Immunologie in de medische praktijk. VIII. De rol van cytokinen in de pathogenese van bacteriële infectieziekten

Klinische praktijk
T. van der Poll
P. Speelman
S.J.H. van Deventer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:14-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Cytokinen zijn kleine eiwitten die geproduceerd kunnen worden door vele verschillende celtypen betrokken bij ontsteking.

Het cytokinenetwerk bestaat uit pro-inflammatoire cytokinen, die ontsteking bevorderen, en anti-inflammatoire cytokinen, die ontsteking remmen (deels door remming van de productie van pro-inflammatoire cytokinen).

Tijdens bacteriële infecties is de productie van cytokinen verhoogd. De balans tussen pro- en anti-inflammatoire cytokinen bepaalt in belangrijke mate het beloop van een infectie.

Overmatige secretie van pro-inflammatoire cytokinen zoals tumornecrosisfactor-α en interleukine-1 kan bijdragen aan het ontstaan van orgaanfalen bij fulminante sepsis. De lokale activiteit van pro-inflammatoire cytokinen, ter plaatse van een gelokaliseerde infectie, is echter ook nodig voor een adequate afweer tegen bacteriën.

Het is daarom aannemelijk dat neutralisatie van pro-inflammatoire cytokinen een gunstig effect heeft bij sommige patiënten met bacteriële sepsis, maar bij andere juist schadelijk kan zijn.

Cytokinen zijn kleine eiwitten die door vele celtypen geproduceerd kunnen worden. Bij infecties wordt de synthese van cytokinen gestimuleerd door bacteriën of bacteriële producten. In dit overzicht geven wij de huidige inzichten in de rol van cytokinen in de pathogenese van bacteriële infectieziekten weer. Het is echter goed zich te realiseren dat cytokinen ook een belangrijke rol spelen in de afweerreacties tegen infecties veroorzaakt door mycobacteriën, schimmels, parasieten en virussen.

pro- en anti-inflammatoire cytokinen

De belangrijkste producenten van cytokinen zijn monocyten en macrofagen, maar ook granulocyten, lymfocyten, hepatocyten, Kupffer-cellen, keratinocyten, astrocyten, fibroblasten en endotheelcellen kunnen cytokinen synthetiseren. Eén van de normale functies van cytokinen is het coördineren van de processen in gelokaliseerde ontstekingsreacties. Er zijn ontstekingsbevorderende en -remmende cytokinen (tabel).

De pro-inflammatoire cytokinen, zoals tumornecrosisfactor-? (TNF) en interleukine-1 (IL-1), hebben een ontstekingsbevorderende werking.1-3 De productie van pro-inflammatoire cytokinen wordt gereguleerd door een aantal mechanismen (bijvoorbeeld anti-inflammatoire cytokinen, circulerende remmers en cortisol).1

Anti-inflammatoire cytokinen, zoals IL-10, remmen niet alleen direct ontstekingsreacties, maar kunnen bovendien de productie van pro-inflammatoire cytokinen reduceren. De activiteit van TNF en IL-1 wordt tevens gereguleerd door circulerende remmers: TNF kan gebonden worden door oplosbare TNF-receptoren, dat zijn in het plasma aanwezige delen van celgebonden TNF-receptoren die hun TNF-bindende capaciteit behouden hebben.2 IL-1-activiteit kan geremd worden door de IL-1-receptorantagonist, een eiwit dat bindt aan IL-1-receptoren zonder een cellulair effect te induceren.3 TNF en IL-1 hebben sterk overeenkomstige biologische effecten. Toediening van hoge doses van een van beide cytokinen leidt bij proefdieren tot een beeld met orgaanfalen dat veel karakteristieken van sepsis vertoont.23 Na injectie bij mensen induceert zowel TNF als IL-1 een koortsreactie en hypotensie. TNF induceert bovendien activering van het stollingssysteem, van de fibrinolyse en van de neutrofiele granulocyten (die ondergaan daardoor degranulatie);2 IL-1 produceert vergelijkbare effecten met uitzondering van degranulatie van neutrofiele granulocyten.3

