Behandeling van sepsis met interleukine-1-receptorantagonist in placebo-gecontroleerd klinisch fase III-onderzoek

Onderzoek
C. Meijer
M.A. Boermeester
A.P.J. Houdijk
P.E.A. Nanninga
R.I.C. Wesdorp
P.A.M. van Leeuwen
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:559-64
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Onderzoek naar de effectiviteit van behandeling van sepsissyndroom met recombinant humaan interleukine-1-receptorantagonist (rhIL-1ra).

Opzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, klinisch fase III-onderzoek.

Plaats

USA, Canada, Europa.

Methode

De behandeling van patiënten met sepsissyndroom (n = 893) vond gerandomiseerd plaats in 3 groepen: een intraveneuze oplaaddosis rhIL-1ra (100 mg) of placebo (oplosmiddel) werd gevolgd door een continue intraveneuze infusie van ofwel 1,0 (n = 298) ofwel 2,0 (n = 293) mgkgh rhIL-1ra ofwel placebo (n = 302) gedurende 72 h. Klinisch eindpunt was sterfte na 28 dagen.

Resultaten

In vergelijking met placebobehandeling was noch van de gehele patiëntenpopulatie noch van de subpopulatie van patiënten met septische shock (n = 713) de fractie-overleving significant groter na rhIL-1ra-behandeling. Secundaire analyse wees echter op een toename van de overlevingskans bij patiënten met (multi)orgaanfalen (n = 563). In vergelijking met placebobehandeling was er minder sterfte onder met rhIL-1ra behandelde patiënten met retrospectief een voorspelde kans op overlijden ≥ 24 (n = 580). Dit gold ook voor de subgroep met (multi)orgaanfalen (n = 411). De gunstige effecten waren het meest uitgesproken bij de hoogste dosering rhIL-1ra.

Conclusie

Secundaire en retrospectieve analyses van het effect van rhIL-1ra-behandeling voor sepsis wijzen op een toename van de overlevingskans bij patiënten met (multi)orgaanfalen en (of) een voorspelde kans op overlijden ≥ 24.

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 548.

Inleiding

In aansluiting op het eerder in dit tijdschrift verschenen caput selectum over de mogelijke rol van interleukine-1-receptorantagonist (IL-1ra) bij de behandeling van patiënten met sepsissyndroom,1 doen wij nu verslag van de resultaten van het klinisch fase III-onderzoek met IL-1ra, dat recentelijk internationaal werd gepubliceerd.2 Het sepsissyndroom gaat nog altijd samen met hoge sterfte, ondanks steeds verdere uitbreiding van de therapeutische mogelijkheden. Deze sterfte bedraagt wereldwijd ongeveer 40, terwijl de incidentie van dit ziektebeeld blijft stijgen.3-9

Sepsis is gedefinieerd als de systemische respons op een infectie. Er bestaat dan een gegeneraliseerde ontstekingsreactie, waarbij alle orgaansystemen betrokken kunnen zijn, resulterend in diffuse weefselschade. Het vrijkomen van endotoxine (een lipopolysaccharidebestanddeel van de buitenmembraan van Gram-negatieve bacteriën), exotoxinen (geproduceerd door Gram-positieve bacteriën), celwandbestanddelen van Gram-positieve bacteriën, delen van gistcelwanden, virale antigenen of schimmelantigenen in de systemische circulatie, brengt een cascade van reacties op gang die het ontstaan van het sepsissyndroom veroorzaakt. De term ‘endotoxinemie’ gebruikt men om situaties aan te geven waarin endotoxine in de systemische circulatie voorkomt. Endotoxine bindt aan specifieke receptoren op monocyten en macrofagen, hetgeen een snelle produktie en afgifte van cytokinen door deze cellen induceert en het ontstaan van een gegeneraliseerde ontstekingsreactie kan teweegbrengen. De cytokynen IL-1 en tumornecrosefactor (TNF) spelen hierbij een centrale rol. Dit is onder andere gebleken uit experimenten met dieren en mensen, waarbij toediening van IL-1 en (of) TNF een op sepsis gelijkend beeld met koorts, hypotensie, vasodilatatie, tachycardie en vaatlekkage teweegbrengt.10-13 Dit beeld ontstaat, doordat IL-1 en TNF de produktie en afgifte van andere cytokinen in gang zetten en verschillende andere mediatorsystemen, zoals het complementsysteem, het contact-activatiesysteem van de bloedstolling, de stolling en het fibrinolysesysteem, activeren. Een en ander leidt tot een complexe interactie van de produkten van de diverse mediatorsystemen, hetgeen in geval van excessieve activering kan leiden tot endotheelschade met toename van de vaatpermeabiliteit en opwekking van coagulatie op de vaatwand, vasodilatatie, hematologische en metabole veranderingen.

