Cytokinen en immunotherapie bij infectieziekten

Cytokinen zijn essentiële mediatoren in fysiologische en pathologische processen; ze brengen onder zeer uiteenlopende omstandigheden signalen over tussen cellen. Vrijwel alle bekende cytokinen blijken behalve nuttige en beschermende effecten ook een schadelijke uitwerking te hebben. Dergelijke schade treedt bijvoorbeeld op tijdens sepsis, waarbij onder invloed van microbiële producten een grote hoeveelheid cytokinen wordt gevormd die leidt tot een soms dodelijke weefselschade: de letale cytokinemie.1 Deze cytokinen worden proïnflammatoire cytokinen genoemd; hun effecten worden geremd door de zogenaamde anti-inflammatoire cytokinen. Behalve door deze anti-inflammatoire cytokinen wordt de proïnflammatoire respons geremd door vrij in de circulatie aanwezige (oplosbare) receptoren en andere mediatoren (tabel 1).

Op het eerste gezicht zou men menen dat vooral de proïnflammatoire cytokinen onder omstandigheden schadelijk zijn. De anti-inflammatoire cytokinen kunnen echter ook schadelijke effecten hebben, zoals het remmen van de afweer tegen infecties. Er is derhalve geen simpele dichotomie tussen de gunstige en de ongunstige effecten van cytokinen. De koortsreactie is hiervan een goed voorbeeld.

Koorts

Koorts wordt teweeggebracht door proïnflammatoire cytokinen.2 Bij koorts functioneert een aantal afweermechanismen beter, zoals de fagocytenfunctie tegen bacteriële verwekkers, terwijl andere effectormechanismen worden geremd. Dit laatste geldt voor de functie van ‘natural killer’(NK)-cellen die deel uitmaken van de antivirale afweer.3 4 De door cytokinen teweeggebrachte koortsreactie lijkt dus gunstig tijdens een bacteriële infectie, maar zou minder gunstig kunnen zijn tijdens een virale infectie.

patronen van cytokinerespons

Pro- en anti-inflammatoire cytokinen komen naast elkaar voor. Sterker nog: de proïnflammatoire cytokinerespons is ten dele verantwooordelijk voor de productie van de remmende cytokinen en mediatoren. Min of meer parallel aan het concept van pro- en anti-inflammatoire cytokinerespons zoals wij dat hier hanteren, bestaat er een tweede concept, te weten de balans tussen T-helper-1- en -2-cellen.5 Enerzijds zijn er T-helper-1(Th1)-lymfocyten die cytokinen maken of induceren die de cellulaire immuniteit bevorderen, zoals interleukine-2 (IL-2), IL-12 en interferon-? (IFN?). Daarnaast zijn er T-helper-2(Th2)-cellen die de afweer remmen en IL-4, IL-5 en IL-10 produceren. Dit Th1-Th2-concept is nuttig om op een simpele wijze veelvoorkomende cytokinepatronen inzichtelijk te maken, vooral bij ziekten waar de cellulaire immuniteit van belang is. Echter, bij infecties waarbij granulocyten of humorale afweer cruciaal zijn (sepsis, bacteriële pneumonie) is het minder toepasbaar en bovendien is er een aantal bezwaren tegen dit concept: (a) een strikte dichotomie, zoals oorspronkelijk gesuggereerd, komt in vrijwel geen enkele situatie voor en berust op een oversimplificatie van de werkelijkheid;6 doordat er in vele klinische situaties zowel Th1- als Th2-cytokinen worden gevonden, verliest het concept aan betekenis; (b) het refereren aan de 2 typen T-helpercellen doet geen recht aan het feit dat behalve T-lymfocyten een groot aantal andere celtypen cytokinen maakt: macrofagen, granulocyten, NK-cellen, endotheel-, mast- en epitheelcellen; (c) het concept doet weinig recht aan de sequentiële productie van pro- en anti-inflammatoire cytokinen.