IL-6 heeft zowel pro- als anti-inflammatoire eigenschappen (zie de tabel): enerzijds kan toediening van dit cytokine aan mensen een aantal ontstekingsreacties teweegbrengen, zoals leukocytose en activering van de bloedstolling, anderzijds remt IL-6 de productie van TNF en van IL-1 en stimuleert het juist de synthese van oplosbare TNF-receptoren en IL-1-receptorantagonist.1

productie van cytokinen tijdens infectie

Bij gezonde mensen zijn cytokinen normaliter niet aantoonbaar in de circulatie. Tijdens bacteriële infecties is de productie van cytokinen toegenomen, hetgeen zich uit in wel detecteerbare concentraties van deze eiwitten in het plasma van een deel van de patiënten met sepsis.4 Bij de meeste patiënten met sepsis (circa 90) is IL-6 aantoonbaar, terwijl ook IL-10 dikwijls meetbaar is. De natuurlijk voorkomende remmers van cytokinen (oplosbare TNF-receptoren en IL-1-receptorantagonist) kunnen in normaal plasma gemeten worden en stijgen in concentratie bij sepsis, maar TNF en IL-1 worden bij een veel lager percentage van sepsispatiënten in het plasma gevonden. Bij meer gelokaliseerde infecties, zoals pneumonie, zijn cytokinen niet of nauwelijks meetbaar in plasma, maar kunnen hoge concentraties gevonden worden in bronchoalveolaire lavagevloeistof verkregen van de plaats waar de infectie zich voordoet.5 Dit maakt aannemelijk dat cytokinen vooral ter plekke van de infectie geproduceerd worden.

De kinetiek van de productie van cytokinen in de vroege fase van een infectie is onderzocht in experimentele modellen. Intraveneuze toediening van een hoge dosis Escherichia coli aan bavianen induceert een snel optredende secretie van TNF naar de bloedbaan, waarbij maximale plasmaconcentraties na ongeveer anderhalf uur gemeten worden (figuur). Pas later verschijnen andere cytokinen in de circulatie, waaronder IL-1?, IL-6, IL-10, IL-12 en interferon-?.6 Na de initiële secretie van TNF treedt ook een stijging op van de plasmaspiegels van de remmers van TNF- en van IL-1-activiteit, te weten oplosbare TNF-receptoren en IL-1-receptorantagonist. Intraveneuze injectie van een lage dosis endotoxine (het toxische bestanddeel van de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën) bij gezonde mensen of primaten leidt eveneens tot een vroege stijging van de plasmaconcentraties van TNF.7 Het belangrijkste verschil tussen het onderzoek met letaal verloop bij bavianen en de relatief voorzichtige onderzoeken bij gezonde menselijke vrijwilligers ligt in de hoogte van de plasmaspiegels van cytokinen, die in de eerste situatie vele malen groter is.

modulatie van cytokineactiviteit in infectiemodellen

Neutralisatie van endogene TNF-, IL-1-, interferon-?- of IL-12-activiteit heeft in modellen van acuut verlopende infecties, veelal teweeggebracht door intraveneuze infusie van hoge doses endotoxine of bacteriën, een sterk beschermende werking. Behandeling met antistoffen tegen TNF voorkomt sterfte bij bavianen na infusie van een letale hoeveelheid E. coli.2 Het is echter belangrijk zich te realiseren dat eliminatie van TNF niet altijd een gunstig effect heeft in modellen van bacteriële infecties: anti-TNF doodt muizen met een anders subletaal verlopende peritonitis,8 en vergroot evenzeer de sterfte bij muizen met pneumonie.9

IL-6 speelt geen grote rol bij ontstekingsverschijnselen die gemeten kunnen worden na toediening van endotoxine aan proefdieren: IL-6-deficiënte muizen vertonen geen evidente verschillen ten aanzien van stresshormoonsecretie, acutefase-eiwitreactie en sterfte.10 Bij modellen waarbij toediening van levende bacteriën tot een subacute infectie leidt, speelt endogeen IL-6 een beschermende rol: IL-6-deficiënte muizen zijn verhoogd gevoelig voor systemische infectie met Listeria monocytogenes, voor peritonitis door E. coli en voor pneumonie door Streptococcus pneumoniae.10

