Antibiotica; ontwikkeling en plaatsbepaling

S. de Marie
H.A. Verbrugh
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:673-8
Download PDF

Zie ook het artikel op bl. 672.

Inleiding

De ontwikkeling van chemotherapeutica en antibiotica begon in de jaren dertig en veertig van deze eeuw. De eerste sulfonamiden en vooral penicilline betekenden een grote stap voorwaarts in de bestrijding van infecties en luidden een nieuw tijdperk in de geneeskunde in. Terwijl penicilline wereldwijd werd toegepast, bleek al snel dat er behoefte was aan andere middelen (tabel 1). Dit werd onder andere veroorzaakt door het optreden van penicilline-resistentie (bijvoorbeeld bij Staphylococcus aureus) en het vóórkomen van nieuwe typen van infecties (Gram-negatieve ziekenhuisinfecties).

Enige tijd na de introductie van nieuwe groepen geneesmiddelen bleek dat de ontwikkeling van nieuwe resistentiemechanismen bij de verwekkers nogmaals leidde tot een vraag naar nieuwere geneesmiddelen, zowel voor intraveneuze toediening als voor oraal gebruik. Inmiddels bestaat de werkwijze van farmaceutische industrieën uit massa-screeningsprogramma's naar van nature voorkomende antibiotica, het synthetiseren van honderden varianten, en het toepassen van ‘genetic engineering’. Dit heeft geresulteerd in de ontwikkeling van zo'n 6000 verschillende antibiotica, waarvan er momenteel in Nederland circa 90 zijn geregistreerd.

Deze toename van het aantal beschikbare antibiotica geeft weliswaar ruime mogelijkheden voor een doeltreffende behandeling, maar kent als belangrijk nadeel dat door onvoldoende kennis de kans op onjuist toepassen wordt vergroot. Dit kan niet alleen voor de patiënt zelf negatieve gevolgen hebben, maar het kan ook resistentieontwikkeling versnellen, zoals bij het overmatig gebruik van breed-spectrumantibiotica. Intussen is ook duidelijk geworden dat het ideale antibioticum nog niet is uitgevonden. Immers, nog steeds sterven patiënten aan infecties ondanks behandeling met antibiotica waarvoor de verwekker gevoelig werd geacht. Kennelijk zijn er grenzen aan de effectiviteit.

In dit artikel wordt eerst een selectief overzicht geboden van de groepen antibiotica die de laatste jaren een duidelijke ontwikkeling doormaken. Vervolgens wordt stilgestaan bij een aantal oorzaken van klinisch falen van behandeling met antibiotica en ten slotte wordt aangegeven op welke punten onzes inziens mogelijkheden voor verbetering bestaan.

Een groeiend arsenaal antibiotica

?-lactam-antibiotica

Deze groep omvat de penicillines, de cefalosporinen, de monobactams en de carbapenems. ?-lactam-antibiotica hebben een bactericide werking die, berust op de specifieke binding van ?-lactams aan bacteriële enzymen, penicilline-bindende proteïnen (PBP's) genoemd, die betrokken zijn bij de celwandsynthese. Het werkingsspectrum van ?-lactam-antibiotica wordt bepaald door hun vermogen om in de bacteriële celwand door te dringen en door hun affiniteit voor de diverse bacteriële PBP's. Resistentie tegen ?-lactam-antibiotica kan gebaseerd zijn op een geringe doorlaatbaarheid van de celwand van de bacterie of op het ontbreken van of een verandering in een of meerdere PBP's, waardoor de affiniteit voor binding aan het ?-lactam-antibioticum afneemt. Het belangrijkste resistentiemechanisme is echter de produktie door bacteriën van ?-lactamasen, enzymen die het ?-lactam-antibioticum door hydrolyse inactiveren.

Bij de ontwikkeling van nieuwe ?-lactam-antibiotica heeft men enerzijds getracht de affiniteit voor de verschillende bacteriële PBP's te vergroten, waardoor de intrinsieke activiteit van de nieuwe middelen is verbreed of is verschoven naar andere bacteriesoorten (tabel 2). Anderzijds heeft men ?-lactam-antibiotica ontwikkeld die weinig gevoelig zijn voor hydrolyse door de ?-lactamasen (waarvoor de genetische informatie op een plasmide ligt). Zo zijn er breed-spectrumantibiotica verschenen als piperacilline, de derde generatie cefalosporinen en de carbapenems (zie tabel 2).