modulatie van cytokinen

Bij de behandeling van patiënten kan men de modulatie van de cytokineproductie onderzoeken. Men realisere zich dat dergelijke interventies ingrijpen in de delicate balans van cytokinen en kunnen leiden tot ernstige verstoringen. Voor het ingrijpen in de cytokinestatus van patiënten zijn er 4 mogelijkheden: (a) versterking van de proïnflammatoire cytokinerespons om de gastheerweerstand te verhogen; (b) vermindering van de anti-inflammatoire cytokinerespons om de effecten van de proïnflammatoire cytokinen op de gastheerweerstand te versterken; (c) vermindering van de proïnflammatoire cytokinerespons om de inflammatoire schade te beperken; (d) versterking van de anti-inflammatoire cytokinerespons om de schade door proïnflammatoire cytokinen te beperken.

Versterking van de proïnflammatoire cytokinerespons en remming van de anti-inflammatoire respons (de eerste 2 behandelopties) zouden effectief kunnen zijn bij maligne aandoeningen en bij infecties; remming van de proïnflammatoire respons en versterking van de anti-inflammatoire respons (de laatste 2 opties) zijn te overwegen bij een fulminante ontstekingsreactie, zoals sepsis.7 Ook overmatige niet-infectieuze ontstekingen, zoals bij reumatoïde artritis en de ziekte van Crohn, kunnen op deze wijze worden aangepakt.8

anti-inflammatoire strategieën

De meeste onderzoeken over moduleren van de cytokinerespons hadden betrekking op de laatstgenoemde 2 behandelopties en waren vooral gericht op remming van de proïnflammatoire cytokinen tumornecrosefactor-? (TNF?) en IL-1? of op toediening van anti-inflammatoire cytokinen zoals IL-10 (tabel 2). Hoewel deze benaderingen effectief waren in dierexperimenten, zijn de klinische onderzoeken bij patiënten met sepsis zonder uitzondering op teleurstellingen uitgelopen.18-21 De oorzaken van het falen van deze interventies zijn velerlei. Zo is het klinisch syndroom van sepsis zeer heterogeen en wordt de interventie vrijwel altijd laat in de ziekte toegepast. Optimale dosis en behandelingsduur zijn niet goed bekend doordat men bij het onderzoek in het algemeen te snel overstapt op grootschalig klinisch onderzoek, zonder voldoende kennis van het biologische effect van de interventie bij de mens. Teleurstellingen ontstaan ook doordat de toelatingsautoriteiten in de VS voor sepsisonderzoeken de sterfte na 28 dagen als het belangrijkste eindpunt hanteren. Het wekt nauwelijks verbazing dat het effect van een interventie op de intensive-careafdeling na 4 weken niet meer waarneembaar is, gezien de snelle opeenvolging van problemen bij de daar opgenomen patiënten.

In scherp contrast met deze negatieve resultaten staan de resultaten van interventies bij patiënten met reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn.23-27 Hier blijken strategieën tegen proïnflammatoire cytokinen zoals TNF zeer effectief te zijn, met hoopgevende resultaten. Een mogelijk nadeel van de anti-TNF-strategieën is dat deze interventies een negatief effect kunnen hebben op de afweer tegen infecties, die immers in belangrijke mate door de proïnflammatoire cytokinen wordt gereguleerd.

In diermodellen van sepsis is sterke blokkade van de proïnflammatoire respons schadelijk.2829 Dat het verminderen van de proïnflammatoire respons evenmin gunstig is bij patiënten met infecties, wordt ook gesuggereerd in het onderzoek van Van Dissel et al., die een verhoogde kans op overlijden aan infecties vonden bij patiënten met van nature een geringe TNF-respons en een relatief sterk anti-inflammatoir cytokineprofiel.30 Het is uit dierexperimenteel onderzoek bekend dat remming van de TNF-respons vooral ongunstig is bij infecties waarbij micro-organismen zich in granulomen (zoals mycobacteriële infecties) en abcessen bevinden.31-33 Er zouden inmiddels ook meldingen zijn van mycobacteriële infecties na anti-TNF-therapie bij de mens.

