Betekenis van farmacokinetiek, farmacodynamiek en toedieningsvorm van antibiotica voor een effectieve behandeling van infecties

H. Mattie
I.A.J.M. Bakker-Woudenberg
P.P. Koopmans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1992;136:772-5
Download PDF

De reeds verschenen artikelen uit deze reeks zijn gepubliceerd op bl. 672 en 673 van deze jaargang.

Vanaf de introductie van antibiotica heeft de farmacokinetiek van antibiotica in de belangstelling gestaan, om twee redenen: de relatie tussen concentratie en effect op de bacterie is in vitro eenvoudig vast te stellen en de plasmaconcentratie bij patiënten is eenvoudig te meten, namelijk met behulp van een biologische ijking. Daardoor was het mogelijk om al farmacokinetisch onderzoek van antibiotica te verrichten lang voordat er chemische bepalingsmethoden waren. Van het begin af aan is dan ook verband gelegd tussen de farmacokinetiek en de werkzame concentraties in vitro. Het was bijvoorbeeld al vroeg bekend dat benzylpenicilline bijzonder snel door de nier wordt uitgescheiden, waardoor werkzame concentraties slechts korte tijd in het lichaam worden gehandhaafd. Om die reden werden de toentertijd lage doseringen penicilline zeer frequent toegediend, soms zelfs als continue infusie. Intussen heeft de farmacokinetische theorie grote vorderingen gemaakt, maar dit heeft niet altijd geleid tot een rationeler dosering van antibiotica.

Het is hier niet de plaats een overzicht te geven van de farmacokinetische theorie. Wij bespreken de farmacokinetische aspecten van antibiotica voor zover ze van belang zijn voor hun klinische toepassing en gaan nader in op hetgeen er in de laatste jaren bekend is geworden over de relatie tussen farmacokinetiek en antibacteriële effectiviteit van antibiotica en factoren die hierop van invloed kunnen zijn.

Resorptie

Antibiotica worden bij voorkeur oraal toegediend. Gezien het vaak acute karakter van een infectieuze aandoening is een betrouwbare resorptie dan een eerste vereiste. De meeste gegevens over de farmacokinetiek van antibiotica zijn echter afkomstig van onderzoek bij gezonde vrijwilligers, en het is de vraag of deze gegevens ook gelden voor patiënten met infecties; daarover is in elk geval opvallend weinig bekend. Koorts bijvoorbeeld gaat gepaard met een aantal fysiologische veranderingen die van invloed zouden kunnen zijn op de resorptie: tachycardie en toename van het hartminuutvolume leiden tot een toename van de doorbloeding van de tractus digestivus, waardoor de resorptie van antibiotica zou kunnen toenemen. Bij proefdieren leidt koorts inderdaad tot betere resorptie van sulfonamiden.12 Het schaarse onderzoek bij de mens duidt eerder op het tegendeel; althans van een aantal penicillines bleek de resorptie bij patiënten met infecties geringer dan bij gezonden.34 Wat dat betreft blijft het daarom raadzaam om bij ernstig zieke patiënten in elk geval de eerste doses van een penicilline parenteraal toe te dienen om snel werkzame spiegels te verkrijgen.

De betrouwbaarheid van de resorptie na orale toediening hangt samen met een voor de farmacokinetiek belangrijke fysisch-chemische karakteristiek, te weten de lipofilie, dat is de vetoplosbaarheid. Weinig antibiotica zijn voldoende lipofiel om een volledig betrouwbare resorptie na orale toediening te waarborgen. Antibiotica die wel betrouwbaar zijn in dit opzicht zijn co-trimoxazol, chlooramfenicol en doxycycline. Mede doordat de lipofilie afhangt van de verhouding tussen de ongedissocieerde en de gedissocieerde vorm van het antibioticum in vivo kan de resorptie ook beïnvloed worden door pH-veranderingen in de maag. Een stijging van de pH in de maag, bijvoorbeeld door gebruik van antacida of door hoge leeftijd, kan daarom de resorptie van sommige antibiotica sterk beïnvloeden. Van ketoconazol bijvoorbeeld neemt de resorptie sterk af in alkalisch milieu en ook sulfonamiden worden slechter geresorbeerd bij een hoge pH in de maag. Daarentegen lijken penicillinesjuist beter opgenomen te worden bij een hoge pH, maar dat zou mede verklaard kunnen worden door de geringe zuurbestendigheid.5 Ook door veranderingen in de motiliteit van de tractus digestivus of door vermindering van het resorberend oppervlak kan de resorptie belangrijk worden beïnvloed.