?-lactam-antibiotica kunnen ook beschermd worden tegen de plasmidale ?-lactamasen door ze te combineren met een ?-lactamaseremmer zoals clavulaanzuur (zie tabel 2). Deze ?-lactamaseremmer lijkt structureel sterk op penicilline en kan zich irreversibel aan bacterieel ?-lactamase binden. Combinaties van clavulaanzuur met amoxicilline of ticarcilline hebben een sterk verbreed werkingsspectrum. Met de combinatie piperacillinetazobactam wordt thans klinisch onderzoek verricht. In de jaren tachtig zijn incidenteel bacteriën geïsoleerd die plasmidale ?-lactamasen produceren met activiteit tegen de nieuwe ?-lactam-antibiotica.1 Waakzaamheid in verband met het optreden en verspreiden van dergelijke ‘extended-spectrum-?-lactamase’-bevattende bacterieklonen blijft derhalve geboden.

Hoewel de nieuwe cefalosporinen in de regel weinig of niet gevoelig zijn voor door plasmide gecodeerde ?-lactamasen, kunnen ze wel geïnactiveerd worden door chromosomaal gecodeerde ?-lactamasen. Deze chromosomale ?-lactamasen spelen een rol bij het ontstaan van resistente mutanten van onder meer Enterobacter en Pseudomonas die tijdens therapie worden geselecteerd.

Chinolonen

Waar nalidixinezuur bijna uitsluitend effectief was voor de orale behandeling van lage-urineweginfecties, zijn de nieuwe chinolonen (fluorochinolonen) geschikt gebleken bij de behandeling van allerlei soorten infecties. Het zijn bactericide middelen die de activiteit van bacterieel DNA-gyrase, een enzym dat betrokken is bij de replicatie van DNA, antagoneren. Resistentie tegen chinolonen treedt op door chromosomale mutatie in het DNA-gyrase-gen of door verminderde doorlaatbaarheid van de bacteriële celwand.

Chinolonen zijn bij uitstek actief tegen Gram-negatieve bacteriën zoals Escherichia coli en andere Enterobacteriaceae, Haemophilus, Neisseria en Moraxella (Branhamella) catarrhalis. Chinolonen (norfloxacine, ciprofloxacine, pefloxacine, ofloxacine) zijn ook werkzaam tegen Pseudomonas aeruginosa en stafylokokken, zij het dat hogere concentraties nodig zijn. De thans geregistreerde chinolonen zijn weinig werkzaam tegen streptokokken, pneumokokken en enterokokken; de meeste pathogene anaërobe bacteriën zijn ongevoelig. Er zijn echter chinolonen in ontwikkeling die beter werkzaam zijn tegen Gram-positieve bacteriën en anaëroben (temafloxacine). Het grote verdelingsvolume (1,3-5,0 lkg) wijst erop dat deze middelen zich in vele weefsels concentreren en goed in cellen doordringen. In de faeces worden hoge concentraties gevonden van chinolonen, ook na intraveneuze toediening.

Chinolonen zijn ook werkzaam tegen intracellulaire pathogene micro-organismen, zoals Chlamydia trachomatis (ofloxacine), Rickettsia, Coxiella burnetti (Q-koorts) en Plasmodium falciparum.2 Ciprofloxacine en ofloxacine zijn actief tegen Mycobacterium tuberculosis en sommige andere soorten mycobacteriën. De klinische ervaring met chinolonen groeit snel. De toepassing van norfloxacine beperkt zich tot infecties van urinewegen en maag-darmstelsel. Ciprofloxacine, ofloxacine en pefloxacine worden thans als middelen van eerste keuze gezien bij de behandeling van gecompliceerde urineweginfecties, bacteriële gastro-enteritis, dragerschap van Salmonella typhi, exacerbaties van luchtweginfecties bij patiënten met cystische fibrose, osteomyelitis door Gram-negatieve bacteriën, en van invasieve vormen van otitis externa.2 In vele andere situaties kunnen deze chinolonen als alternatieve middelen worden ingezet. Hierdoor is het gebruik explosief gegroeid, niet alleen in de humane, maar ook in de veterinaire geneeskunde. Bij sommige bacteriesoorten, waaronder P. aeruginosa en meticilline-resistente Staphylococcus aureus, gaat dit gepaard met een toenemend percentage chinolonenresistente stammen.34 Na de introductie van chinolonen in de Nederlandse pluimveehouderijen is het percentage chinolonen-resistente Campylobacter jejuni-isolaten bij patiënten met gastro-enteritis sterk gestegen.5 Het is derhalve raadzaam voor de fluorochinolonen een beleid te voeren waarin de voor- en nadelen van deze middelen in relatie tot andere antibiotica zorgvuldig worden overwogen.