IL-1ra is een natuurlijk voorkomend humaan eiwit, dat als reactie op endotoxine, IL-1 of een infectie geproduceerd wordt door monocyten en macrofagen. IL-1ra herkent IL-1-receptoren en bindt hier specifiek aan, maar bezit geen IL-1-agonistische effecten en is daarom een zuivere receptorblokker.14-18 Door de competitie met IL-1 voor het bezetten van de IL-1-receptoren voorkomt of moduleert IL-1ra de door IL-1 gemedieerde cellulaire responsen.1718 Hoewel de plasmaconcentratie van IL-1ra tijdens experimentele endotoxinemie stijgt, is de endogene produktie van IL-1ra in een situatie waarin de produktie van IL-1 zeer groot is, zoals tijdens sepsis of septische shock, naar alle waarschijnlijkheid ontoereikend om het effect van IL-1 tegen te gaan. Uit onderzoek is namelijk gebleken dat een 100- tot 10.000-voudige overmaat van recombinant humaan IL-1ra (rhIL-1ra) ten opzichte van IL-1 nodig is om de fysiologische en hemodynamische effecten van infusie van IL-1 bij proefdieren volledig te remmen.1920 Deze hoge concentraties rhIL-1ra ten opzichte van IL-1 zijn nodig om bijna alle IL-1-receptoren te bezetten, omdat binding van IL-1 aan slechts 5 van de IL-1-receptoren al leidt tot een inflammatoire respons.

In klinisch fase II-onderzoek bleek de sterfte door sepsissyndroom door toepassing van rhIL-1ra dosis-afhankelijk af te nemen in vergelijking met placebobehandeling. Voorts werden geen belangrijke bijwerkingen van de rhIL-1ra-behandeling geconstateerd.2 Op grond van deze resultaten werd besloten tot de opzet van een klinisch fase III-onderzoek. Er participeerden 63 academische ziekenhuizen in de USA, Canada en Europa.2 In dit artikel worden de belangrijkste resultaten van dit onderzoek genoemd en kort besproken.

PatiËnten en methoden

Eindpunten

De effectiviteit van behandeling met rhIL-1ra ter vermindering van de sterfte bij patiënten met sepsissyndroom of septische shock werd onderzocht in een mondiaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, klinisch onderzoek. Het primaire doel van dit onderzoek was vergelijking van het overlevingspercentage na 28 dagen tussen 3 groepen patiënten die behandeld werden met 1,0 of 2,0 mgkgh rhIL-1ra ofwel placebo (het oplosmiddel). Secundaire eindpunten betroffen het effect van behandeling met rhIL-1ra in de subgroep van patiënten die zich bij aanvang meldden met het beeld van een septische shock, en in subgroepen van patiënten die ingedeeld waren naar het veroorzakende type ziekteverwekker. Het effect van behandeling met rhIL-1ra werd tevens geanalyseerd als functie van de retrospectief berekende, zogenaamde voorspelde kans op overlijden bij aanvang van het onderzoek. In elk deelnemend ziekenhuis was het protocol goedgekeurd door de medisch-ethische commissie en er werd vóór het onderzoek van iedere patiënt toestemming verkregen.

Door randomisatie werd bepaald in welke behandelingsgroep iedere patiënt zou komen. De patiënt ontving een intraveneuze ‘oplaaddosis’ van 100 mg rhIL-1ra of van placebo in een zelfde volume en werd aansluitend gedurende 72 h behandeld met een continue, intraveneuze infusie van rhIL-1ra of placebo met een infusiesnelheid van 12 mlh. Voorts ontvingen alle patiënten de normale behandeling. De patiënten werden in totaal gedurende 28 dagen gevolgd.