Verdeling

De mate van vetoplosbaarheid bepaalt ook mede de verdeling over het lichaam. De ?-lactam-antibiotica en de aminoglycosiden zijn bijvoorbeeld in het algemeen weinig lipofiel, waardoor ze niet goed intracellulair komen en in het bijzonder traag doordringen in het centrale zenuwstelsel. Wat dit laatste aspect betreft, bij de behandeling van meningitis wordt het doordringen tot de plaats van infectie duidelijk bevorderd door de ziekte zelf, waarschijnlijk door een grotere doorlaatbaarheid van de capillairen, maar ook door een remming van de actieve eliminatie van het antibioticum uit de liquor cerebrospinalis. Sterker lipofiele antibiotica zijn onder meer de macroliden, clindamycine, doxycycline en de chinolonen, die wel intracellulair komen. Bij deze antibiotica vindt men dan ook vaak een relatief hoog weefselgehalte, hetgeen wel als een gunstige eigenschap wordt gezien, maar zelfs bij infecties waarbij de bacterie intracellulair aanwezig is, is de betekenis van een hoog weefselgehalte niet bewezen.

Voor de verdeling over het lichaam. is verder van belang dat in bepaalde omstandigheden de eiwitbinding van antibiotica is veranderd. Verdringing uit de binding aan albumine door andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, of daling van de serumalbumineconcentratie, leidt tot een daling van het percentage eiwitbinding van antibiotica. Ook bij koorts neemt de eiwitbinding in het algemeen af.1 Daar staat tegenover dat de macroliden vooral aan ?1-zuur-glycoproteïne zijn gebonden, een acute-faseeiwit waarvan de concentratie bij infecties sterk kan toenemen. De totale plasmaconcentratie van antibiotica is dus geen goede maat voor de blootstelling van de bacterie aan het antibioticum; dat zou veeleer de niet-gebonden concentratie moeten zijn. Veranderde eiwitbinding heeft vooral kwantitatief grote gevolgen voor de verdeling van antibiotica die sterk aan eiwit gebonden zijn (tabel). Bij een verminderd eiwitbindingspercentage is het schijnbare verdelingsvolume, dat betrekking heeft op de totale plasmaconcentratie, groter dan normaal en de totale plasmaconcentratie lager; de niet-gebonden concentratie kan echter hoger zijn dan normaal.

Zoals al is aangeduid, lijkt het in de meeste gevallen niet relevant dat een antibioticum hoge concentraties in weefsel bereikt. Voor de behandeling van sommige infecties echter is het ontbreken van specificiteit van antibiotica voor het geïnfecteerde weefsel wel een tekortkoming. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van andere dan de gebruikelijke toedieningsvormen, in het bijzonder van liposomen als dragers van antibiotica. Liposomen variëren in doorsnee van een tiental nanometers tot enkele micrometers, en bestaan uit één of meer dubbellagen van (meestal) fosfolipiden die waterige compartimenten begrenzen. In liposomen kunnen antibiotica worden ingesloten.67 Het aantrekkelijke van liposomen is dat de dubbellagen gelijken op natuurlijke membranen, waardoor ze veilig zijn in de toediening; ze worden ook in het lichaam afgebroken. De mogelijkheid bestaat de deeltjesgrootte, het aantal dubbellagen, de lipidensamenstelling en de lading te variëren, en zelfs kan het liposomale oppervlak voorzien worden van specifieke verbindingen zoals antilichamen. Na intraveneuze toediening worden liposomen snel opgenomen door, bij voorkeur, cellen van het mononucleaire-fagocytensysteem, in het bijzonder de weefselmacrofagen in lever en milt, en in mindere mate in de longen. De toepassing van liposomen als dragers van antibioticum is daarom vooral onderzocht bij de behandeling van experimentele parasitaire, schimmel-, virale en bacteriële infecties in de genoemde organen.8-12 Daarbij bleek dat liposomale inkapseling van antibiotica inderdaad leidde tot een aanzienlijke toename van therapeutische activiteit. Ook is bij verschillende bacteriesoorten in vitro waargenomen dat antibiotica in de liposomaal ingekapselde vorm veel effectiever waren bij het doden van de bacteriën in fagocyterende cellen dan wanneer het antibioticum vrij in het kweekmedium aanwezig was.