Macroliden

Bij de macroliden zijn alternatieven voor erytromycine beschikbaar gekomen die dankzij hun betere farmacokinetische eigenschappen oraal in lagere doses en minder frequent toegediend kunnen worden; ze worden daardoor beter verdragen. Roxitromycine en claritromycine werden in de afgelopen jaren in Nederland geregistreerd. Macrolide antibiotica hebben de bijzondere eigenschap dat ze in diverse weefselcellen opgenomen en geconcentreerd worden, waardoor zeer hoge weefselspiegels ontstaan. Claritromycine is in vitro actiever dan erytromycine tegen de intracellulaire pathogenen Chlamydia trachomatis en Legionella pneumophila en tegen Helicobacter pylori.67 Helaas is de activiteit van beide nieuwe macroliden tegen Haemophilus influenzae niet beter dan die van erytromycine, zodat hun bruikbaarheid bij de behandeling van luchtweginfecties beperkt is. Bovendien komt resistentie tegen macroliden regelmatig voor.

Glycopeptiden

Teicoplanine is een nieuwe glycopeptide, een analogon van vancomycine; beide glycopeptiden remmen de celwandsynthese (namelijk de polymerisatie van peptidoglycaan). Vancomycine wordt vooral toegepast bij de behandeling van nosocomiale infecties door multiresistente Gram-positieve bacteriën waaronder meticilline-resistente Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis en is tevens een goed alternatief bij penicilline-allergie in geval van andere Gram-positieve infecties.8 Teicoplanine heeft ten opzichte van vancomycine een langere halfwaardetijd, waardoor slechts éénmaal daags behoeft te worden gedoseerd; tevens is het mogelijk minder toxisch. Daartegenover staat dat stafylokokken in vitro gemakkelijker resistent worden tegen teicoplanine dan tegen vancomycine.9 Ook in vivo is bij stafylokokken en enterokokken resistentie tegen de glycopeptiden waargenomen.10

Aminoglycosiden

De aminoglycosiden blijven dankzij hun brede bactericide activiteit en hun synergistische werking in combinatie met ?-lactams en glycopeptiden, zeer waardevolle antibiotica. Behalve netilmicine zijn er recentelijk geen nieuwe aminoglycosiden geregistreerd in Nederland. Netilmicine is wellicht minder nefrotoxisch en ototoxisch dan de andere aminoglycosiden.11 Aminoglycoside-resistentie is in veel landen een toenemend probleem, in Nederland echter nog niet.12 Amikacine en het nog niet geregistreerde isepamicine zijn veelal ook werkzaam tegen gentamicine-resistente bacteriestammen. Nieuwe inzichten in het werkingsmechanisme en de pathogenese van de nefro- en ototoxische bijwerkingen van aminoglycosiden hebben geleid tot aanpassing van de doseringsschema's. In het algemeen lijkt het toedienen van hogere doses met langere intervallen (1 of 2 dd) effectief en minder toxisch te zijn.13

Onbesproken blijven hier onder meer tetracyclinen, co-trimoxazol en metronidazol, middelen waarvoor nog steeds een belangrijk indicatiegebied bestaat.

Grenzen aan de effectiviteit

Alhoewel de klinische effectiviteit van antibiotische behandeling in de meeste onderzoeken tussen 80 en 90 ligt, blijft het succes van therapie bij sommige infecties hierbij ver achter. Sterfte is nog steeds onacceptabel groot bij bijvoorbeeld Pseudomonas-pneumonie (> 50), pneumokokkenmeningitis (30), meningokokkensepsis (25-50), S. aureus-sepsis, en endocarditis (> 50).

