Immunomodulerende strategieën in de behandeling bij sepsis

Klinische praktijk
M.J. Schultz
T. van der Poll
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2002;146:2530-3
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Bij sepsis is er niet alleen activatie van meerdere ontstekingscascaden, zoals het cytokinenetwerk en het stollingssysteem, maar ook immunoparalyse. Dit kan septische patiënten gevoeliger maken voor secundaire infecties.

- Beïnvloeding van de cytokinecascade door toediening van tumornecrosisfactor-α(TNFα)-receptoren of anti-TNFα-antilichamen heeft in dierexperimenteel onderzoek wel, maar in klinische trials niet geleid tot sterftereductie. Na pooling van data was er wel een statistisch significante sterftereductie van 3-5.

- Ook anti-endotoxinebehandelingen, corticosteroïden in hoge doses, andere anti-inflammatoire middelen en middelen ter herstel van immunoparalyse leidden in het algemeen niet overtuigend tot een sterftereductie.

- Onderzoek met antithrombotica heeft, naast teleurstellende resultaten met antitrombine III en ‘tissue factor pathway inhibitor’, één studie opgeleverd met een positief resultaat. Bij septische patiënten met orgaanfalen die werden behandeld met geactiveerde proteïne C, een remmer van de stolling, daalde de sterftekans van 30,8 naar 24,7.

Sepsis is het gevolg van een heftige systemische ontstekingsreactie op een infectie. Dierexperimenten hebben laten zien dat tijdens een ernstige infectie de gastheer kan reageren met het activeren van verschillende ontstekingscascaden; zo kan hij proïnflammatoire cytokinen produceren en het stollingssysteem inzetten.1 Een dergelijke activatie draagt in belangrijke mate bij aan de sterfte door experimentele sepsis. Vandaar dat er in de afgelopen jaren vele klinische studies zijn gedaan naar de toepassing van middelen die een dergelijke proinflammatoire reactie kunnen afremmen.

Naast een zogenaamde proïnflammatoire treedt ook een anti-inflammatoire reactie op; deze wordt gekenmerkt door de productie van anti-inflammatoire cytokinen en een cellulaire ‘immunoparalyse’ of anergie.2 Anergie wordt gekenmerkt door een verminderde capaciteit van monocyten, granulocyten en lymfocyten om, in reactie op een adequate stimulus, proïnflammatoire cytokinen te produceren. Waarschijnlijk wordt dit voor een deel veroorzaakt door anti-inflammatoire cytokinen. Het doel van recente studies is het herstellen van de afweer van patiënten die de eerste heftige fase van sepsis hebben overleefd.

Wij bespreken hier de verschillende immunomodulerende strategieën die in de afgelopen jaren zijn toegepast bij patiënten met sepsis. Daarnaast gaat onze aandacht uit naar studies waarbij middelen met een stollingsremmende werking werden onderzocht.

beïnvloeding van de cytokinecascade

Cytokinen zijn kleine eiwitten met diverse biologische functies; ze spelen een belangrijke rol bij de regulatie van ontsteking.3 4 Enerzijds onderscheiden wij proinflammatoire cytokinen, met tumornecrosisfactor-? (TNF?) en interleukine(IL)-1 als de twee belangrijkste mediatoren. Anderzijds bestaan er anti-inflammatoire cytokinen, waaronder IL-10, die de productie van proïnflammatoire cytokinen remmen. De werking van proïnflammatoire cytokinen wordt ook negatief beïnvloed door natuurlijk voorkomende remmers, zoals oplosbare TNF?-receptoren en IL-1-receptorantagonist (IL-1ra).

In meerdere preklinische studies leidde het remmen van TNF?- en IL-1-activiteit tot sterke reductie van de sterfte door experimentele sepsis die was geïnduceerd door intraveneuze toediening van bacteriën.5 6 Er zijn daarom vele placebogecontroleerde klinische trials gedaan naar het effect van het beïnvloeden van de cytokinecascade bij patiënten met sepsis (tabel). Echter, in geen van deze studies was er een positief effect op overleving, en in één studie met oplosbare TNF?-receptoren was er een verhoogde sterfte onder invloed van de interventie.7 Hoewel de individuele studies naar het gebruik van anti-TNF?-antilichamen bij septische patiënten een teleurstellend resultaat lieten zien, toonde een recente meta-analyse van 9 verschillende studies naar het gebruik van anti-TNF?-antilichamen een sterftereductie aan van 3,5.8 Bovendien werd in een recente studie met anti-TNF?-antilichamen een sterftereductie aangetoond bij septische patiënten met een IL-6-spiegel van ? 1000 pg/ml.9 Ook individuele studies naar het gebruik van IL-1ra bij septische patiënten lieten negatieve resultaten zien;10 gecombineerde data van drie verschillende studies toonden wel een statistisch significante reductie in sterfte van 4,9 (zie de tabel).8