De toepassing van liposomen als dragers van antibiotica bij infecties buiten het mononucleaire-fagocytensysteem is afhankelijk van de mogelijkheid de weefselverdeling van liposomen na intraveneuze toediening te beïnvloeden. Inderdaad kan door specifieke veranderingen in de grootte, de lipidensamenstelling en de oppervlaktecoating, de opname van liposomen door het mononucleaire-fagocytensysteem sterk gereduceerd worden.13 Deze liposomen circuleren daardoor gedurende een aanzienlijk langere periode in het bloed dan de conventionele, kort circulerende liposomen. In een experimenteel longinfectiemodel bleek dat de opname van liposomen in het geïnfecteerde longweefsel afhankelijk was van de verblijfsduur van de liposomen in het bloedcompartiment.14 Van deze lang circulerende liposomen kwam een aanzienlijk deel (tot 9) terecht in het geïnfecteerde longweefsel. De toepassing van dergelijke liposomen opent nieuwe mogelijkheden de specificiteit van antibiotica voor geïnfecteerde weefsels te vergroten.

Ten aanzien van niet-fagocyterende cellen is in vitro gebleken dat ook liposomale inkapseling van sommige antivirale middelen leidt tot aanzienlijke verhoging van intracellulaire antivirale activiteit alsook tot een sterke vermindering van de toxiciteit voor de cel.12

De toepassing van liposomen met als doel de toxiciteit van antibiotica te verminderen is nader onderzocht voor amfotericine B. In experimentele schimmelinfecties bleek liposomale inkapseling de toxiciteit sterk te verlagen, met behoud of met slechts gering verlies van de schimmeldodende activiteit.12 In het eerste klinische onderzoek bij immuungecompromitteerde patiënten met uiteenlopende schimmelinfecties genas een groot aantal patiënten bij wie conventionele behandeling met amfotericine B gefaald had volledig na toediening van het middel in de liposomaal ingekapselde vorm.1215

Eliminatie

Vele antibiotica hebben een korte halfwaardetijd. Bij ?-lactam-antibiotica komt dit niet alleen door het kleine verdelingsvolume, maar vooral door de grote renale klaring. Deze is zo groot doordat de ?-lactam-antibiotica niet alleen glomerulair gefiltreerd worden maar meestal ook actief tubulair uitgescheiden worden. Ook aminoglycosiden hebben een betrekkelijk korte halfwaardetijd, al worden ze uitsluitend glomerulair geklaard. Antibiotica met een langere halfwaardetijd zijn ciprofloxacine en rifampicine, maar ook, als uitzondering bij de ?-lactams, ceftriaxon. Uiteraard is bij ernstige infecties de nierfunctie niet zelden verminderd en omdat veel antibiotica grotendeels renaal geklaard worden, leidt een verminderde nierfunctie tot een minder effectieve uitscheiding. De dosis dient dan verlaagd te worden of het dosisinterval te worden verlengd.16 Het niet aanpassen van de dosis kan bij antibiotica met een geringe therapeutische breedte, zoals aminoglycosiden en vancomycine, leiden tot toxische concentraties.

