Ontwikkeling en plaatsbepaling van antivirale middelen

J.M.A. Lange
J. van der Noordaa
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:958-64
Download PDF

De reeds verschenen artikelen uit deze reeks zijn gepubliceerd op bl. 672, 673, 772 en 860 van deze jaargang.

Inleiding

De afgelopen twee decennia is er op het gebied van de antivirale therapie belangrijke vooruitgang geboekt en is een klein aantal redelijk effectieve antivirale middelen binnen het bereik van de medicus practicus gekomen. De mondiale epidemie van het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) heeft deze ontwikkeling in belangrijke mate versneld. Identificatie van virusspecifieke processen en van middelen die daarmee kunnen interfereren zonder meteen toxisch te zijn voor de gastheercel is mogelijk gemaakt door de moleculaire biologie. Door een gecombineerd gebruik van moleculair-biologische inzichten, van structurele gegevens verkregen door röntgenkristallografie en nucleair-magnetische resonantie, en van geavanceerde grafische computerprogramma's is een rationeel ontwerp van antivirale middelen werkelijkheid geworden.1

Van alle middelen die in vitro veelbelovende antivirale activiteit vertonen, heeft echter maar een zeer klein deel een zodanig farmacokinetisch, farmacodynamisch en toxicologisch profiel dat het voor de praktijk geschikt is. Zo is passage van de bloed-hersenbarrière van cruciaal belang bij de behandeling van virale infecties van het centrale zenuwstelsel. Een virologisch aspect dat aandacht verdient, is dat de beschikbare middelen in het algemeen werkzaam zijn tegen zich vermeerderende virussen en niet tegen virussen die zich niet vermeerderen in de gastheercel – het laatste is bijvoorbeeld het geval bij latentie van herpesvirussen. De ontwikkeling van resistentie van virussen tegen antivirale middelen, die zich vooral voordoet bij de behandeling van virusinfecties bij personen met een verminderde weerstand, wordt een steeds groter probleem.

In het volgende beknopte overzicht worden de antivirale middelen die beschikbaar zijn voor gebruik behandeld. Het merendeel van deze middelen behoort tot de zogenaamde nucleoside-analogen. Het betreft synthetische nucleosiden die werken doordat ze de virale DNA-of RNA-replicatie remmen, door een effect op virale DNA- of RNA-polymerasen en (of) doordat ze na inbouw in virale nucleïnezuren fungeren als ketenbeëindigers.2 De belangrijkste indicatiegebieden van de nucleoside-analogen zijn infecties met herpesvirussen en het humane immunodeficiëntievirus (HIV). In de tabel staat een overzicht van indicaties, doseringen en toedieningsvormen van de in dit artikel genoemde middelen.

Aciclovir

Aciclovir heeft op dit moment de voorkeur bij de behandeling van infecties met een aantal herpesvirussen. Het is een acyclisch analogon van deoxyguanosine en moet worden omgezet in een trifosfaat alvorens werkzaam te zijn als remmer van het virale DNA-polymerase en als keten-terminator. De eerste fosforyleringsstap vindt plaats onder invloed van een virusspecifiek thymidine-kinase, dat geproduceerd wordt in cellen geïnfecteerd door herpes simplex-virus (HSV) 1 en 2 en varicella zostervirus (VZV). De vorming van aciclovir-di- en -trifosfaat wordt vervolgens gekatalyseerd door cellulaire kinasen. Door de selectieve fosforylering van aciclovir door thymidine-kinase wordt in ongeïnfecteerde cellen veel minder aciclovir-trifosfaat gevormd dan in geïnfecteerde cellen, hetgeen in hoge mate bijdraagt aan de specificiteit en de hoge therapeutische index van dit middel. Bovendien blijkt aciclovir-trifosfaat een veel grotere affiniteit te hebben voor het DNA-polymerase van herpesvirussen dan voor DNA-polymerasen van de gastheercellen, hetgeen opnieuw bijdraagt aan de specificiteit van dit middel.

Aciclovir is in vitro een zeer actieve remmer van HSV 1 en 2, en in iets mindere mate van VZV. Er is enige activiteit tegen het Epstein-Barr-virus (EBV), maar weinig of geen tegen cytomegalovirus (CMV) en humaan herpesvirus-6 (HHV-6). Aciclovir heeft geen effect op latente herpesvirussen. Aciclovir kan plaatselijk (huidcrème, oogzalf) of algemeen (oraal, intraveneus) worden toegediend. De biologische beschikbaarheid na orale inname is 10-30. De concentraties die in de liquor cerebrospinalis en de hersenen bereikt worden, bedragen ongeveer 50 van de plasmaspiegels. Aciclovir heeft opvallend weinig bijwerkingen. Snelle intraveneuze toediening van hoge doseringen heeft wel eens geleid tot een nierfunctiestoornis; ook zijn beschreven flebitis, misselijkheid, hoofdpijn en incidenteel encefalitis, maar meestal wordt de behandeling probleemloos verdragen.3

Een initiële episode van herpes genitalis is een goede indicatie voor behandeling met aciclovir. Zulke episoden verlopen vaak heftig en houden daarbij relatief lang aan. Aciclovirbehandeling verkort de duur van de virale uitscheiding, de genezingstijd en de duur van de symptomen, en remt de vorming van nieuwe afwijkingen. De behandeling heeft geen invloed op de frequentie van optreden en de ernst van herpes genitalis-recidieven. De waarde van aciclovirbehandeling bij (minder ernstige) recurrente episoden is minder duidelijk, maar indien in de prodromale fase begonnen wordt met het middel kan een aantal aanvallen worden onderdrukt.4 Voor iedere aciclovirtherapie geldt: hoe eerder ermee begonnen wordt, hoe beter het is. Patiënten die 8-12 ernstige aanvallen van herpes genitalis per jaar hebben, komen in aanmerking voor onderhoudstherapie.5 Onderhoudstherapie kan ook gebruikt worden om een patiënt een voor hem belangrijke periode (bijvoorbeeld vakantie) tegen aanvallen te beschermen. Men dient bij dit alles te beseffen dat aciclovir een kostbaar geneesmiddel is en dat selectie van resistente virusstammen, vooral bij immuungecompromitteerden, een probleem kan vormen.

Gebruik van aciclovircrème in de prodromale fase van herpes labialis (koortslip) kan de ontwikkeling van afwijkingen in een aantal gevallen onderdrukken. Als er eenmaal blaasjes zijn, heeft behandeling niet veel effect meer.

Aciclovir-oogzalf of aciclovir per os is een goede behandeling van epitheliale HSV-keratitis. De waarde van aciclovir bij de behandeling van stromale oculaire herpesinfecties is minder duidelijk.6 Bij herpes zoster ophthalmicus vermindert aciclovirbehandeling de kans op het optreden van oculaire complicaties.7

Aciclovir intraveneus is de effectiefste behandeling van HSV-encefalitis gebleken en zorgt voor een belangrijke daling in morbiditeit en sterfte ten gevolge van deze aandoening. Aangezien vroege behandeling essentieel is en aciclovir weinig toxisch is, dient de behandeling bij klinisch vermoeden van HSV-encefalitis terstond te worden ingesteld, in afwachting van de uitslag van virologisch onderzoek.

Vroegtijdige behandeling van gordelroos met aciclovir vermindert de acute pijn en de duur van de symptomen. Het effect van aciclovirbehandeling op het optreden van postherpetische neuralgie is controversieel.

Aciclovir vermindert de duur en de ernst van de symptomen van waterpokken, indien de therapie binnen 24 h na het verschijnen van de huiduitslag gestart wordt. Of de behandeling invloed heeft op het optreden van de – zeldzame – ernstige complicaties van waterpokken, staat nog niet vast.8

Aciclovir is van grote waarde gebleken bij de behandeling van HSV- en VZV-infecties van immuungecompromitteerden, bij wie generalisatie, ernst en klinische chroniciteit van deze infecties een groot probleem vormen. Bij deze patiënten worden in de regel hogere doseringen voorgeschreven. Na beenmerg- en niertransplantatie vermindert profylaxe met aciclovir morbiditeit en sterfte ten gevolge van herpesvirus (inclusief CMV)-infecties.910

Aciclovirresistente herpesvirusstammen zijn in het laboratorium gegenereerd alsook bij patiënten geïsoleerd. Resistentie wordt meestal veroorzaakt door een mutatie in het virale thymidine-kinase, zodat dit ofwel niet geproduceerd wordt ofwel een verminderde affiniteit voor aciclovir heeft. Dientengevolge wordt aciclovir niet gefosforyleerd en blijft het inactief. Deze thymidine-kinasemutanten van HSV zijn minder pathogeen dan ‘gewone’ HSV-virussen en leiden waarschijnlijk minder gemakkelijk tot latente infecties. Bij immuungecompromitteerden, zoals AIDS-patiënten, kunnen ze echter wel degelijk leiden tot ziekteverschijnselen.1112 Hetzelfde geldt voor aciclovirresistente VZV-stammen.13 Behandeling met foscarnet (zie verderop) kan in dergelijke gevallen uitkomst bieden.14-16 Aciclovirresistentie kan ook – in zeldzame gevallen – het gevolg zijn van een mutatie in het virale DNA-polymerase. Zulke HSV-mutanten zijn in de regel wèl pathogeen, en in tegenstelling tot thymidine-kinasemutanten, tevens verminderd gevoelig voor vidarabine en foscarnet.

Ganciclovir

Ganciclovir (dihydroxy-propoxymethylguanine) is structureel verwant aan aciclovir, maar veel actiever tegen CMV. Ganciclovir is aanzienlijk toxischer dan aciclovir en remt vooral de bloedaanmaak en de spermatogenese. Het middel wordt vooral toegepast bij immuungecompromitteerde patiënten en is bruikbaar gebleken voor de behandeling van CMV-retinitis, een frequente complicatie bij AIDS.17 Voorts, minder uitgesproken, is het bruikbaar bij ernstige CMV-infecties van de tractus respiratorius en de tractus gastrointestinalis.18 Vroegtijdige behandeling met ganciclovir van allogene beenmergtransplantatie-recipiënten die CMV uitscheiden, laat een drastische vermindering zien van met CMV samenhangende ziekteverschijnselen en heeft een gunstig effect op de overlevingsduur.19 Ganciclovir kan momenteel alleen intraveneus worden toegepast; of een orale vorm even effectief is, wordt onderzocht. Evenals het geval is voor aciclovirresistente HSV- en VZV-infecties, vormen ganciclovirresistente CMV-infecties in toenemende mate een probleem bij immuungecompromitteerde (AIDS-)patiënten.20 Onze ervaring is dat foscarnet dan uitkomst kan bieden. In vitro zijn echter al foscarnetresistente CMV-stammen gegenereerd.21 Recentelijk is in een Amerikaanse gecontroleerd onderzoek gebleken dat de overlevingsduur van AIDS-patiënten met een CMV-retinitis die met foscarnet behandeld worden significant langer is dan die van patiënten die met ganciclovir behandeld worden (mediane overleving 12 versus 8 maanden);22 de details van dit onderzoek zijn echter nog niet gepubliceerd en men dient zich te realiseren dat de toediening van foscarnet relatief gecompliceerd is (zie verderop) en dat het medicament momenteel erg duur is. In vitro is een synergistisch anti-CMV-effect beschreven van ganciclovir en foscarnet,2324 en casuïstische mededelingen en eigen waarnemingen wijzen op bemoedigende resultaten van behandeling met deze combinatie.2526

Foscarnet

Foscarnet (fosfonoformaat) is een pyrofosfaat-analogon, dat het DNA-polymerase van herpesvirussen, het RNA-polymerase van influenzavirussen en het reverse transcriptase van hepadnavirussen en HIV remt.27 Het middel wordt vooral toegepast bij immuungecompromitteerde patiënten met aciclovirresistente HSV- en VZV-infecties en ganciclovirresistente CMV-infecties. Het is ook een alternatief voor patiënten met een CMV-infectie die wegens een verminderde aanmaak van bleodelementen in het beenmerg (hetgeen in de late stadia van de HIV-infectie vaak het geval is) geen ganciclovir kunnen verdragen. De behandeling met foscarnet wordt bemoeilijkt doordat het alleen via frequente en langzame intraveneuze infusie kan worden toegediend, waardoor een patiënt gedurende een inductiebehandeling ten minste 6 h en tijdens onderhoudsbehandeling tenminste 2 h per dag aan een infuus gebonden is. Dit is de reden dat het genoemde gunstige effect op de overlevingsduur van AIDS-patiënten met een CMV-retinitis niet zonder meer betekent dat foscarnet in die situaties boven ganciclovir verkozen moet worden.

Hoewel foscarnet ook in vivo een anti-HIV-werking heeft,28 en in dit opzicht additief of synergistisch is met zidovudine,29 is het vanwege de moeizame toediening voor deze indicatie nooit op grote schaal toegepast. Foscarnet is nefrotoxisch en leidt tot verstoring van de calcium-fosfaathuishouding, maar deze bijwerkingen kunnen grotendeels voorkómen worden door infusie van extra hoeveelheden fysiologische zoutoplossing.

Vidarabine

Vidarabine (adenine-arabinoside) is een analogon van deoxyadenosine. Het middel vond zijn belangrijkste toepassing bij herpesvirus-infecties, maar is inmiddels voor vrijwel alle indicaties verdrongen door aciclovir.2 Het kan alleen intraveneus gegeven worden en heeft veel (dosisafhankelijke) bijwerkingen: misselijkheid, braken, diarree, tremoren, ataxie, perifere-zenuwpijnen en beenmergremming. Voorts is het teratogeen. Vidarabine is inferieur gebleken aan foscarnet voor de behandeling van aciclovirresistente HSV-infecties bij AIDS-patiënten.15

Zidovudine, dideoxycytidine en didanosine

Zidovudine (3‘-azido-3’-deoxythymidine) is op dit moment het enige middel dat geregistreerd is voor de behandeling van infecties met HIV. Zidovudinebehandeling leidt tot verlenging van de levensduur en tot vermindering van frequentie en ernst van opportunistische infecties bij patiënten met AIDS of met ‘AIDS-related complex’ (ARC).30 Tevens vertraagt zidovudine de ziekteprogressie bij personen met lichte symptomen van een HIV-infectie,31 en bij personen met een asymptomatische HIV-infectie en een circulerend aantal CD4-lymfocyten 6l.32 Onderzoeken naar de waarde van zidovudinebehandeling bij personen met een asymptomatische HIV-infectie en een CD4-celaantal > 500 x 106l zijn nog gaande. Na de introductie van zidovudine is de incidentie van het AIDS-dementiecomplex sterk afgenomen,33 en zidovudine heeft ook wel enig effect op een reeds bestaand AIDS-dementiecomplex.34 De gunstigste effecten van zidovudine zijn echter van tijdelijke aard.303536 In hoeverre dit samenhangt met het in de loop van de behandeling onveranderlijk optreden van virale zidovudineresistentie is nog onduidelijk.3738 Bij personen met weinig symptomen van de HIV-infectie en een nog niet sterk verlaagd aantal CD4-cellen treedt resistentie minder snel en in mindere mate op dan bij personen in latere stadia van de HIV-infectie.39 De frequentste bijwerkingen van zidovudinebehandeling zijn anemie en neutropenie.40 Met de huidige doseringen, die lager zijn dan voorheen, worden deze bijwerkingen echter minder vaak gezien.3241 Bij langdurig gebruik door patiënten met symptomen kan een (reversibele) myopathie optreden.4243 Voor verdere details verwijzen wij naar een recente publikatie in dit tijdschrift.44

Dideoxycytidine (2‘,3’-dideoxycytidine) en didanosine (2‘,3’-dideoxyinosine) zijn nucleoside-analogen met eenzelfde werkingsmechanisme als zidovudine. Hoewel dideoxycytidine op molaire basis grotere anti-HIV-activiteit vertoont dan zidovudine, wordt de toepassing ervan in de praktijk beperkt door het optreden van (dosisafhankelijke) perifere neuropathie.4546 In doseringen die in de praktijk kunnen worden toegepast, is dideoxycytidine bij patiënten die nog niet eerder met zidovudine behandeld zijn, minder effectief gebleken dan zidovudine (K.Bragman, Roche International, schriftelijke mededeling, 1992). Het middel is in Nederland nog niet geregistreerd en wordt momenteel vooral toegepast bij patiënten die zidovudine niet verdragen en in combinatie met zidovudine in het kader van klinische trials.47 Voor de toepassing van didanosine geldt hetzelfde. De resultaten van onderzoeken waarin zidovudine-en didanosine-monotherapie vergeleken worden bij diverse patiëntenpopulaties zijn nog niet bekend. Ook is de optimale dosis van didanosine nog niet bekend. Hogere doseringen leiden tot neuropathie en in ruim 5 van de gevallen tot (incidenteel fatale) pancreatitis.48-51 Hierbij dient men zich te realiseren dat het middel aanvankelijk vooral is toegepast bij patiënten in een vergevorderd stadium van de HIV-infectie; bij minder zieke patiënten zou de frequentie van pancreatitis lager zijn (S.Vella, schriftelijke mededeling, 1992). De eerste resultaten van onderzoek naar combinatietherapie van zidovudine met hetzij dideoxycytidine, hetzij didanosine zijn bemoedigend,4752 maar grote effectiviteitsonderzoeken waarbij monotherapie wordt vergeleken met combinatietherapie gaan pas nu van start. Er bestaat geen kruisresistentie tussen zidovudine enerzijds en dideoxycytidine en didanosine anderzijds.3753 Het is zelfs zo dat indien een patiënt met zidovudineresistente virussen behandeld wordt met didanosine, de gevoeligheid voor zidovudine gedeeltelijk herwonnen wordt bij het optreden van dideoxycytidinedidanosine-resistentie.53 Tal van nieuwe nucleoside-analogen worden momenteel getest in klinische trials.

Ribavirine

Ribavirine is een synthetisch nucleoside dat interfereert met de vorming van guanosine-voorlopers van DNA en RNA en met de messenger-RNA-vorming.54 Het antivirale spectrum dekt zowel DNA- als RNA-virussen. Zijn belangrijkste toepassing vindt ribavirine (als aërosol) bij de behandeling van ernstige infecties met respiratoir syncytieel virus (RSV) bij kinderen.5556 Oraal en intraveneus is het effectief bij de behandeling van Lassa-koorts (een arenavirus-infectie)57 en andere hemorragische-koortsvirus-infecties.5859 Recentelijk is ribavirine in een klein onderzoek effectief bevonden bij chronische hepatitis C-virus-infecties.60 In vitro heeft ribavirine een anti-HIV-effect, maar de waarde van dit middel bij de behandeling van AIDS- en ARC-patiënten en andere HIV-geïnfecteerden lijkt marginaal.61

Amantadine en rimantadine

Amantadine is een tricyclisch amine werkzaam tegen influenza A- maar niet tegen influenza B-virussen.5462 Rimantadine is een verwant middel dat nog niet geregistreerd is, het is echter op grote schaal toegepast in de gewezen Sovjetunie en heeft als voordeel dat het minder toxisch is voor het centrale zenuwstelsel dan amantadine.5462 Het precieze werkingsmechanisme van deze middelen is niet bekend; in vitro interfereren ze onder meer met de ontmanteling van virusdeeltjes nadat deze de cel zijn binnengedrongen.5462 Amantadine en rimantadine kunnen bij influenza A de duur van de symptomen en van de virusuitscheiding bekorten indien de behandeling binnen 48 h na het begin van de klachten begonnen wordt. Bij profylactische toepassing kan infectie voorkómen worden bij 50 van de mensen; bij een grotere groep worden ziekteverschijnselen voorkómen.546263 Indien evenwel ook de index-patiënten met griep behandeld worden, is er een grote kans op overdracht van resistente stammen, zodat de middelen hun profylactische werking verliezen.6364 Bij hoge doseringen treden gewoonlijk bijwerkingen op die het centrale zenuwstelsel betreffen: hallucinaties, verwardheid, depressie, nachtmerries, slapeloosheid, sufheid en dergelijke zijn beschreven. Ook zijn gemeld orthostatische hypotensie, urineretentie, convulsies en leukopenie. Nogal eens treden gastro-intestinale bijwerkingen op, zoals misselijkheid en braken.5462 Gezien de tijd die nodig is voor de produktie van een vaccin gericht tegen een nieuw influenza A-virus-serotype zouden deze middelen nog wel eens van belang kunnen zijn indien de wereld getroffen werd door een pandemie van virulente influenza zoals in 1918.

Interferonen

Alfa- (dat is leukocyten-) en ?– (dat is fibroblasten-)interferon worden in het lichaam geproduceerd als ‘natuurlijk’ antwoord op virusinfecties. Deze stoffen binden aan cellulaire oppervlaktereceptoren, induceren metabole veranderingen in deze cellen en bewerkstelligen zo een ‘antivirale status’, waardoor verdere verspreiding van virusinfecties wordt tegengegaan. Ze hebben een zeer breed spectrum van antivirale activiteit. Gamma-interferon wordt door T-lymfocyten geproduceerd na antigeenspecifieke of niet-specifieke activatie, en is een lymfokine of cytokine met immuunmodulerende eigenschappen.65 Door de recombinant-DNA-technologie kunnen interferonen in voldoende hoeveelheden voor klinisch gebruik worden aangemaakt en ze worden in toenemende mate toegepast als (onderdeel van) antivirale en anti-kankertherapie.

Intranasale ?-interferon-toediening beschermt tegen transmissie van rinovirusinfecties onder familieleden.6667 Deze bescherming strekt zich echter niet uit tot andere virale verwekkers van verkoudheid en in de praktijk wordt de toepassing verder beperkt door vervelende lokale neveneffecten (droge slijmvliezen, epistaxis).

Algemene ?-interferontherapie is van waarde gebleken bij de behandeling van juveniele larynxpapillomen,68 en intratumorale ?-interferon- en ?-interferontherapie bij de behandeling van genitale wratten (beide papillomavirus-infecties).6970

Therapie met ?-interferon heeft een gunstig effect op de serum-leverenzymactiviteiten en op de histologische afwijkingen bij ongeveer 50 van de patiënten met chronische hepatitis C.7172 Deze respons is gecorreleerd met een vermindering van de hoeveelheid hepatitis C-RNA in serum.73 De behandeling dient ten minste een half jaar te worden voortgezet. Na staken van de therapie treedt veelal een recidief van de hepatitis op. Het aantal recidieven zal waarschijnlijk minder zijn indien langer wordt behandeld.73

Alfa-interferon heeft een gunstig effect op de virale replicatie en de leverenzymwaarden bij 25-50 van geselecteerde patiënten met chronische hepatitis B-virus (HBV)-infecties.74-77 Na staken van de therapie treden nogal eens recidieven op. Het beste effect wordt verkregen bij patiënten met hoge serum-aminotransferase-waarden en lage HBV-DNA-waarden.77 Alfa-interferon lijkt ook van waarde bij de behandeling van hepatitis-?.77 Na staken van de therapie treden echter onveranderlijk recidieven op.77

Ten slotte heeft ?-interferon een duidelijk in vivo-anti-HIV-effect bij personen met een circulerend CD4-lymfocytenaantal > 200 x 106l.7879

De toepassing van algemene interferontherapie in al de genoemde gevallen wordt echter in hoge mate beperkt door objectieve toxiciteit (leukopenie) en subjectieve toxiciteit (vermoeidheid, griepachtige klachten).77

Overige middelen

Nucleoside-analogen zoals jooddesoxyuridine, trifluridine en broomvinyldesoxyuridine worden hier niet besproken vanwege hun geringe betekenis voor de praktijk.

Literatuur
  1. Ripka W. Computers picture the perfect drug. New Scientist1988; 16: 54-8.

  2. Hirsch MS, Kaplan JC. Antiviral therapy. Sci Am 1987; 256:66-75.

  3. Wood MJ, Geddes AM. Antiviral therapy. Lancet 1987; ii:76-85.

  4. Broek PJ van den. Acyclovir. Geneesmiddelenbulletin 1985;19: 77-80.

  5. Mindel A, Faherty A, Carney O, Patou G, Freris M, WilliamsP. Dosage and safety of long-term suppressive acyclovir therapy for recurrentherpes genitalis. Lancet 1988; i: 926-8.

  6. Kaufman H. Present status of treatment of ocular herpes.Presented at the International Symposium Basic and clinical approaches tovirus chemotherapy, Helsinki, June 19-22, 1988.

  7. Sawyer MH. Treatment and prevention of varicella zosterinfections. Ann Intern Med 1988; 108: 221-7.

  8. Dunkle LM, Arvin AM, Whitley RJ, et al. A controlled trialof acyclovir for chickenpox in normal children. N Engl J Med 1991; 325:1539-44.

  9. Meyers JD, Reed EC, Shepp DH, et al. Acyclovir forprevention of cytomegalovirus infection and disease after allogeneic bonemarrow transplantation. N Engl J Med 1988; 318: 70-5.

  10. Balfour Jr HH, Chace BA, Stapleton JT, Simmons RL, FrydDS. A randomized, placebo-controlled trial of oral acyclovir for theprevention of cytomegalovirus disease in recipients of renal allografts. NEngl J Med 1989; 320: 1381-7.

  11. Erlich KS, Mills J, Chatis P, et al. Acyclovir-resistantherpes simplex virus infection in patients with the acquired immunodeficiencysyndrome. N Engl J Med 1989; 320: 293-6.

  12. Jansen CL, Maris-Tegeler WG, Wertheim-van Dillen PME,Frissen PHJ, Weiland HT, Noordaa J van der. Aciclovir-resistente herpessimplex-virusinfecties bij immuungecompromitteerde patiënten.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:280-4.

  13. Jacobson MA, Berger TC, Fikrig S, et al.Acyclovir-resistant varicella zoster virus infection after chronic oralacyclovir therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome.Ann Intern Med 1990; 112: 187-91.

  14. Chatis PA, Miller CH, Schrager LE, Crumpacker CS.Successful treatment with foscarnet of an acyclovir-resistant mucocutaneousinfection with herpes simplex virus in a patient with acquiredimmunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1989; 320: 297-300.

  15. Safrin S, Crumpacker C, Chatis P, et al. A controlledtrial comparing foscarnet with vidarabine for acyclovir-resistantmucocutaneous herpes simplex in the acquired immunodeficiency syndrome. NEngl J Med 1991; 325: 551-5.

  16. Safrin S, Berger TG, Gilson I, et al. Foscarnet therapyin five patients with AIDS and acyclovir-resistant varicella zoster virusinfection. Ann Intern Med 1991; 115: 19-21.

  17. Felsenstein D, d'Amico DJ, Hirsch MS, et al.Treatment of cytomegalovirus retinitis with 9- 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxyme-thylguanine. Ann Intern Med1985; 103: 377-80.

  18. Collaborative DHPG Treatment Study Group. Treatment ofserious cytomegalovirus infections with 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine in patients with AIDS and otherimmunodeficiencies. N Engl J Med 1986; 314: 801-5.

  19. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatmentwith ganciclovir to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bonemarrow transplantation. N Engl J Med 1991; 325: 1601-7.

  20. Eriche A, Chou S, Biron KK, Stanat SC, Balfour HH, JordanMC. Progressive disease due to ganciclovir-resistant cytomegalovirus inimmunocompromised patients. N Engl J Med 1989; 320: 289-93.

  21. Sullivan V, Coen DM. Isolation of foscarnet-resistanthuman cytomegalovirus patterns of resistance and sensitivity to otherantiviral drugs. J Infect Dis 1991; 164: 781-4.

  22. Anonymus. Seeing the way forward for treatment of CMVretinitis. (Editorial) Lancet 1991; 338: 1494-5.

  23. Freitas VR, Fraser-Smith EB, Matthews TR. Increasedefficacy of ganciclovir in combination with foscarnet against cytomegalovirusand herpes simplex virus type 2 in vitro and in vivo. Antiviral Res 1989; 12:205-12.

  24. Manischewitz JF, Quinnan Jr GV, Lane HC, Wittek AE.Synergistic effect of ganciclovir and foscarnet on cytomegalovirusreplication in vitro. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34: 333-5.

  25. Nelson MR, Barter G, Hawkins D, Gazzard BG. Simultaneoustreatment of cytomegalovirus retinitis with ganciclovir and foscarnet. Lancet1991; 338: 250.

  26. Coker RJ, Tomlinson D, Horner P, Migdal C, Harris JRW.Treatment of cytomegalovirus retinitis with ganciclovir and foscarnet. Lancet1991; 338: 574-5.

  27. Oberg B. Antiviral effects of phosphonoformate. PharmacolTher 1983; 19: 387-415.

  28. Gaub J, Pedersen C, Poulsen AG, et al. The effect offoscarnet (phosphonoformate) on human immunodeficiency virus isolation,T-cell subsets and lymphocyte function in AIDS patients. AIDS 1987; 1:27-33.

  29. Jacobson MA, Horst C van der, Causey DM, Dehlinger M,Hafner R, Mills J. In vivo additive antiretroviral effect of combinedzidovudine and foscarnet therapy for human immunodeficiency virus infection(ACTG protocol 053). J Infect Dis 1991; 163: 1219-22.

  30. Fischl MA, Richman DD, Grieco MH, et al. The efficacy ofazidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-relatedcomplex: a double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317:185-91.

  31. Fischl MA, Richman DD, Hansen N, et al. The safety andefficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildlysymptomatic human immunodeficiency virus type 1 (HIV) infection: adouble-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1990; 112:727-37.

  32. Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine inasymptomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial inpersons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl JMed 1990; 322: 941-9.

  33. Portegies P, Gans J de, Lange JMA, et al. Decliningincidence of AIDS dementia complex after introduction of zidovudinetreatment. Br Med J 1989; 299: 819-21.

  34. Yarchoan R, Berg G, Brouwers P, et al. Response ofhuman-immunodeficiency-virus-associated neurological disease to3‘-azido-3’-deoxythymidine. Lancet 1987; i: 132-5.

  35. Fischl MA, Richman DD, Causey DM, et al. Prolongedzidovudine therapy in patients with AIDS and advanced AIDS-related complex.JAMA 1989; 262: 2405-10.

  36. Dournon E, Matheron S, Rozenbaum W, et al. Effects ofzidovudine in 365 consecutive patients with AIDS or AIDS-related complex.Lancet 1988; ii: 1297-1302.

  37. Larder BA, Darby G, Richman DD. HIV with reducedsensitivity to zidovudine (AZT) during prolonged therapy. Science 1989; 243:1731-4.

  38. Boucher CAB, Tersmette M, Lange JMA, et al. Zidovudinesensitivity of human immunodeficiency viruses from high-risk, symptom-freeindividuals during therapy. Lancet 1990; 336: 586-90.

  39. Richman DD, Grimes JM, Lagakos SW. Effect of stage ofdisease and drug dose on zidovudine susceptibilities of isolates of humanimmunodeficiency virus. J AIDS 1990; 3: 743-6.

  40. Richman DD, Fischl MA, Grieco MH, et al. The toxicity ofazidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-relatedcomplex: a double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1987; 317:192-7.

  41. Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomizedcontrolled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with theacquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14.

  42. Helbert M, Fletcher T, Peddle B, Harris JRW, Pinching AJ.Zidovudine-associated myopathy. Lancet 1988; ii: 689-90.

  43. Dalakas MC, Illa I, Pezeshkpour GH, Laukaitis JP, CohenB, Griffin JL. Mitochondrial myopathy caused by long-term zidovudine therapy.N Engl J Med 1990; 322: 1098-105.

  44. Everdingen JJE van, Lange JMA. Consensus vroegtijdigeinterventie met zidovudine. NedTijdschr Geneeskd 1991; 135: 1547-50.

  45. Yarchoan R, Perno CF, Thomas RV, et al. Phase I studiesof 2‘, 3’-dideoxycytidine in severe human immunodeficiency virusinfection as a single agent and alternating with zidovudine (AZT). Lancet1988; i: 76-81.

  46. Merigan TC, Skowron G, Bozette SA, et al. Circulating p24antigen levels and responses to dideoxycytidine in human immunodeficiencyvirus (HIV) infections: a phase I and II study. Ann Intern Med 1989; 110:189-94.

  47. Meng TC, Fischl MA, Boota AM, et al. Combination therapywith zidovudine and dideoxycytidine in patients with advanced humanimmunodeficiency virus infection: a phase III study. Ann Intern Med1991; 116: 13-20.

  48. Lambert JS, Seidlin M, Reichman RC, et al. 2‘,3’-dideoxyinosine (ddI) in patients with the acquired immunodeficiencysyndrome or AIDS-related-complex: a phase I trial. N Engl J Med 1990; 322:1333-40.

  49. Cooley TP, Kunches LM, Saunders CA, et al. Once-dailyadministration of 2‘, 3’-dideoxyinosine (ddI) in patients withthe acquired immunodeficiency syndrome or AIDS-related complex: results of aphase I trial. N Engl J Med 1990; 322: 1340-5.

  50. Yarchoan R, Pluda JM, Thomas RV, et al. Long-termtoxicityactivity profile of 2‘, 3’-dideoxyinosine in AIDS orAIDS-related complex. Lancet 1990; 336: 526-9.

  51. Butler KM, Husson RN, Balis FM, et al. Dideoxyinosine inchildren with symptomatic human immunodeficiency virus infection. N Engl JMed 1991; 324: 137-44.

  52. Collier AC, Fischl MA, Kaplan LD, et al. Effect ofcombination therapy with zidovudine (ZDV) and didanosine (DDI) on surrogatemarkers. VII International conference on AIDS, Florence, June 1991abstract TU.B.2.

  53. St Clair MH, Martin JL, Tudor-Williams G, et al.Resistance to ddI and sensitivity to AZT induced by a mutation in HIV-1reverse transcriptase. Science 1991; 253: 1557-9.

  54. Couch RB. Respiratory diseases. In: Galasso GJ, WhitleyRJ, Merigan T, eds. Antiviral agents and viral diseases of man New York:Raven Press, 1990: 327-72.

  55. Smith DW, Frankel LR, Mathers LH, Tang ATS, Ariagno RL,Prober CG. A controlled trial of aerosolized ribavirin in infants receivingmechanical ventilation for respiratory syncytial virus infection. N Engl JMed 1991; 325: 24-9.

  56. Hall CB, McBride JT. Respiratory syncytial virus –from chimps with colds to conundrums and cures. N Engl J Med 1991; 325:57-8.

  57. McCormick JB, King IJ, Webb PA, et al. Lassa fever:effective therapy with ribavirin. N Engl J Med 1986; 314: 20-6.

  58. Huggins JW. Prospects for treatment of viral hemorrhagicfevers with ribavirin, a broad-spectrum antiviral drug. Rev Infect Dis 1989;11 (Suppl 4): S750-61.

  59. Huggins JW, Hsiang CM, Cosgriff TM, et al. Prospectivedouble-blind, concurrent, placebo-controlled trial of intravenous ribavirintherapy of hemorrhagic fever with renal syndrome. J Infect Dis 1991; 164:1119-27.

  60. Reichard O, Andersson J, Schvacz R, Weiland O. Ribavirintreatment for chronic hepatitis C. Lancet 1991; 337: 1058-61.

  61. Bodsworth N, Cooper DA. Ribavirin: a role in HIVinfection? J AIDS 1990; 3: 893-5.

  62. Couch RB, Six HR. The antiviral spectrum and mechanism ofaction of amantadine and rimantadine. In: Mills J, Corey L, eds. Newdirections in antiviral chemotherapy. Amsterdam: Elsevier, 1985:50-7.

  63. Nicholson KG, Wiselka MJ. Amantadine for influenza A: aswell as, not instead of, immunisation in high risk groups. Br Med J 1991;302: 425-6.

  64. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, Hay AJ, Oakes MG, Soo W.Emergence and apparent transmission of rimantadine-resistant influenza Avirus in families. N Engl J Med 1989; 321: 696-702.

  65. Nokta MA, Reichman RC, Pollard RB. Pathogenesis of viralinfections. In: Galasso GJ, Whitley RJ, Merigan TC, eds. Antiviral agents anddiseases of man. New York: Raven Press, 1990: 49-85.

  66. Douglas RM, Moore BW, Miles HB, et al. Prophylacticefficacy of intranasal alpha-interferon against rhinovirus infections in thefamily setting. N Engl J Med 1986; 314: 65-70.

  67. Hayden FG, Albrecht JK, Kaiser DL, Gwaltney Jr JM.Prevention of natural colds by contact prophylaxis with intranasalalpha-2-interferon. N Engl J Med 1986; 314: 71-5.

  68. Leventhal BG, Kashima HK, Mounts P, et al. Long-termresponse of recurrent respiratory papillomatosis to treatment withlymphoblastoid interferon alfa-N1. N Engl J Med 1991; 325: 613-7.

  69. Reichman RC, Oakes D, Bonnez W, et al. Treatment ofcondyloma acuminatum with three different interferons administeredintralesionally: a double-blind placebo-controlled trial. Ann Intern Med1988; 108: 675-9.

  70. Reichman RC. Human papillomaviruses and interferontherapy. In: Galasso GJ, Whitley RJ, Merigan TC, eds. Antiviral agents anddiseases of man. New York: Raven Press, 1990: 301-25.

  71. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al. Treatment ofchronic hepatitis C with recombinant interferon alpha: a multicenterrandomized, controlled trial. N Engl J Med 1989; 321: 1501-6.

  72. Di Bisceglie AM, Martin P, Kassiandes C, et al.Recombinant interferon alpha therapy for chronic hepatitis C: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med 1989; 321:1506-10.

  73. Shindo M, Di Bisceglie AM, Cheung L, et al. Decrease inserum hepatitis C viral DNA during alpha-interferon therapy for chronichepatitis C. Ann Intern Med 1991; 115: 700-4.

  74. Thomas HC. Treatment of hepatitis B viral infection. In:Zuckerman AJ, ed. Viral hepatitis and liver disease. New York: Liss, 1988:817-22.

  75. Hoofnagle JH, Peters MG, Mullen KD, et al. Randomizedcontrolled trial of a four-month course of recombinant human alpha interferonin chronic type B hepatitis. Gastroenterology 1988; 95: 1318-25

  76. Alexander GJM, Brahm J, Fagan EA, et al. Loss of HBsAgwith interferon therapy in chronic hepatitis B virus infection. Lancet 1987:ii: 66-9.

  77. Hoofnagle JH, Di Besceglie AM. Antiviral therapy of viralhepatitis. In: Galasso GJ, Whitley RJ, Merigan TC, eds. Antiviral agents andviral diseases of man. New York: Raven Press, 1990: 415-59.

  78. Wit R de, Eeftinck Schattenkerk JKM, Boucher CAB, BakkerPJM, Veenhof KHN, Danner SA. Clinical and virological effects of high-doserecombinant interferon-alpha in disseminated Kaposi's sarcoma. Lancet1988; ii: 1214-7.

  79. Lane HC, Kovacs JA, Feinberg J, et al. Anti-retroviraleffects of interferon-alpha in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Lancet1988; ii: 1218-22.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Nationaal AIDS-therapie-evaluatiecentrum (NATEC): dr.J.M.A. Lange, internist.

Afd. Virologie: prof.dr.J.van der Noordaa, medisch microbioloog.

Contact dr.J.M.A.Lange

Gerelateerde artikelen

Reacties