Opvallend is het verschil tussen de eerder beschreven dierexperimenten en de uitkomst van de klinische trials. Werd in de dierexperimentele studies een belangrijke afname van sterfte waargenomen,5 6 in de klinische studies was het resultaat van beïnvloeding van de cytokinecascade veel minder overtuigend of zelfs afwezig.7 8 Een verklaring zou kunnen zijn dat in de dierexperimentele studies veelal gebruik werd gemaakt van modellen waarbij bacteriën of bacteriebestanddelen direct in de bloedbaan werden gespoten, hetgeen bij patiënten uiteraard nooit het geval is. Bij deze sepsismodellen was er geen lokale infectie, zoals van de longen, buik of urinewegen. Juist bij dergelijke lokale infecties spelen proïnflammatoire cytokinen een essentiële rol bij de klaring van bacteriën. Zo veroorzaakt neutralisatie van TNF? bij een pneumonie bij muizen een toename van lokale bacteriële uitgroei en een toename van sterfte, resultaten die volledig tegengesteld zijn aan die van sepsismodellen waarbij bacteriën direct in de bloedbaan gespoten worden.1 11

anti-endotoxinestrategieën

Endotoxine is een bestanddeel van de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën dat krachtige ontstekingsbevorderende eigenschappen heeft. De afgelopen decennia richtten vele onderzoekers zich op anti-endotoxinestrategieën bij sepsis (zie de tabel).12 Echter, in studies naar het gebruik van anti-endotoxineantilichamen was er geen sterftereductie of zelfs oversterfte.13

Een andere benadering bestaat uit het binden en neutraliseren van endotoxine met recombinant ‘bactericidal permeability-increasing protein’ (BPI). Hoewel het gebruik van recombinant en gemodificeerd BPI bij kinderen met een meningokokkensepsis niet leidde tot een afname in de sterfte, hing gebruik ervan wel samen met een verbeterde uitkomst ten aanzien van amputaties.14

corticosteroïden en andere anti-inflammatoire middelen

Verschillende onderzoekers hebben geprobeerd de inflammatoire reactie tijdens sepsis te moduleren door zo vroeg mogelijk hoge doseringen corticosteroïden toe te dienen. De in totaal 9 studies lieten echter geen gunstig effect zien (zie de tabel).12

Recent is het gebruik van corticosteroïden bij patiënten met sepsis weer meer in de belangstelling gekomen.15 16 In tegenstelling tot in de eerdere studies werden in deze studies meer fysiologische doseringen toegediend en was er een vermindering van de hemodynamische instabiliteit als uitkomst. Een recente studie toonde ook sterftereductie aan.17

Andere anti-inflammatoire middelen die zonder resultaat zijn gebruikt in placebogecontroleerde klinische trials bij septische patiënten, zijn ibuprofen18 en een plaatjesactivatorfactor-receptorantagonist.19

herstellen van de immunoparalyse

De veronderstelling dat immunoparalyse, die ontstaat in het verloop van sepsis, zou kunnen leiden tot een verhoogde kans op nosocomiale infecties en late sterfte van patiënten die de acute fase van sepsis hebben overleefd, heeft ertoe geleid dat verschillende strategieën die gericht zijn op herstel van immuniteit, zijn toegepast bij patiënten met sepsis.

Tot nu heeft slechts een kleine studie plaatsgevonden bij sepsispatiënten bij wie interferon gamma subcutaan werd toegediend; uit deze studie kunnen geen conclusies worden getrokken ten aanzien van sterftereductie.20 Een studie waarbij granulocyt- en monocytkolonie-stimulerende factor (GM-CSF) subcutaan werd toegediend aan kinderen met neutropenie bij sepsis toonde wel een daling in sterfte,21 maar vervolgstudies zijn nodig om te zien of sterfte ook wordt beïnvloed bij septische patiënten zonder neutropenie. G-CSF is in placebogecontroleerde studies gegeven aan patiënten met een multilobaire pneumonie en aan patiënten met pneumonie en sepsis.22 23 In de eerste situatie had toediening van G-CSF geen invloed op de sterfte. De tweede studie liet een afname zien in sterfte, maar de patiëntengroep was te klein om duidelijke conclusies te trekken.