Inclusie- en exclusiecriteria

De diagnostische inclusiecriteria voor het sepsissyndroom waren gebaseerd op de criteria van Bone et al.,4 recentelijk gemodificeerd door Fisher et al.821 Exclusiecriteria waren: leeftijd 100 kg; niet-septische cardiogene shock of shock op basis van verbloeding; vóór inclusie bestaande anurie (urineproduktie ? 50 ml dag) of tijdens de behandelingsfase (eerste 72 h na inclusie) voorkomende anurie; ernstige parenchymale leverziekte met klinisch significante portale hypertensie; eerdere orgaan- of beenmergtransplantatie; brandwonden ? 30 van het lichaamsoppervlak; door medicamenten of ziekte geïnduceerde immuunsuppressie; irreversibele, onderliggende ziekte met mogelijk snel fatale afloop.

Klinische evaluatie van de patiënten

Retrospectief werd de voorspelde kans op overlijden (‘predicted risk of mortality’), geldend bij aanvang van het onderzoek, berekend uit gegevens die verkregen waren in de screeningsfase volgens de methode van Knaus et al.22 Zowel vóór als tijdens de behandelingsfase werden bloedkweken, kweken van andere lichaamsvloeistoffen en kweekuitstrijken van voor infectie verdachte plaatsen afgenomen. Vitale kenmerken, zoals bloeddruk, lichaamstemperatuur, hart- en ademfrequentie werden vastgelegd tijdens de screeningsfase en vervolgens op 12, 24, 36, 48, 60 en 72 h en 4, 5, 6, 7, 14, 21 en 28 dagen na aanvang van de behandeling. Op dezelfde tijdstippen (met uitzondering van 36 en 60 h) werden bloedmonsters afgenomen voor routinematige laboratoriumbepalingen. Van alle patiënten werd tijdens deelname bijgehouden of bewezen infectie, shock, ‘adult respiratory distress syndrome’ (ARDS), diffuse intravasale stolling (DIS), nierfalen, hepatobiliair falen of multi-orgaanfalen bestond. De gehanteerde definities voor orgaanfalen en shock waren die van Fisher et al.21 Patiënten werden verondersteld een bewezen infectie te hebben bij een positieve kweekuitslag of bij aanwezigheid van een onderliggende ziekte die bijna per definitie samengaat met infectie (bijvoorbeeld darmperforatie). De mening van een onafhankelijke infectioloog was hierbij doorslaggevend.

Statistische analyse

De effectiviteit van behandeling met rhIL-1ra ter vermindering van de sterfte werd geëvalueerd op dag 28 met behulp van een gemodificeerde rangtekentoets van Wilcoxon.23 Bij p ? 0,049 werd tot statistische significantie besloten. Secundaire effectiviteitsanalyses betroffen evaluatie van de (mogelijke) relatie tussen enerzijds de overlevingsduur en anderzijds het type ziekteverwekker en (of) de (bij aanvang van het onderzoek bestaande) aanwezigheid van evident orgaanfalen. Retrospectief werd het effect van rhIL-1ra-behandeling geanalyseerd als functie van de voorspelde kans op overlijden bij aanvang van het onderzoek. Voor alle secundaire en retrospectieve analyses werd een lineair dosisresponsmodel gebruikt, waarbij een logaritmisch-normale verdeling van de overleving na 28 dagen werd verondersteld. Verschillen tussen de groepen bij aanvang van het onderzoek werden getoetst met behulp van de ?2-toets, enkelvoudige variantieanalyse of de Kruskal-Wallis-toets (non-parametrische variantieanalyse); ze werden als significant beschouwd bij een p-waarde ? 0,05. De statistische toetsen werden tweezijdig uitgevoerd.

Resultaten

In totaal werden 893 patiënten in het onderzoek opgenomen. Demografische kenmerken, het vóórkomen van onderliggende ziekten, de infectiefocus, de verschillende typen ziekteverwekkers en de ernst van het ziektebeeld (bepaald door voorspelde kans op overlijden, aanwezigheid van shock en orgaanfalen) waren gelijk verdeeld over de 3 behandelingsgroepen.

Behandeling met rhIL-1ra van patiënten met sepsissyndroomseptische shock

In de placebogroep stierven 102 van de 302 patiënten (sterfte 34), in vergelijking met 91 van de 298 patiënten (31) in de met 1,0 mgkgh rhIL-1ra behandelde groep en 86 van de 293 patiënten (29) in de met 2,0 mgkgh rhIL-1ra behandelde groep (p = 0,22). In vergelijking met de placebogroep was de sterfte 28 dagen na aanvang van het onderzoek respectievelijk 9 en 15 lager. In figuur 1 staan de Kaplan-Meier-overlevingscurven. Van de patiënten met septische shock bij aanvang stierven 85 van de 239 patiënten (36) in de placebogroep versus respectievelijk 76244 (31) en 71230 (31) in de lage en de hoge rhIL-1ra-groepen (p = 0,23). In vergelijking met de placebogroep was de sterfte 28 dagen na aanvang in beide rhIL-1ra-groepen afgenomen met 14.