Behalve met een verminderde uitscheiding van het antibioticum zelf bij verminderde nierfunctie, moet men soms ook rekening houden met de verminderde uitscheiding van metabolieten. Dit is bijvoorbeeld het geval bij sulfamethoxazol, bestanddeel van co-trimoxazol; bij gestoorde nierfunctie treedt er cumulatie op van een nefrotoxische metaboliet. Mogelijk is ook de gehoorstoornis, die waargenomen is tijdens behandeling met erytromycine van patiënten met nierinsufficiëntie,16 veroorzaakt door een in water oplosbare metaboliet. Bij een chronische nierinsufficiëntie kan de eiwitbinding, en daardoor ook de verdeling, veranderd zijn. Het plasma bevat dan namelijk stoffen met een hoge affiniteit voor albumine, met als mogelijk gevolg dat antibiotica worden verdrongen.

Relatie van farmacokinetiek en effectiviteit

In het voorafgaande is geschetst welke omstandigheden invloed hebben op de farmacokinetiek van antibiotica, waardoor het concentratiebeloop in bloed en weefsels bij patiënten beïnvloed wordt, en hoe doseringsschema's moeten leiden tot gewenste plasmaconcentraties. Moeilijker dan het bereiken van de gewenste plasmaconcentratie is het vast te stellen wat het optimale concentratiebeloop is bij de behandeling van infecties. Dit hangt nauw samen met de farmacodynamiek van de interactie tussen antibiotica en bacteriën. Met het oog hierop is een aantal farmacodynamische kenmerken van de werkzaamheid in vitro onderzocht. De veelgebruikte minimale remmende concentratie (MRC) blijkt dan wel van belang te zijn voor eenvoudige screening en voor de beslissing over gevoeligheid in de klinische praktijk, maar geeft weinig fundamenteel inzicht in de relatie tussen concentratie en effect in de tijd. Het is intussen duidelijk geworden dat de MRC niet als de laagste werkzame concentratie kan worden beschouwd, zelfs niet in vitro, maar ook niet altijd als de concentratie waarmee de maximale werkzaamheid wordt bereikt. Voor de relatie tussen concentratie en effect is een belangrijker graadmeter de afsterfsnelheid – dan wel de groeiremming – van bacteriën onder invloed van het antibioticum. Een andere belangrijke graadmeter lijkt te zijn het postantibiotisch effect: dit houdt in dat, althans in vitro, het remmende effect op bacteriën nog enige tijd aanhoudt nadat het antibioticum uit het milieu is verdwenen. Zowel de relatie tussen concentratie en effect als het postantibiotisch effect kunnen sterk verschillen naar gelang de klasse van het antibioticum en naar gelang het micro-organisme.

Het meeste onderzoek naar de relatie tussen concentratie en effect, en de samenhang met de farmacokinetiek, is verricht met de ?-lactam-antibiotica en de aminoglycosiden. De ?-lactams hebben een zeer steile concentratie-werkingscurve, hetgeen betekent dat het verschil tussen een minimaal en een maximaal effectieve concentratie betrekkelijk gering is, en de MRC blijkt daar tussenin te liggen. Dit houdt voor deze antibiotica in dat er in vivo een schijnbaar alles-of-niets-effect verwacht kan worden: de korte halfwaardetijd zal ertoe leiden dat de plasmaconcentratie snel daalt van een maximaal naar een minimaal effectief niveau. Bij experimentele infecties bleek inderdaad dat de tijd dat de plasmaconcentratie van ?-lactam-antibiotica hoger is dan de MRC sterk gecorreleerd is met het effect op de bacterie;17 ook ander experimenteel onderzoek bevestigt een dergelijke relatie.18 Uit deze experimenten blijkt eens te meer dat de concentratie van het niet aan plasma-eiwitten gebonden antibioticum als de werkzame concentratie geldt. Het is daarom niet terecht om bij de vergelijking van de plasmaconcentraties in relatie tot de vermeende effectiviteit van verschillende antibiotica geen rekening te houden met de eiwitbinding.19