Intraveneuze immunoglobulinen worden al langer toegepast bij patiënten met sepsis, hoewel er tot nu toe geen grote studies zijn gedaan naar het effect ervan. Een meta-analyse naar het gebruik van immunoglobulinen suggereerde een voordeel van deze behandeling;24 een kleine studie naar het gebruik van immunoglobulinen bij patiënten met het streptokokkenshocksyndroom liet een reductie in sterfte zien.25

antithrombotica

Bijna alle patiënten met sepsis hebben afwijkingen in het stollingssysteem, variërend van een (geringe) daling in het aantal bloedplaatjes en geringe en subklinische veranderingen in stollingstests, tot uitgebreide afwijkingen, beter bekend onder de naam ‘diffuse intravasale stolling’ (DIS).26

Afwijkingen in het stollingssysteem zijn onder andere het gevolg van een interactie met het cytokinenetwerk (figuur). De activatie van de stolling bij DIS verloopt via ‘tissue factor’ (TF), een eiwit dat aanwezig is op het celoppervlak van endotheelcellen en monocyten, dat een complex kan vormen met factor VII/VIIa. Activatie van factor VII leidt vervolgens tot fibrinevorming via activatie van factor X, protrombine en tenslotte fibrinogeen. Bij patiënten met DIS is de fibrinedepositie in de (kleine) vaten niet alleen het gevolg van stimulatie van de stolling, maar ook van een verminderde werking van endogene anticoagulante mechanismen, zoals het fibrinolytische systeem, de productie van geactiveerde proteïne C (APC) en antitrombine (AT). Het fibrinolytische systeem lost fibrinestolsels op door de proteolytische activiteit van plasmine, AT remt de activatie van verschillende stollingsfactoren en APC inactiveert stollingsfactoren Va en VIIIa. Middelen die de balans tussen stolling en ontstolling trachten te herstellen, hadden een beschermend effect in modellen van experimentele sepsis.1 Deze bevindingen betreffen zowel ‘tissue factor pathway inhibitor’ (TFPI), een remmer van de TF-gemedieerde activatie van de stolling, als AT en APC. Vooral APC heeft ook ontstekingsremmende eigenschappen, waaronder remming van TNF?-productie en van interactie tussen witte bloedcellen en de vaatwand.

Gerandomiseerde trials met TFPI, antitrombine III en APC bij patiënten met ernstige sepsis zijn recent afgesloten en (deels) gepubliceerd.1 27 28 Ondanks positieve preklinische resultaten verbeterde noch TFPI noch AT de overleving van sepsispatiënten. Echter, APC, gedurende 4 dagen intraveneus toegediend, reduceerde de sterfte van patiënten met ernstige sepsis en orgaanfalen van 30,8 naar 24,7.28 Het gunstige effect van APC werd vooral waargenomen bij de ziekste patiënten, met het grootste risico op overlijden. Behandeling met APC ging gepaard met een verhoogde bloedingsneiging. De waarde van APC bij patiënten met een minder ernstige sepsis en bij kinderen, evenals de veiligheid van APC bij patiënten met een grote kans op bloedingen, zullen verder moeten worden onderzocht.

conclusie

Sepsis wordt nog altijd gekenmerkt door een hoge sterfte. De afgelopen jaren zijn vele studies verricht naar de waarde van adjuvante immunomodulerende behandelingen bij patiënten met ernstige sepsis. Vrijwel alle studies hadden een negatieve uitkomst. Een belangrijke overweging hierbij is dat sepsis niet moet worden gezien als een ziekte, maar meer als een syndroom als het gevolg van lokale infectie, waarbij er een excessieve systemische ontsteking kan zijn, maar ook een situatie van immunoparalyse. Daarnaast bestaan er bij septische patiënten afwijkingen in het stollingssysteem. Tot nu toe heeft slechts één studie, waarbij septische patiënten met orgaanfalen werden behandeld met APC, een remmer van de stolling, een positief resultaat laten zien. Deze resultaten geven hoop dat therapieën die ingrijpen op ontstekingsmechanismen die tijdens sepsis geactiveerd worden, de prognose van deze ernstige ziekte kunnen verbeteren.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Poll T van der. Immunotherapy of sepsis. Lancet Infect Dis2001; 1:165-74.

  2. Volk HD, Reinke P, Docke WD. Clinical aspects: fromsystemic inflammation to ‘immunoparalysis’. Chem Immunol2000;74:162-77.

  3. Meer JW van der, Netea MG, Kullberg BJ. Cytokinen andimmunotherapie bij infectieziekten.Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:2252-5.

  4. Poll T van der, Speelman P, Deventer SJ van. Immunologiein de medische praktijk. VIII. De rol van cytokinen in de pathogenese vanbacteriële infectieziekten. NedTijdschr Geneeskd 1998;142:14-7.

  5. Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, Manogue KR, Lee AT, Kuo GC,et al. Anti-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock duringlethal bacteraemia. Nature 1987;330:662-4.

  6. Fischer E, Marano MA, Zee KJ van, Rock CS, Hawes AS,Thompson WA, et al. Interleukin-1 receptor blockade improves survival andhemodynamic performance in Escherichia coli septic shock, but fails to alterhost responses to sublethal endotoxemia. J Clin Invest1992;89:1551-7.

