrecombinant tumor necrosis factor alpha 1. J Immunol 1987; 138:2143-8.

  32. White CW, Ghezzi P. Protection against pulmonary oxygentoxicity by interleukin 1 and tumor necrosis factor: role of antioxydantenzymes and effect of cyclooxygenase inhibitors. Biotherapy 1989; 1:361-6.

  33. Cominelli F, Nast CC, Llerena R, et al. Interleukin 1suppresses inflammation in rabbit colitis: mediation by endogenousprostaglandins. J Clin Invest 1990; 85: 582-8.

  34. Puri RK, Travis WD, Rosenberg SA. Decrease in interleukin2-induced leakage in the lungs of mice by administration of recombinantinterleukin 1 alpha in vivo. Cancer Res 1989; 49: 969-76.

  35. Bermudez LEM, Young LS. Tumor necrosis factor, alone orin combination with IL-2, but not IFN-gamma, is associated with macrophagekilling of Mycobacterium avium complex. J Immunol 1988; 140:3006-13.

  36. Rook GAW, Taverne J, Piayfair JHL. Evaluation of TNF asantiviral, antibacterial and antiparasitic agent. Biotherapy 1991; 3:167-75.

  37. Taguchi T, Sohmura Y. Clinical studies with TNF.Biotherapy 3:177-186, 1991.

  38. Ohlsson K, Björk P, Bergenfeldt M, et al.Interleukin-1 receptor antagonist reduces mortality from endotoxin shock.Nature 1990; 348: 550-2.

  39. Wakabayashi G, Gelfand JG, Burke JF, et al. A specificreceptor antagonist for interleukin- 1 prevents E. coli-induced shock inrabbits. FASEB J 1991; 5: 338-43.

  40. Curfs JHAJ, Vogels MTE, Eling WMC, et al. IL-1 receptorantagonist prevents cerebral malaria in Plasmodium berghei-infected mice. In:Mantovani A, Ghezzi P, eds. The pathophysiology and pharmacology ofcytokines. New York: Biomedical Press, 1992 (ter perse).

  41. Rosenberg SA, Lotze MT, Muul LM, et al. A progress reporton the treatment of 157 patients with advanced cancer usinglymphokine-activated killer cells and interleukin-2 or high-doseinterleukin-2 alone. N Engl J Med 1987; 316: 889-97.

  42. Cohn ZA, Kaplan G. Hansen's disease, cell-mediatedimmunity and recombinant lymphokines. J Infect Dis 1991; 163:1195-1200.

  43. Choromanski L, Kuhn R. Interleukin-2 enhances specificand non-specific immune responses in experimental Chagas‘ disease.Infect Immun 1985; 50: 354-7.

  44. Sharma SD, Hofflin JM, Remington JS. In vivo recombinantinterleukin-2 administration enhances survival against a lethal challengewith Toxoplasma gondii. J Immunol 1985;135: 4160-3.

  45. Banchereau J, ed. Interleukin-4. In: Thomson A, ed. Thecytokine handbook. London: San Diego Academic Press, 1991: 119-48.

  46. Carter KC, Gallagher G, Baillie AJ, Alexander J. Theinduction of protective immunity to Leishmania major in the BALBc mouseby interleukin 4 treatment. Eur J Immunol 1989; 19: 779-82.

  47. Schindler R, Mancilla J, Endres S, et al. Correlationsand interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), interleukin-1(IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6suppresses IL-1 and TNF. Blood 1990; 75: 40-7.

  48. Meer JWM van der, Helle M, Aarden LA. Comparison of theeffects of recombinant interleukin 6 and recombinant interleukin 1 onnonspecific resistance to infection. Eur J Immunol 1989; 19: 413-6.

  49. Pied S, Rénia L, Nüssler A, et al. Inhibitoryactivity of IL-6 on malaria hepatic stages. Parasite Immunol 1991; 13:211-7.

  50. Vogels MTE, Lindley I, Meer JWM van der. Interleukin-8accelerates death of infected neutropenic mice. 30th Interscience Conferenceon antimicrobial agents and chemotherapy, Atlanta, 1990. Abstract140.

  51. Staruch MJ, Wood DD. The adjuvanticity of interleukin-1in vivo. J Immunol 1983; 130: 2191-6.

  52. Meuer SC, Dumann H, Meyer zum Büschenfelde KH,Köhler H. Low-dose interleukin-2 induces systemic immune responsesagainst HBsAg in immunodeficient non-responders to hepatitis B vaccination.Lancet 1989; i: 15-8.

  53. Groopman JE, Molina JM, Scadden DT. Hematopoietic growthfactors, biology and clinical applications. N Engl J Med 1989; 321:1449-59.

  54. Nathan CF. Respiratory burst in adherent humanneutrophils: triggering by colony stimulating factors CSF-GM and CSF-G. Blood1989; 73: 301-6.

  55. Roilides E, Walsh TJ, Pizzo PA, et al. Granulocyte colonystimulating factor enhances the phagocytic and bactericidal activity ofnormal and defective neutrophils. J Infect Dis 1991; 163: 579-83.

  56. Baldwin GC, Gasson JC, Quan SG. Granulocyte-macrophagecolony stimulating factor enhances neutrophil function in acquiredimmunodeficiency syndrome patients. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85:2763-6.

  57. Witte T de, Grathwohl A, Lely N van der, et al.Recombinant human granulocyte-macrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF)accelerates neutrophil and monocyte recovery after allogeneic T-cell depletedbone marrow transplantation. Blood 1992; 79: 1359-65.

  58. Unanue ER. Antigen presenting function of the macrophage.Annu Rev Immunol 1984; 2: 395-428.

  59. Langermans JAM, Hulst MEB van der, Nibbering PH, et al.Interferon gamma induced 1-arginne-dependent toxoplasmastatic activity inmurine peritoneal macrophages is mediated by endogenous TNF alpha. J Immunol1992; 148: 568-74.

  60. Nathan CF, Kaplan G, Levis WR, et al. Local and systemiceffects of intradermal recombinant interferon-gamma in patients withlepromatous leprosy. N Engl J Med 1986; 315: 6-15.

  61. Badaro R, Falcoff E, Badaro F, et al. Treatment ofvisceral leishmaniasis with pentavalent antimony and interferon gamma. N EnglJ Med 1990; 322: 16-20.

  62. International Chronic Granulomatous Disease CooperativeStudy Group. Controlled trial of interferon gamma to prevent infection inchronic granulomatous disease. N Engl J Med 1991; 324:509-16.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis St.Radboud, afd. Algemene Interne Geneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Prof.dr.J.W.M.van der Meer, internist.

Emma KinderziekenhuisHet Kinder AMC, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; Laboratorium voor Experimentele en Klinische Immunologie, Universiteit van Amsterdam; Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst van het Nederlandse Rode Kruis, Amsterdam.

Dr.R.S.Weening, kinderarts.

Gerelateerde artikelen

Reacties