Uit het voorgaande volgt dat intermitterende toediening van ?-lactam-antibiotica tot verspilling leidt; immers, torenhoge pieken dragen niet evenredig bij tot het effect (een verhoging van de concentratrie leidt slechts tot een langer aanhouden van het effect). Een constante concentratie daarentegen, even boven de MRC, zou optimaal moeten zijn. Voor deze opvatting bestaat ook dierexperimentele bevestiging.20 Het klinische bewijs dat continue toediening inderdaad effectiever is dan intermitterende is strikt genomen nog niet geleverd. In de praktijk is echter in elk geval wel de continue toediening gedurende langere tijd goed uitvoerbaar gebleken.

Ook ten aanzien van aminoglycosiden is uitvoerig onderzoek verricht naar de relatie tussen farmacodynamiek en farmacokinetiek. In tegenstelling tot wat geldt voor de ?-lactam-antibiotica (een schijnbaar alles-of-niets-effect) neemt in vitro, binnen het klinisch relevante concentratiebereik, het bactericide effect toe met de concentratie en wordt er geen maximale bactericidie bereikt. Ook in vivo neemt het effect toe met de plasmaconcentratie, althans in het relevante (dat wil zeggen het niet-toxische) concentratiegebied. Een hoge dosis met een lage frequentie is even effectief als een lage dosis met een hoge frequentie. Hierdoor is het in principe mogelijk de toedieningsfrequentie van aminoglycosiden te verminderen, met behoud van de totale dosis per dag, zonder vermindering van de effectiviteit. Dit is daarom van belang omdat bij klinisch voorkomende concentraties de toxiciteit minder dan evenredig met de concentratie toeneemt. Hòe weinig frequent de toediening dan kan zijn, is nog onderwerp van discussie.

Bij de aminoglycosiden bestaat op empirische gronden enige consensus over de maximaal toelaatbare concentraties met betrekking tot oto- en nefrotoxiciteit, ook al zijn deze concentraties arbitrair gekozen. Dit houdt in dat het gewenste concentratiebeloop sterk wordt bepaald door deze beperking. Doordat de farmacokinetiek van aminoglycosiden tamelijk eenduidig is, kan de concentratie aan de hand van onder andere de nierfunctie betrekkelijk betrouwbaar worden voorspeld. Daarom zijn de rekenprogramma's en nomogrammen voor de dosering van aminoglycosiden van klinisch nut. Al met al is dit de groep antibiotica waarbij het inzicht in de farmacokinetiek het meest heeft bijgedragen tot een rationele dosering. Ten aanzien van minder toxisch geachte middelen, zoals de ?-lactams, doet men meestal al die moeite niet, maar waarschijnlijk is op dit gebied nog wel degelijk een verbetering van de dosering te bereiken.

Conclusie

De vorderingen in het inzicht in de samenhang tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek beginnen te leiden tot een betere behandeling van infecties met antibiotica en een rationelere dosering. De resultaten van farmacokinetisch onderzoek van de ?-lactam-antibiotica en de aminoglycosiden doen vermoeden dat doseringsschema's te vaak gebaseerd zijn op het beloop van plasmaconcentraties zonder rekening te houden met de relatie tussen deze concentraties en de afsterfsnelheid van bacteriën en een eventueel postantibiotisch effect. Dit maant tot voorzichtigheid bij de introductie van nieuwe antibiotica en maakt diepgaand experimenteel en klinisch onderzoek noodzakelijk.

Literatuur
  1. Mackowiak P. The influence of fever on pharmacokinetics.Rev Infect Dis 1989; 11: 804-906.

  2. Miert ASJPAM van, Gogh H van, Wit JG. The influence ofpyrogen induced fever on absorption of sulpha drugs. Vet Rec 1976; 99:480-1.

  3. Meenhorst PL, Mattie H, Hermans J. Comparative clinicalstudy on the absorption of orally administered amoxycillin and bacampicillin.J Antimicrob Chemother 1984; 14: 267-74.

  4. Overbosch D, Mattie H, Furth R van. Comparativepharmacodynamics and clinical pharmacokinetics of phenoxymethylpenicillin andpheneticillin. Br J Clin Pharmacol 1985; 19: 657-68.

  5. Verresen L. Het doseren van geneesmiddelen bijpatiënten met een gestoorde nierfunctie.Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135:547-51.

  6. Gregoriadis G. The liposome drug-carrier concept: itsdevelopment and future. In: Gregoriadis G, Allison AC, eds. Liposomes inbiological systems. New York: Wiley & Sons, 1980: 25-86.

  7. Ostro MJ, Cullis PR. Use of liposomes as injectable drugdelivery systems. Am J Hosp Pharm 1989; 46: 1576-87.

  8. Swenson CE, Popescu MC, Ginsberg RS. Preparation and useof liposomes in the treatment of microbial infections. CRC Crit Rev Microbiol1988; 15 (suppl 1): 1-31.

  9. Emmen F, Storm G. Liposomes in treatment of infectiousdiseases. Pharm Weekbl (Sci) 1987; 9: 162-71.

  10. Coune A. Liposomes as drug delivery system in thetreatment of infectious diseases. Potential applications and clinicalexperience. Infection 1988; 16: 141-7.

  11. Bakker-Woudenberg IAJM, Roerdink FH, Scherphof GL. Drugtargeting in antimicrobial chemotherapy by means of liposomes. In:Gregoriadis G, ed. Liposomes as drug carriers. Trends and progress.Chichester: Wiley & Sons, 1988: 325-36.

  12. Bakker-Woudenberg IAJM, Lokerse AF. Liposomes and lipidcarriers in the treatment of microbial infections. Scand J Infect Dis 1991;74 (Suppl): 34-41.

  13. Gabizon A, Papahadjopoulos D. Liposome formulations withprolonged circulation time in blood and enhanced uptake by tumors. Proc NatlAcad Sci USA 1988; 85: 6949-53.

  14. Bakker-Woudenberg IAJM. Enhanced localization ofliposomes with prolonged blood circulation time in infected lung tissue.Bichim Biophys Acta 1992 (ter perse).

  15. Lopez-Berestein G, Bodey GP, Fainstein V, et al.Treatment of systemic fungal infections with liposomal amphotericin B. ArchIntern Med 1989; 149: 2533-6.

  16. Delmalder JE, Rolland A, Mongrolle Y. Potentialototoxique de l‘érythromycine. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac1984; 101: 643-7.

  17. Craig WA, Ebert SC. Killing and regrowth of bacteria invitro: a review. Scand J Infect Dis 1991; 74 (Suppl): 63-70.

  18. Mattie H, Dokkum AM van, Brus-Weijer L, Krul AM, StrijenE van. Antibacterial activity of four cephalosporins in an experimentalinfection in relation to in vitro effect and pharmacokinetics. J Infect Dis1990; 162: 717-22.

  19. Mattie H. Protein binding of antibiotics andantimicrobial efficacy. In: Belpaire F, Bogaert M, Tillemont JP, Verbeeck R,eds. Plasma binding of drugs and its consequences. Gent: Academia Press,1991: 171-77.

  20. Roosendaal R, Bakker-Woudenberg IAJM, Berg JC van den,Michel MF. Therapeutic efficacy of continuous versus intermittentadministration of ceftazidime in an experimental Klebsiella pneumoniaepneumonia in rats. J Infect Dis 1985; 152: 373-8.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, afd. Infectieziekten, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Dr.H.Mattie, internist.

Erasmus Universiteit, afd. Klinische Microbiologie, Rotterdam.

Mw.dr.I.A.J.M.Bakker-Woudenberg, bioloog.

Academisch Ziekenhuis St.Radboud, afd. Algemeen Inwendige Ziekten, Nijmegen.

Dr.P.P.Koopmans, internist.

Contact dr.H.Mattie

Gerelateerde artikelen

Reacties