Het te kort schieten van antibiotische therapie kan het gevolg zijn van vertragingen in het stellen van de diagnose, in het starten met de behandeling of van een verkeerde keuze van het antibioticum door onbekendheid met de infectiebron, de verwekker of het gevoeligheidsspectrum. Het welslagen van antibiotische behandeling wordt echter door veel meer factoren bepaald dan de in vitro-gevoeligheid van de verwekker.14 Bij een in vitro gevoelige verwekker kan falen van de behandeling op een reeks van factoren berusten, die hier achtereenvolgens worden behandeld.

– Onvoldoende weefselconcentratie

De weefselpenetratie van het antibioticum kan onvoldoende zijn doordat natuurlijke barrières bestaan zoals bij hersenabcessen (de bloed-hersenbarrière in de hersencapillairen), meningitis (de epitheliale bloed-liquorbarrière van de plexus chorioideus) en oftalmie (het retina-endotheel). Vanwege de grote variatie in penetrerend vermogen is het van groot belang bij deze infecties de juiste keuze en dosering van het antibioticum vast te stellen. Voorts kunnen vreemde lichamen, zoals bij geïnfecteerde prothesen, of trombotische massa's intravasculair of in de vorm van hartklepvegetaties, de penetratie bemoeilijken. De penetratie is ook verminderd bij lokale doorbloedingstoornissen zoals bij anaërobe weke-delen-infecties of bij andere necrotiserende infecties en in grote abcessen.15 Het zal duidelijk zijn dat verbetering van penetratie enerzijds soms chirurgisch ingrijpen vereist (drainage, verwijderen van trombi en van vreemde lichamen), en anderzijds een aanpassing van de keuze en de dosering van de antibiotica aan de farmacokinetische eisen. Bij ?-lactams lijkt continue infusie een betere garantie te bieden voor het handhaven van werkzame weefselconcentraties dan intermitterende toediening.

Een extra probleem vormen infecties waarbij de verwekker intracellulair kan overleven. Dit geldt vooral voor mycobacteriën, Listeria, Yersinia, Brucella, Salmonella, maar in zekere mate ook voor commensale bacteriën zoals S. aureus. De penetratie door de menselijke celmembraan is voor aminoglycosiden slecht, voor veel ?-lactam-antibiotica matig, voor rifampicine, macroliden en fluorochinolonen goed.16

– Ongunstig milieu van de infectie

Het milieu van de infectie wordt bepaald door de lokalisatie van de infectie en door de eigenschappen van de verwekker en heeft sterke invloed op de in vivo-expressie van de antibiotische activiteit (figuur). In pusophopingen is vaak sprake van een lage pH, een lage oxidatiereductie-potentiaal (anaërobe omstandigheden) en de aanwezigheid van eiwitstructuren waaraan antibiotica kunnen worden gebonden; genoemde omstandigheden maken dat met name aminoglycosiden onwerkzaam kunnen zijn in abcessen en empyemen. Ook de microbiologische ecologie in de infectiehaard rond biomaterialen verschilt geheel met die in voedingsbodems van het laboratorium; in dit geval is de routine-gevoeligheidsbepaling vrijwel zonder klinische betekenis.17

– Ongunstige in vivo-eigenschappen van de verwekker

De in vivo-eigenschappen van het micro-organisme kunnen sterk verschillen van die welke door middel van routinematig verrichte in vitro-tests zijn vastgesteld. Bij toenemende aantallen zal de metabole activiteit van de bacteriën door voedingstekorten afnemen, waardoor ?-lactam-antibiotica hun dodende werking verliezen en nog slechts groeiremmend zijn (fenotypische tolerantie). Bij Gram-positieve verwekkers als S. aureus en Streptococcus pyogenes bestaat bovendien het fenomeen van de genotypische tolerantie: bij ongeveer 10 van de stammen blijkt het ?-lactam-antibioticum een vertraagde afsterving te bewerken.18 Deze verminderde activiteit blijkt van klinische relevantie bijvoorbeeld bij de behandeling van sepsis en endocarditis veroorzaakt door S. aureus.19 Met routine-gevoeligheidsbepalingen kunnen bepaalde vormen van resistentie worden gemist (bijvoorbeeld ‘extended spectrum’-?-lactamase).

Niet zelden is bij ernstige infecties ontwikkeling van resistentie tijdens de ingezette behandeling een oorzaak van therapeutisch falen.20 Een bekend verschijnsel tijdens ?-lactam-therapie is de eerder reeds genoemde inductie van chromosomaal ?-lactamase en selectie van resistente mutanten van Enterobacter sp., P. aeruginosa en een aantal andere Gram-negatieve staven. Het toevoegen van een aminoglycoside aan een ?-lactam-antibioticum zal in sommige gevallen deze resistentieontwikkeling kunnen voorkomen; in geval van de genoemde resistentie blijft echter therapie met carbapenems mogelijk. Necrotiserende infecties door P. aeruginosa, zoals pneumonie en weke-deleninfecties, zijn ook met chinolonen en carbapenems moeilijk te behandelen: de bereikte weefselconcentraties zijn vaak onvoldoende om de selectie van resistente mutanten te verhinderen. Bij deze infecties lijken hoge dosering en het gebruik van combinatietherapie aangewezen.20-22

– Ongunstige afweer of ontstekingsreacties

De belangrijkste prognostische factor voor het falen van de therapie is de onderliggende ziekte van de patiënt (zie de figuur). Juist bij de immuungecompromitteerde patiënt komen de beperkingen van antibiotische behandeling het duidelijkst aan het licht. Dit geldt voor vrijwel alle vormen van infectie.2123 24 Het meest uitgesproken is dit voor Pseudomonas-sepsis en aspergillose bij granulocytopenische patiënten, waarbij de sterfte groot is, ook bij gerichte therapie.

– Ten slotte kan antibiotische therapie te kort schieten omdat de infectie geleid heeft tot secundaire ontstekingsreacties, die irreversibele schade hebben veroorzaakt. Voorbeelden hiervan zijn bacteriële meningitis en septische shock, met name fulminante meningokokkemie.25 Door dierexperimenteel onderzoek is komen vast te staan dat behandeling van bacteriële meningitis met ?-lactam-antibiotica aanvankelijk zelfs een verslechtering teweeg kan brengen.26 Doordat bij de bacteriolysis celwandcomponenten (endotoxine bij Gram-negatieven, peptidoglycaan bij Gram-positieven) vrijkomen, neemt de omvang van de ontstekingsreactie gemeten aan de concentratie van cytokinen en de toegenomen toestroom van leukocyten, toe. Bij bacteriële meningitis veroorzaakt deze ontstekingsreactie de schade van het hersenweefsel, die kan leiden tot dood door herseninklemming of tot neurologische restverschijnselen. Een vergelijkbare pathogenese ligt vermoedelijk ten grondslag aan de initiële verslechtering bij de behandeling van Pneumocystis carinii-pneumonie bij AIDS-patiënten. Het toepassen van vroegtijdige additionele therapie met corticosteroïden heeft bij bacteriële meningitis op de kinderleeftijd en bij ernstige vormen van P. carinii-pneumonie tot gunstige resultaten geleid.2627

De toekomst van antibiotica

Zoals eerder aangegeven, blijven er ondanks het beschikbaar komen van nieuwe antibiotica veel wensen over. Enerzijds lijkt het zoeken nog al te zeer gericht te zijn op het ontwikkelen en het gebruiken van middelen met een steeds breder antibacterieel werkingsspectrum. De carbapenems en de nieuwe generaties fluorochinolonen en cefalosporinen zijn daar goede voorbeelden van. Anderzijds ontbreekt veelal de kennis om een rationele keuze te maken tussen de beschikbare antibiotica en de optimale doseringsschema's en therapieduur te bepalen.

Weinigen realiseren zich de beperkingen in de voorspellende waarde van de uitslagen van het medisch microbiologisch laboratorium. Er zijn nieuwe methoden voor in vitro-gevoeligheidsbepalingen nodig waarvan de resultaten beter correleren met het klinische resultaat van een antibiotische behandeling.2728 Dergelijke technieken kunnen ook ingezet worden bij de selectieve ontwikkeling van nieuwe antibiotica. De farmaceutische industrie lijkt thans zeer wel in staat geneesmiddelen op maat te ontwerpen en te produceren. De vragen dienen echter in het veld van de patiëntenzorg geformuleerd te worden.

Nieuwe antibacteriële middelen zullen vooralsnog nodig blijven voor het aanvullen van het arsenaal op die plaatsen waar nog hiaten zijn (‘biomateriaal-infecties’), waar resistentieontwikkeling zich voordoet (onder andere meticilline-resistente stafylokokken) of waar middelen gewenst zijn met gunstiger farmacokinetische eigenschappen (penetratie, halfwaardetijd), gunstiger farmacodynamische eigenschappen (aangrijpen op niet-delende bacteriën)29 of met minder bijwerkingen. Het beschikbaar komen van weinig toxische antibiotica voor parenterale toepassing, en met relatief lange halfwaardetijden (ceftriaxon, teicoplanine) maakt bijvoorbeeld de ambulante poliklinische behandeling mogelijk van infecties die nu nog een opname vergen. Om sociale en economische redenen hebben in de Verenigde Staten veel ziekenhuizen met succes voorzieningen in het leven geroepen voor dergelijke ‘outpatient’-behandeling.30

Het rationele gebruik van antibacteriële middelen is gebaat bij het beschikbaar zijn van een geschreven antibioticumbeleid dat regelmatig wordt aangepast. Een antibioticumbeleid is niet alleen nuttig voor ziekenhuizen, maar ook voor verpleeghuizen en voor de huisartspraktijk.31-33 Een belangrijk onderdeel van een antibioticumbeleid is het preventieve gebruik van antibiotica. Immers, een kwart tot de helft van de antimicrobiële middelen wordt profylactisch gebruikt, waarbij vaak fouten worden gemaakt.34 Wellicht zal er in Nederland plaats zijn voor een nationaal beleid terzake waarin ook aandacht wordt besteed aan het veterinair gebruik van deze middelen.

Literatuur
  1. Payne DJ, Amyes SGB. Transferable resistance toextended-spectrum β-lactams: a major threat or a minor inconvenience? JAntimicrob Chemother 1991; 27: 255-61.

  2. Hooper DC, Wolfson JS. Fluoroquinolones antimicrobialagents. N Engl J Med 1991; 324: 384-94.

  3. Kresken M, Wiedeman B. Development of resistance tonalidixic acid and the fluoroquinolones after introduction of norfloxacin andofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32: 1285-8.

  4. Blumberg HM, Rimland D, Carroll DJ, Terry P, Wachsmuth IK.Rapid development of ciprofloxacin resistance in methicillin-susceptible and-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis 1991; 163: P1279-85.

  5. Endtz HP, Mouton RP, Reyden T van der, Ruijs GJ, Biever M,Klingeren B van. Fluoroquinolone resistance in Campylobacter spp. isolatedfrom human stools and poultry products. Lancet 1990; 335: P787.

  6. Fernandes PB. The macrolide revival: thirty-five yearsafter erythromycin. Antimicrob Newsletter 1987; 4: 25-34.

  7. Hardy DJ, Hanson CW, Hensey DM, Beyer JM, Fernandes PB.Susceptibility of Campylobacter pylori to macrolides and fluoroquinolones. JAntimicrob Chemother 1988; 22: 631-6.

  8. Maple PAC, Hamilton-Miller JMT, Brumfitt W. Worldwideantibiotic resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet1989; i: 537-9.

  9. Watanakunakorn C. In-vitro selection of resistance ofStaphylococcus aureus to teicoplanin and vancomycin. J Antimicrob Chemother1990; 25: 69-72.

  10. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P.Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcusfaecium. N Engl J Med 1988; 319: 157-61.

  11. Buring JE, Evans DA, Mayrent SL, Rosner B, Colton T,Hennekens CH. Randomized trials of aminoglycoside antibiotics: quantitativeoverview. Rev Infect Dis 1988; 10: 951-7.

  12. European study group on antibiotic resistance. In vitrosusceptibility to aminoglycoside antibiotics in blood and urine isolatesconsecutively collected in 29 European laboratories. Eur J Clin Microbiol1987; 6: 378-85.

  13. Gilbert DN. Once daily aminoglycoside therapy. AntimicrobAgents Chemother 1991; 35: 157-61.

  14. Marie S de. Betekenis van uitkomst vanresistentiebepaling voor instellen van antibiotische therapie. Tijdschriftvoor Therapie Geneesmiddel en OnderzoekJ Drug Res 1991; 16:11-4.

  15. Etta LL van, Peterson LR, Fasching CE, Gerding DN. Effectof the ratio of surface area to volume on the penetration of antibiotics into extravascular spaces in an in vitro model. J Infect Dis 1982; 146:423-8.

  16. Tulkens PM. Intracellular distribution and activity ofantibiotics. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991; 10: 100-6.

  17. Zimmerli W, Widmer AF. In-vitro tests to predict efficacyof antibiotics,in a foreign-body infection animal model. In: Wadström T,Eliasson I, Holder I, Ljungh A, eds. Pathogenesis of wound andbiomaterial-associated infections. London: Springer, 1990: P519-23.

  18. Michel MF, Priem CC, Verbrugh HA, Goessens WHF.Staphylococcus aureus bacteremia in a Dutch Teaching Hospital. Infection1985; 13: 267-72.

  19. Voorn GP, Thompson J, Goessens WHF, Schmal-Bauer W,Broeders PHM, Michel MF. Role of tolerance in cloxacillin treatment ofexperimental Staphylococcus aureus endocarditis. J Infect Dis 1991; 163:640-3.

  20. Milatovic D, Bravery I. Development of resistance duringantibiotic therapy. Eur J Clin Microbiol 1987; 6: 234-44.

  21. Hilf M, Yu VL, Sharp J, Zuravleff JJ, Korvick JA, MuderRR. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteraemia: outcomecorrelations in a prospective study of 200 patients. Am J Med 1989; 87:540-6.

  22. Peloquin CA, Cumbo TJ, Nix DE, Sands MF, Schentag JJ.Evaluation of intravenous ciprofloxacin in patients with nosocomial lowerrespiratory tract infections; impact of plasmaconcentrations, organism,minimum inhibitory concentration and clinical condition on bacterialeradication. Arch Intern Med 1989; 149: 2269-73.

  23. Gransden WR, Eijkyn SJ, Philips I. Staphylococcus aureusbacteraemia: 400 episodes in St. Thomas's Hospital. Br Med J 1984; 288:300-3.

  24. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response toaminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration tominimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987; 155: 93-9.

  25. Tuomanen E, Hengstler B, Rich R, Bray MA, Zak O, TomaszA. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in the therapy for experimentalpneumococcal meningitis. J Infect Dis 1987; 155: 985-90.

  26. Tuomanen E. Partner drugs: a new outlook for bacterialmeningitis. Ann Intern Med 1988; 109: 690-2.

  27. National Institute of Health. Consensus statement on theuse of corticosteroids as adjunctive therapy for pneumocystis pneumonia inthe acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1500-4.

  28. Isenberg HD. Antimicrobial susceptibility testing: acritical evaluation. J Antimicrob Chemother 1988; 22 (Suppl A):73-86.

  29. Tumoanen E. Phenotypic tolerance: the search forβ-lactam antibiotics that kill nongrowing bacteria. Rev Infect Dis 1986;8 (Suppl 3): 279-91.

  30. Balinsky W, Nesbitt S. Cost-effectiveness of outpatientparenteral antibiotics: a review of the literature. Am J Med 1989; 87:301-5.

  31. Sturm AW. Regulering van het gebruik vanantimicrobiële middelen in een regionaal ziekenhuis en de invloeddaarvan op het voorschrijfgedrag. NedTijdschr Geneeskd 1985; 129: 2023-6.

  32. Cools HJM. Gebruik van antimicrobiële middelen ineen verpleeghuis. Ned TijdschrGeneeskd 1984; 128: 299-302.

  33. Sampers GHMA, Sturm AW. Antimicrobiële middelen inde eerste lijn: onderzoek bij alle huisartsen in een middelgrote stad.Ned Tijdschr Geneeskd 1988; 132:676-80.

  34. Shapiro M, Townsend TR, Rosner B, Kass EH. Use ofantimicrobial drugs in general hospitals: patterns of prophylaxis. N Engl JMed 1979; 301: 351-5.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Bacteriologie,.Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam.

Dr.S.de Marie, internist-infectioloog.

Diakonessenhuis, Medisch Microbiologisch Laboratorium, Utrecht.

Dr.H.A.Verbrugh, arts-microbioloog.

Contact dr.S.de Marie

Gerelateerde artikelen

Reacties