proïnflammatoire strategieën

Minder onderzoek is verricht naar de eerdergenoemde eerste twee behandelopties: de versterking van de proinflammatoire cytokinerespons en remming van de anti-inflammatoire respons (zie tabel 2). Een behandeling die wel bij de mens goed is onderzocht, is de profylactische toediening van IFN? bij patiënten met chronische granulomateuze ziekte, een groep zeldzame aangeboren defecten van fagocyterende cellen. Regelmatige toediening van IFN? bleek effectief in het voorkómen van infecties met bacteriën en schimmels bij deze patiënten.13 Een ander voorbeeld is de toediening van lage doses IL-2 in combinatie met de intensieve antiretrovirale therapie bij patiënten met HIV-infectie. 910 Deze behandeling lijkt het aantal latent geïnfecteerde, rustende CD4⁺-lymfocyten te verminderen en het immunologisch vermogen te verbeteren.

Op grond van uitgebreid onderzoek bij proefdieren en in vitro is stimulatie van de cellulaire immuniteit door proïnflammatoire cytokinen, vooral IFN?, een logische therapeutische stap bij infecties die veroorzaakt worden door de zogenaamde facultatief intracellulaire micro-organismen. Dit zijn micro-organismen die alleen kunnen worden gedood door macrofagen die door cytokinen zoals IFN? en TNF gestimuleerd zijn; voorbeelden hiervan zijn mycobacteriën, Listeria monocytogenes, Salmonella-soorten, schimmels als Cryptococcus neoformans en protozoa als Toxoplasma gondii en Leishmania-soorten. Het aantal onderzoeken die hiernaar bij patiënten zijn verricht, is gering. Er is enig onderzoek bij mycobacteriële infecties inclusief lepra,12 en bijleishmaniasis.16

Er bestaat controverse over het nut van toediening van proïnflammatoire cytokinen als adjuvans aan dialysepatiënten met een geringe respons tegen hepatitis-B-vaccin.11 17

Andere recombinantcytokinen met mogelijke toekomstige klinische toepassingen zijn IL-1 en granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF). De werking van IL-1 is deels proïnflammatoir, met activatie van neutrofiele granulocyten, en deels anti-inflammatoir, door remming van de endogene proïnflammatoire cytokinen en hun receptoren, en daarmee van wat in de inleiding letale cytokinemie genoemd werd.1 Ook de effecten van G-CSF zijn pleiotroop: zowel versterking van de granulocytenfunctie als remming van ‘cytokinemie’; in het proefdiermodel leidde dit tot een gunstiger beloop van infecties.3435 In klinische onderzoeken had recombinant-G-CSF een gunstig effect op het beperken van orgaanschade bij patiënten met ernstige pneumonieën en een gunstig effect op het beloop en de sterfte van Candida-sepsis. 3637

Een belangrijk probleem bij het humane onderzoek is van ethische aard. Veel van de infecties met facultatief intracellulaire micro-organismen (tuberculose, lepra, buiktyfus, leishmaniasis) komen voor in de ontwikkelingslanden, waar de gezondheidszorg zich deze kostbare behandelingen niet kan permitteren; om die reden is onderzoek met deze middelen in ontwikkelingslanden moeilijk te rechtvaardigen.

De les die uit deze onderzoeken geleerd kan worden, is dat de stratificatie van de immuunmodulerende effecten in 4 groepen misschien theoretisch juist is, maar voor de praktijk te simpel. Met de toediening van sommige recombinantcytokinen is het enerzijds mogelijk het microbicide vermogen te versterken, terwijl er anderzijds anti-inflammatoire effecten worden opgeroepen die zich richten tegen de schadelijke proïnflammatoire cytokinerespons. Daarnaast leren de weinig succesvolle trials met anti-inflammatoire strategieën ons dat het remmen van de proïnflammatoire respons alleen niet het verwachte gunstige effect heeft. Hoewel de theorie gemakkelijk lijkt, is het toepassen van het juiste cytokine, in de juiste dosis, bij de juiste patiënt, en op het juiste tijdstip, nog allerminst eenvoudig.