  7. Arndt P, Abraham E. Immunological therapy of sepsis:experimental therapies. Intensive Care Med 2001;27:S104-15.

  8. Marshall JC. Clinical trials of mediator-directed therapyin sepsis: what have we learned? Intensive Care Med 2000;26:S75-83.

  9. Reinhart K, Menges T, Gardlund B, Harm Zwaveling J,Smithes M, Vincent JL, et al. Randomized, placebo-controlled trial of theanti-tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatoryresponse during severe sepsis: the RAMSES study. Crit Care Med2001;29:765-9.

  10. Opal SM, Fisher jr CJ, Dhainaut JF, Vincent JL, Brase R,Lowry SF, et al. Confirmatory interleukin-1 receptor antagonist trial insevere sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled,multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis InvestigatorGroup. Crit Care Med 1997;25:1115-24.

  11. Schultz MJ, Knapp S, Poll T van der. Regulatory role ofalveolar macrophages and cytokines in pulmonary host defense. In: Vincent JL,editor. Yearbook of intensive care and emergency medicine 2002. Berlijn:Springer; 2002.

  12. Freeman BD, Natanson C. Anti-inflammatory therapies insepsis and septic shock. Expert Opin Investig Drugs 2000;9:1651-63.

  13. Lynn WA. Anti-endotoxin therapeutic options for thetreatment of sepsis. J Antimicrob Chemother 1998;41:71-80.

  14. Levin M, Quint PA, Goldstein B, Barton P, Bradley JS,Shemie SD, et al. Recombinant bactericidal/permeability-increasing protein(rBPI21) as adjunctive treatment for children with severe meningococcalsepsis: a randomised trial. rBPI21 Meningococcal Sepsis Study Group. Lancet2000;356:961-7.

  15. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M,Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologicdoses of hydrocortisone. Crit Care Med 1998;26:645-50.

  16. Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E,Kuprat G, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septicshock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. CritCare Med 1999;27:723-32.

  17. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, FrancoisB, Korach JM et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone andfludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA2002;282:862-71.

  18. Bernard GR, Wheeler AP, Russell JA, Schein R, Summer WR,Steinberg KP, et al. The effects of ibuprofen on the physiology and survivalof patients with sepsis. The Ibuprofen in Sepsis Study Group. N Engl J Med1997;336:912-8.

  19. Dhainaut JF, Tenaillon A, Hemmer M, Damas P, Le Tulzo Y,Radermacher P, et al. Confirmatory platelet-activating factor receptorantagonist trial in patients with severe gram-negative bacterial sepsis: aphase III, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial.BN 52021 Sepsis Investigator Group. Crit Care Med 1998;26:1963-71.

  20. Docke WD, Randow F, Syrbe U, Krausch D, Asadullah K,Reinke P, et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration byIFN-gamma treatment. Nat Med 1997;3:678-81.

  21. Bilgin K, Yaramis A, Haspolat K, Tas MA, Gunbey S, DermanO. A randomized trial of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor inneonates with sepsis and neutropenia. Pediatrics 2001; 107:36-41.

  22. Nelson S, Heyder AM, Stone J, Bergeron MG, Daugherty S,Peterson G, et al. A randomized controlled trial of filgrastim for thetreatment of hospitalized patients with multilobar pneumonia. J Infect Dis2000;182:970-3.

  23. Wunderink R, Leeper jr K, Schein R, Nelson S, DeBoisblancB, Fotheringham N, et al. Filgrastim in patients with pneumonia and severesepsis or septic shock. Chest 2001;119:523-9.

  24. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, Mantaring JB.Intravenous immunoglobulin for treating sepsis and septic shock. CochraneDatabase Syst Rev 2001;2:CD001090.

  25. Kaul R, McGeer A, Norrby-Teglund A, Kotb M, Schwartz B,O'Rourke K, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for streptococcaltoxic shock syndrome – a comparative observational study. The CanadianStreptococcal Study Group. Clin Infect Dis 1999; 28:800-7.

  26. Levi M, Cate H ten. Disseminated intravascularcoagulation. N Engl J Med 1999;341:586-92.

  27. Deventer SJ van, Pajkrt D. Geactiveerd proteïne C,stolling, ontsteking en de behandeling van ernstige sepsis.Ned Tijdschr Geneeskd2001;145:613-6.

  28. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, LaRosa SP, DhainautJF, Lopez-Rodriguez A, et al. Efficacy and safety of recombinant humanactivated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001;344:699-709.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Afd. Infectieziekten, Tropische Geneeskunde en Aids: dr.T.van der Poll, internist (tevens: Laboratorium Experimentele Inwendige Geneeskunde).

Contact Afd. Intensive Care Volwassenen: dr.M.J.Schultz, internist-intensivist (m.j.schultz@amc.uva.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties