Cytokinen en immunotherapie bij infectieziekten

Klinische praktijk
J.W.M. van der Meer
M.G. Netea
B.J. Kullberg
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:2252-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Cytokinen zijn essentiële mediatoren tijdens infectie en ontsteking.

- Vrijwel alle cytokinen hebben behalve nuttige ook schadelijke effecten: de proïnflammatoire cytokinen die vrijkomen tijdens ernstige infecties leiden in hoge concentraties tot orgaanschade en dood. De antagonerende anti-inflammatoire cytokinen remmen de afweer tegen infecties.

- Immunotherapie door modulatie van de cytokinerespons kan zich richten op remming van de proïnflammatoire en versterking van de anti-inflammatoire cytokinerespons, om de inflammatoire schade te beperken. Bij patiënten met sepsis was dit vooralsnog weinig succesvol, waarschijnlijk door de multipele effecten van de cytokinen. Remming van proïnflammatoire cytokinen had wel succes bij patiënten met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn.

- Een andere mogelijkheid richt zich juist op de versterking van de proïnflammatoire en remming van de anti-inflammatoire cytokinerespons om de gastheerweerstand te verhogen. Bij een beperkt aantal infecties worden hiermee gunstige resultaten bereikt.

Cytokinen zijn essentiële mediatoren in fysiologische en pathologische processen; ze brengen onder zeer uiteenlopende omstandigheden signalen over tussen cellen. Vrijwel alle bekende cytokinen blijken behalve nuttige en beschermende effecten ook een schadelijke uitwerking te hebben. Dergelijke schade treedt bijvoorbeeld op tijdens sepsis, waarbij onder invloed van microbiële producten een grote hoeveelheid cytokinen wordt gevormd die leidt tot een soms dodelijke weefselschade: de letale cytokinemie.1 Deze cytokinen worden proïnflammatoire cytokinen genoemd; hun effecten worden geremd door de zogenaamde anti-inflammatoire cytokinen. Behalve door deze anti-inflammatoire cytokinen wordt de proïnflammatoire respons geremd door vrij in de circulatie aanwezige (oplosbare) receptoren en andere mediatoren (tabel 1).

Op het eerste gezicht zou men menen dat vooral de proïnflammatoire cytokinen onder omstandigheden schadelijk zijn. De anti-inflammatoire cytokinen kunnen echter ook schadelijke effecten hebben, zoals het remmen van de afweer tegen infecties. Er is derhalve geen simpele dichotomie tussen de gunstige en de ongunstige effecten van cytokinen. De koortsreactie is hiervan een goed voorbeeld.

Koorts

Koorts wordt teweeggebracht door proïnflammatoire cytokinen.2 Bij koorts functioneert een aantal afweermechanismen beter, zoals de fagocytenfunctie tegen bacteriële verwekkers, terwijl andere effectormechanismen worden geremd. Dit laatste geldt voor de functie van ‘natural killer’(NK)-cellen die deel uitmaken van de antivirale afweer.3 4 De door cytokinen teweeggebrachte koortsreactie lijkt dus gunstig tijdens een bacteriële infectie, maar zou minder gunstig kunnen zijn tijdens een virale infectie.

patronen van cytokinerespons

Pro- en anti-inflammatoire cytokinen komen naast elkaar voor. Sterker nog: de proïnflammatoire cytokinerespons is ten dele verantwooordelijk voor de productie van de remmende cytokinen en mediatoren. Min of meer parallel aan het concept van pro- en anti-inflammatoire cytokinerespons zoals wij dat hier hanteren, bestaat er een tweede concept, te weten de balans tussen T-helper-1- en -2-cellen.5 Enerzijds zijn er T-helper-1(Th1)-lymfocyten die cytokinen maken of induceren die de cellulaire immuniteit bevorderen, zoals interleukine-2 (IL-2), IL-12 en interferon-? (IFN?). Daarnaast zijn er T-helper-2(Th2)-cellen die de afweer remmen en IL-4, IL-5 en IL-10 produceren. Dit Th1-Th2-concept is nuttig om op een simpele wijze veelvoorkomende cytokinepatronen inzichtelijk te maken, vooral bij ziekten waar de cellulaire immuniteit van belang is. Echter, bij infecties waarbij granulocyten of humorale afweer cruciaal zijn (sepsis, bacteriële pneumonie) is het minder toepasbaar en bovendien is er een aantal bezwaren tegen dit concept: (a) een strikte dichotomie, zoals oorspronkelijk gesuggereerd, komt in vrijwel geen enkele situatie voor en berust op een oversimplificatie van de werkelijkheid;6 doordat er in vele klinische situaties zowel Th1- als Th2-cytokinen worden gevonden, verliest het concept aan betekenis; (b) het refereren aan de 2 typen T-helpercellen doet geen recht aan het feit dat behalve T-lymfocyten een groot aantal andere celtypen cytokinen maakt: macrofagen, granulocyten, NK-cellen, endotheel-, mast- en epitheelcellen; (c) het concept doet weinig recht aan de sequentiële productie van pro- en anti-inflammatoire cytokinen.