Toediening van het anti-inflammatoire cytokine IL-10 kort voor infusie van endotoxine remt bij mensen de activering van meerdere ontstekingsmechanismen, waaronder secretie van TNF en IL-6, en remt ook de activering van de bloedstolling en van neutrofiele granulocyten.7 Bij proefdieren die aan letale doses endotoxine blootgesteld worden, heeft IL-10 een belangrijk beschermend effect.11 IL-10-deficiënte muizen hebben een sterk verhoogde gevoeligheid voor endotoxine.12 Remmen van IL-10-activiteit tijdens pneumonie gaat echter samen met een toename van de overleving, terwijl toediening van recombinant IL-10 juist de sterfte vergroot.13

Deze onderzoeken maken aannemelijk dat pro-inflammatoire cytokinen toxisch kunnen zijn voor de gastheer wanneer zij in zeer grote hoeveelheden geproduceerd worden en in hoge concentraties in de circulatie verschijnen, een situatie die zich voordoet in diermodellen waarbij hoge doses bacteriën of bacteriële producten direct in de bloedbaan gespoten worden. Tijdens gelokaliseerde infecties, zoals pneumonie of peritonitis, draagt de lokale productie van pro-inflammatoire cytokinen echter bij aan de aspecifieke afweer tegen bacteriën.

Deze aanname verklaart waarom remming van pro-inflammatoire cytokinen, door toediening van de betreffende antistoffen of van anti-inflammatoire cytokinen, beschermend werkt in modellen van fulminant verlopende sepsis, terwijl deze strategie in modellen van gelokaliseerde infecties een averechts effect heeft.

klinische onderzoeken met anti-tnf of il-1-receptorantagonist

In de laatste jaren werden meerdere onderzoeken gedaan bij patiënten met sepsis die een anti-TNF-behandeling kregen (met anti-TNF-antistoffen of met oplosbare TNF-receptoren) of aan wie IL-1-receptorantagonist werd toegediend. Deze onderzoeken, grotendeels gebaseerd op dierexperimenten waarbij hoge doses bacteriën intraveneus werden toegediend, hebben geen van alle een gunstig effect kunnen aantonen betreffende prospectief gedefinieerde onderzoeksuitkomsten.14-16 In een van de recentste onderzoeken, waarin een TNF-remmer (recombinant TNF-receptor-IgG-fusie-eiwit; dat is humaan IgG waaraan twee TNF-receptoren gekoppeld zijn) geïnfundeerd werd, werd zelfs een verhoogde sterfte vastgesteld op dag 28 na behandeling met de TNF-remmer: 30 sterfte in de placebogroep, en 48 en 53 onder de patiënten behandeld met respectievelijk een lage en een hoge dosis TNF-remmer.15

conclusie

Bacteriële infecties leiden tot stimulatie van het cytokinenetwerk, waarin de balans tussen de activiteit van pro-inflammatoire cytokinen en die van hun remmers (anti-inflammatoire cytokinen, receptorantagonisten, oplosbare receptoren) het netto-effect op ontstekingsprocessen bepaalt. De opvatting dat de productie van pro-inflammatoire cytokinen noodzakelijkerwijs een belangrijke rol speelt bij een ernstig verloop van een bacteriële infectie is achterhaald. Recente onderzoeksresultaten maken aannemelijk dat tijdens de vroege fase van een infectie de lokale productie van pro-inflammatoire cytokinen nodig is voor een adequate afweer tegen bacteriën.

Bij sommige patiënten treedt een ongecontroleerde, excessieve productie van TNF en IL-1 op en kunnen hoge concentraties van deze potentieel toxische cytokinen in de circulatie gevonden worden. Het is echter twijfelachtig dat deze, waarschijnlijk kleine, subgroep van patiënten in voldoende mate wordt afgebakend door de thans gehanteerde klinische criteria voor sepsis. Daarom kan van veel patiënten met ‘sepsis’ niet verwacht worden dat zij gebaat zullen zijn bij een behandeling gericht op remming van de activiteit van pro-inflammatoire cytokinen.

Dit onderzoek werd mogelijk gemaakt door de Koninklijke Nederlandse Academie voor Wetenschappen.

Literatuur
  1. Poll T van der, Lowry SF. Endogenous mechanisms regulatingTNF and IL-1 during sepsis. In: Vincent JL, editor. Yearbook of IntensiveCare and Emergency Medicine 1995. New York: Springer, 1995:385-97.

  2. Poll T van der, Lowry SF. Tumor necrosis factor in sepsis:mediator of multiple organ failure or essential part of host defense? Shock1995;3:1-12.

  3. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease.Blood 1996;87:2095-147.

  4. Lowry SF, Calvano SE, Poll T van der. Measurement ofinflammatory mediators in clinical sepsis. In: Sibbald WJ, Vincent JL,editors. Clinical Trials for the Treatment of Sepsis. New York: Springer,1995:86-105.

  5. Dehoux MS, Boutten A, Ostinelli J, Seta N, Dombret MC,Crestani B, et al. Compartmentalized cytokine production within the humanlung in unilateral pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:710-6.

  6. Jansen PM, Pouw Kraan TCTM van der, Jong IW de, Mierlo Gvan, Wijdenes J, Chang AA, et al. Release of interleukin-12 in experimentalEscherichia coli septic shock in baboons: relations to plasma levels ofinterleukin-10 and interferon-gamma. Blood 1996;87:5144-51.

  7. Pajkrt D, Poll T van der, Deventer SJH van. Inflammatoryresponses during human endotoxemia. In: Vincent JL, editor. Yearbook ofIntensive Care and Emergency Medicine 1997. New York: Springer,1997:14-30.

  8. Echtenacher B, Falk W, Mannel DN, Krammer PH. Requirementof endogenous tumor necrosis factor/cachectin for recovery from experimentalperitonitis. J Immunol 1990;145:3762-6.

  9. Poll T van der, Keogh CV, Buurman WA, Lowry SF. Passiveimmunization against tumor necrosis factor-alpha impairs host defense duringpneumococcal pneumonia in mice. Am J Respir Crit Care Med1997;155:603-8.

  10. Poll T van der, Deventer SJH van. The role of interleukin6 in endotoxin-induced inflammatory responses. Prog Clin Biol Res terperse.

  11. Gerard C, Bruyns C, Marchant A, Abramowicz D,Vandenabeele P, Delvaux A, et al. Interleukin 10 reduces the release of tumornecrosis factor and prevents lethality in experimental endotoxemia. J Exp Med1993;177:547-50.

  12. Berg DJ, Kuhn R, Rajewsky K, Muller W, Menon S, DavidsonN, et al. Interleukin-10 is a central regulator of the response to LPS inmurine models of endotoxic shock and the Shwartzman reaction but notendotoxin tolerance. J Clin Invest 1995;96:2339-47.

  13. Poll T van der, Marchant A, Keogh CV, Goldman M, LowrySF. Interleukin-10 impairs host defense in murine pneumococcal pneumonia. JInfect Dis 1996;174:994-1000.

  14. Abraham E, Wunderink R, Silverman H, Perl TM, Nasraway S,Levy H, et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody to human tumornecrosis factor alpha in patients with sepsis syndrome. A randomized,controlled, double-blind, multicenter clinical trial. TNF-alpha MAb SepsisStudy Group. JAMA 1995;273:934-41.

  15. Fisher jr CJ, Agosti JM, Opal SM, Lowry SF, Balk RA,Sadoff JC, et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factorreceptor: Fc fusion protein. The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. NEngl J Med 1996;334:1697-702.

  16. Fisher jr CJ, Dhainaut JF, Opal SM, Pribble JP, Balk RA,Slotman GJ, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in thetreatment of patients with sepsis syndrome. Results from a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Phase III rhIL-1ra Sepsis SyndromeStudy Group. JAMA 1994;271:1836-43.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, onderafd. Infectieziekten, AIDS en Tropische Geneeskunde, Laboratorium voor Experimentele Inwendige Geneeskunde, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Dr.T.van der Poll, prof.dr.P.Speelman en prof.dr.S.J.H.van Deventer, internisten.

Contact dr.T.van der Poll

Gerelateerde artikelen

Reacties