modulatie van cytokinen

Bij de behandeling van patiënten kan men de modulatie van de cytokineproductie onderzoeken. Men realisere zich dat dergelijke interventies ingrijpen in de delicate balans van cytokinen en kunnen leiden tot ernstige verstoringen. Voor het ingrijpen in de cytokinestatus van patiënten zijn er 4 mogelijkheden: (a) versterking van de proïnflammatoire cytokinerespons om de gastheerweerstand te verhogen; (b) vermindering van de anti-inflammatoire cytokinerespons om de effecten van de proïnflammatoire cytokinen op de gastheerweerstand te versterken; (c) vermindering van de proïnflammatoire cytokinerespons om de inflammatoire schade te beperken; (d) versterking van de anti-inflammatoire cytokinerespons om de schade door proïnflammatoire cytokinen te beperken.

Versterking van de proïnflammatoire cytokinerespons en remming van de anti-inflammatoire respons (de eerste 2 behandelopties) zouden effectief kunnen zijn bij maligne aandoeningen en bij infecties; remming van de proïnflammatoire respons en versterking van de anti-inflammatoire respons (de laatste 2 opties) zijn te overwegen bij een fulminante ontstekingsreactie, zoals sepsis.7 Ook overmatige niet-infectieuze ontstekingen, zoals bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn, kunnen op deze wijze worden aangepakt.8

anti-inflammatoire strategieën

De meeste onderzoeken over moduleren van de cytokinerespons hadden betrekking op de laatstgenoemde 2 behandelopties en waren vooral gericht op remming van de proïnflammatoire cytokinen tumornecrosefactor-? (TNF?) en IL-1? of op toediening van anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10 (tabel 2). Hoewel deze benaderingen effectief waren in dierexperimenten, zijn de klinische onderzoeken bij patiënten met sepsis zonder uitzondering op teleurstellingen uitgelopen.18-21 De oorzaken van het falen van deze interventies zijn velerlei. Zo is het klinisch syndroom van sepsis zeer heterogeen en wordt de interventie vrijwel altijd laat in de ziekte toegepast. Optimale dosis en behandelingsduur zijn niet goed bekend doordat men bij het onderzoek in het algemeen te snel overstapt op grootschalig klinisch onderzoek, zonder voldoende kennis van het biologische effect van de interventie bij de mens. Teleurstellingen ontstaan ook doordat de toelatingsautoriteiten in de VS voor sepsisonderzoeken de sterfte na 28 dagen als het belangrijkste eindpunt hanteren. Het wekt nauwelijks verbazing dat het effect van een interventie op de intensive-careafdeling na 4 weken niet meer waarneembaar is, gezien de snelle opeenvolging van problemen bij de daar opgenomen patiënten.

In scherp contrast met deze negatieve resultaten staan de resultaten van interventies bij patiënten met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn.23-27 Hier blijken strategieën tegen proïnflammatoire cytokinen zoals TNF zeer effectief te zijn, met hoopgevende resultaten. Een mogelijk nadeel van de anti-TNF-strategieën is dat deze interventies een negatief effect kunnen hebben op de afweer tegen infecties, die immers in belangrijke mate door de proïnflammatoire cytokinen wordt gereguleerd.

In diermodellen van sepsis is sterke blokkade van de proïnflammatoire respons schadelijk.2829 Dat het verminderen van de proïnflammatoire respons evenmin gunstig is bij patiënten met infecties, wordt ook gesuggereerd in het onderzoek van Van Dissel et al., die een verhoogde kans op overlijden aan infecties vonden bij patiënten met van nature een geringe TNF-respons en een relatief sterk anti-inflammatoir cytokineprofiel.30 Het is uit dierexperimenteel onderzoek bekend dat remming van de TNF-respons vooral ongunstig is bij infecties waarbij micro-organismen zich in granulomen (zoals mycobacteriële infecties) en abcessen bevinden.31-33 Er zouden inmiddels ook meldingen zijn van mycobacteriële infecties na anti-TNF-therapie bij de mens.

proïnflammatoire strategieën

Minder onderzoek is verricht naar de eerdergenoemde eerste twee behandelopties: de versterking van de proinflammatoire cytokinerespons en remming van de anti-inflammatoire respons (zie tabel 2). Een behandeling die wel bij de mens goed is onderzocht, is de profylactische toediening van IFN? bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte, een groep zeldzame aangeboren defecten van fagocyterende cellen. Regelmatige toediening van IFN? bleek effectief in het voorkómen van infecties met bacteriën en schimmels bij deze patiënten.13 Een ander voorbeeld is de toediening van lage doses IL-2 in combinatie met de intensieve antiretrovirale therapie bij patiënten met HIV-infectie. 910 Deze behandeling lijkt het aantal latent geïnfecteerde, rustende CD4+-lymfocyten te verminderen en het immunologisch vermogen te verbeteren.

Op grond van uitgebreid onderzoek bij proefdieren en in vitro is stimulatie van de cellulaire immuniteit door proïnflammatoire cytokinen, vooral IFN?, een logische therapeutische stap bij infecties die veroorzaakt worden door de zogenaamde facultatief intracellulaire micro-organismen. Dit zijn micro-organismen die alleen kunnen worden gedood door macrofagen die door cytokinen zoals IFN? en TNF gestimuleerd zijn; voorbeelden hiervan zijn mycobacteriën, Listeria monocytogenes, Salmonella-soorten, schimmels als Cryptococcus neoformans en protozoa als Toxoplasma gondii en Leishmania-soorten. Het aantal onderzoeken die hiernaar bij patiënten zijn verricht, is gering. Er is enig onderzoek bij mycobacteriële infecties inclusief lepra,12 en bijleishmaniasis.16

Er bestaat controverse over het nut van toediening van proïnflammatoire cytokinen als adjuvans aan dialysepatiënten met een geringe respons tegen hepatitis-B-vaccin.11 17

Andere recombinantcytokinen met mogelijke toekomstige klinische toepassingen zijn IL-1 en granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF). De werking van IL-1 is deels proïnflammatoir, met activatie van neutrofiele granulocyten, en deels anti-inflammatoir, door remming van de endogene proïnflammatoire cytokinen en hun receptoren, en daarmee van wat in de inleiding letale cytokinemie genoemd werd.1 Ook de effecten van G-CSF zijn pleiotroop: zowel versterking van de granulocytenfunctie als remming van ‘cytokinemie’; in het proefdiermodel leidde dit tot een gunstiger beloop van infecties.3435 In klinische onderzoeken had recombinant-G-CSF een gunstig effect op het beperken van orgaanschade bij patiënten met ernstige pneumonieën en een gunstig effect op het beloop en de sterfte van Candida-sepsis. 3637

Een belangrijk probleem bij het humane onderzoek is van ethische aard. Veel van de infecties met facultatief intracellulaire micro-organismen (tuberculose, lepra, buiktyfus, leishmaniasis) komen voor in de ontwikkelingslanden, waar de gezondheidszorg zich deze kostbare behandelingen niet kan permitteren; om die reden is onderzoek met deze middelen in ontwikkelingslanden moeilijk te rechtvaardigen.

De les die uit deze onderzoeken geleerd kan worden, is dat de stratificatie van de immuunmodulerende effecten in 4 groepen misschien theoretisch juist is, maar voor de praktijk te simpel. Met de toediening van sommige recombinantcytokinen is het enerzijds mogelijk het microbicide vermogen te versterken, terwijl er anderzijds anti-inflammatoire effecten worden opgeroepen die zich richten tegen de schadelijke proïnflammatoire cytokinerespons. Daarnaast leren de weinig succesvolle trials met anti-inflammatoire strategieën ons dat het remmen van de proïnflammatoire respons alleen niet het verwachte gunstige effect heeft. Hoewel de theorie gemakkelijk lijkt, is het toepassen van het juiste cytokine, in de juiste dosis, bij de juiste patiënt, en op het juiste tijdstip, nog allerminst eenvoudig.

Literatuur
  1. Meer JWM van der. The effects of recombinant interleukin-1and recombinant tumor necrosis factor on non-specific resistance toinfection. Biotherapy 1988;1:19-25.

  2. Netea MG, Kullberg BJ, Meer JWM van der. Do onlycirculating pyrogenic cytokines act as mediators in the febrile response? Ahypothesis. Eur J Clin Invest 1999;29:351-6.

  3. Kluger MJ, Ringler DH, Anver MR. Fever and survival.Science 1975;188:166-8.

  4. Mackowiak PA. Fever: blessing or curse? A unifyinghypothesis. Ann Intern Med 1994;120:1037-40.

  5. Scott P, Kaufmann SHE. The role of T-cell subsets andcytokines in the regulation of infection. Immunol Today1991;12:346-8.

  6. Allen JE, Maizels RM. Th1-Th2: reliable paradigm ordangerous dogma? Immunol Today 1997;18:387-92.

  7. Dinarello CA. Biology of interleukin 1. FASEB J1988;2:108-15.

  8. Hodgson H. Prospects of new therapeutic approaches forCrohn's disease. Lancet 1999;353:425-6.

  9. Hengge UR, Goos M, Esser S, Exner V, Dotterer H, WiehlerH, et al. Randomized, controlled phase II trial of subcutaneous interleukin-2in combination with highly active antiretroviral therapy (HAART) in HIVpatients. AIDS 1998;12:F225-34.

  10. Chun TW, Engel D, Mizell SB, Hallahan CW, Fischette M,Park S, et al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected,resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving highlyactive anti-retroviral therapy. Nat Med 1999;5:651-5.

  11. Meuer SC, Dumann H, Meyer zum Buschenfelde KH, Kohler H.Low dose interleukin-2 induces systemic immune responses against HbsAg inimmunodeficient non-responders to hepatitis B vaccination. Lancet1989;i:15-8.

  12. Kaplan G. Recent advances in cytokine therapy in leprosy.J Infect Dis 1993;167 Suppl 1:S18-22.

  13. The International Chronic Granulomatous DiseaseCooperative Study Group. A controlled trial of interferon gamma to preventinfection in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 1991;324:509-16.

  14. Holland SM, Eisenstein EM, Kuhns DB, Turner ML, FleisherTA, Strober W, et al. Treatment of refractory disseminated nontuberculousmycobacterial infection with interferon gamma. A preliminary report. N Engl JMed 1994;330:1348-55.

  15. Sampaio EP, Malta AM, Sarno EN, Kaplan G. Effect ofrhuIFN-gamma treatment in multibacillary leprosy patients. Int J Lepr OtherMycobact Dis 1996;64:268-73.

  16. Badaro R, Johnson jr WD. The role of interferon-gamma inthe treatment of visceral and diffuse cutaneous leishmaniasis. J Infect Dis1993;167 Suppl 1:S13-7.

  17. Quiroga JA, Castillo I, Porres JC, Casado S, Saez F,Gracia Martinez M, et al. Recombinant gamma-interferon as adjuvant tohepatitis B vaccine in hemodialysis patients. Hepatology 1990;12(4 Pt1):661-3.

  18. Deventer SJH van. Waarom slaagt de immunotherapie vansepsis niet? Ned Tijdschr Geneeskd 1995;139:548-9.

  19. Bone RC. Why sepsis trials fail. JAMA1996;276:565-6.

  20. Zeni F, Freeman B, Natanson C. Anti-inflammatorytherapies to treat sepsis and septic shock: a reassessment. Crit Care Med1997; 25:1095-100.

  21. Grau GE, Maennel DN. TNF inhibition and sepsis - soundinga cautionary note. Nat Med 1997;3:1193-5.

  22. Weissman D, Poli G, Fauci AS. Interleukin 10 blocks HIVreplication in macrophages by inhibiting the autocrine loop of tumor necrosisfactor alpha and interleukin 6 induction of virus. AIDS Res Hum Retroviruses1994;10:1199-206.

  23. Breedveld FC, Putte LBA van de. Immuuntherapie bijreumatoïde artritis; huidige stand van zaken. Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:1255-9.

  24. Deventer SJH van. Immunologie in de medische praktijk.IV. Inflammatoire darmziekten: pathogenetische aanknopingspunten voorspecifieke therapie. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:1956-9.

  25. Targan SR, Hanauer SB, Deventer SJ van, Mayer L, PresentDH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's DiseasecA2 Study Group. N Engl J Med 1997;337:1029-35.

  26. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ,Fleischmann RM, Fox RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumornecrosis factor receptor:Fc fusion protein, in patients with rheumatoidarthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340:253-9.

  27. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, Tindall EA,Fleischmann RM, Weaver AL, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with arecombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. NEngl J Med 1997;337:141-7.

  28. Opal SM, Cross AS, Jhung JW, Young LD, Palardy JE, ParejoNA, et al. Potential hazards of combination immunotherapy in the treatment ofexperimental septic shock. J Infect Dis 1996;173:1415-21.

  29. Poll T van der, Marchant A, Keogh CV, Goldman M, LowrySF. Interleukin-10 impairs host defense in murine pneumococcal pneumonia. JInfect Dis 1996;174:994-1000.

  30. Dissel JT van, Langevelde P van, Westendorp RG,Kwappenberg K, Frolich M. Anti-inflammatory cytokine profile and mortality infebrile patients. Lancet 1998;351:950-3.

  31. Nacy CA, Meierovics AI, Belosevic M, Green SJ. Tumornecrosis factor-alpha: central regulatory cytokine in the induction ofmacrophage antimicrobial activities. Pathobiology 1991;59:182-4.

  32. Kindler V, Sappino AP, Grau GE, Piguet PF, Vassalli P.The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidalgranulomas during BCG infection. Cell 1989;56:731-40.

  33. Echtenacher B, Falk W, Mannel DN, Krammer PH. Requirementof endogenous tumor necrosis factor/cachectin for recovery from experimentalperitonitis. J Immunol 1990;145:3762-6.

  34. Pajkrt D, Manten A, Poll T van der, Tiel-van Buul MM,Jansen J, Wouter ten Cate J, et al. Modulation of cytokine release andneutrophil function by granulocyte colony-stimulating factor duringendotoxemia in humans. Blood 1997;90:1415-24.

  35. Kullberg BJ, Netea MG, Curfs JH, Keuter M, Meis JF, MeerJWM van der. Recombinant murine granulocyte colony-stimulating factorprotects against acute disseminated Candida albicans infection innonneutropenic mice. J Infect Dis 1998;177:175-81.

  36. Nelson S, Belknap SM, Carlson RW, Dale D, DeBoisblanc B,Farkas S, et al. A randomized controlled trial of filgrastim as an adjunct toantibiotics for treatment of hospitalized patients with community-acquiredpneumonia. CAP Study Group. J Infect Dis 1998; 178:1075-80.

  37. Kullberg BJ, Vandewoude K, Herbrecht R, Jacobs F, Aoun M,Kujath P. A double-blind, randomized, placebo-controlled Phase II study offilgrastim (recombinant granulocyte colony-stimulating factor) in combinationwith fluconazole for treatment of invasive candidiasis and candidemia innonneutropenic patients. 38th Interscience Conference on Antimicrobial Agentsand Chemotherapy. Washington, D.C.: American Society of Microbiology; 1998.p. 479.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Algemeen Interne Geneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Prof.dr.J.W.M.van der Meer en dr.B.J.Kullberg, internisten-infectiologen; dr.M.G.Netea, assistent-geneeskundige.

Contact dr.B.J.Kullberg

Gerelateerde artikelen

Reacties