Behandeling met rhIL-1ra van patiënten met bewezen infectie

Van de in totaal 718 patiënten met bewezen infectie was de sterfte in de placebogroep 34, in de met 1,0 en 2,0 mgkgh rhIL-1ra behandelde groepen respectievelijk 28 en 29 (tabel 1; in een lineair dosisresponsmodel bedroeg p 0,05). Dit positieve effect op de overlevingsduur werd vooral gezien bij de 254 met rhIL-1ra behandelde patiënten met een gemengde Gram-negatieve-positieve infectie (zie tabel 1; p ? 0,01 in het lineaire dosisresponsmodel). Er was geen significant verschil in overlevingsduur tussen de 3 behandelingsgroepen bij patiënten met alleen een Gram-negatieve infectie (n = 237), met alleen een Gram-positieve infectie (n = 159), en bij patiënten met andere infecties (n = 68). Ook bij de groep patiënten met negatieve of ontbrekende kweekuitslagen (n = 175) was er geen significante toename van de overlevingsduur door rhIL-1ra-behandeling.

Behandeling met rhIL-1ra van patiënten met orgaanfalen

De overlevingsduur van patiënten bij wie bij aanvang van het onderzoek ARDS, DIS of nierfalen werd gediagnostiseerd, was door behandeling met rhIL-1ra significant toegenomen in vergelijking met placebobehandeling (tabel 2; respectievelijk p ? 0,04, p ? 0,03 en p ? 0,01 in het lineaire dosisresponsmodel). Bij de 563 patiënten die bij aanvang van het onderzoek (multi-) orgaanfalen hadden (onafhankelijk van de betrokken orgaansystemen), was de sterftevermindering respectievelijk 7 en 23 door behandeling met 1,0 en 2,0 mgkg rhIL-1ra; in de placebogroep was de sterfte namelijk 43, in de behandelde groepen respectievelijk 40 en 33. De Kaplan-Meier-overlevingscurven staan in figuur 2.

Retrospectieve analyse van het effect van behandeling met rhIL-1ra als functie van de voorspelde kans op overlijden

Bij aanvang van het onderzoek waren er 580 patiënten met retrospectief een voorspelde kans op overlijden binnen 28 dagen ? 24. Van hen overleden 85 van de 189 patiënten (45) in de placebogroep en 72192 (38) en 70199 (35) (p = 0,005; lineair dosisresponsmodel) in de rhIL-1ra-groepen (respectievelijk lage en hoge dosering rhIL-1ra). In vergelijking met de placebogroep was de sterftevermindering in de behandelde groepen 16 en 22. De Kaplan-Meier-overlevingscurven staan in figuur 3. Patiënten met een voorspelde kans op overlijden

In de groep patiënten met falen van één orgaansysteem èn een voorspelde kans op overlijden ? 24 gaf rhIL-1ra-behandeling een significante toename van het overlevingspercentage na 28 dagen, in vergelijking met placebobehandeling (zie tabel 2; p ? 0,01 (DIS), p ? 0,02 (nierfalen) en p ? 0,03 (hepatobiliair falen)). Bij patiënten met (multi)orgaanfalen en een voorspelde kans op overlijden ? 24 (n = 411) was de sterfte in de placebogroep 52, versus respectievelijk 44 en 36 in de beide rhIL-1ra-groepen (zie tabel 2; p = 0,002).

Beschouwing

De rol van IL-1 in de pathogenese van het sepsissyndroom is lange tijd onduidelijk geweest. De belangrijkste reden hiervoor is dat tijdens experimentele endotoxinemie bij vrijwilligers en tijdens sepsis geen IL-1 in plasma kan worden aangetoond.2024 In een vroeg stadium van septische shock worden echter wel verhoogde plasmaspiegels van IL-1 gemeten.2526 Bij patiënten met een meningokokkensepsis blijken plasmaconcentraties van IL-1 te correleren met sterfte.27 Infusie van IL-1? bij proefdieren induceert hypotensie en leidt, toegediend in combinatie met TNF?, tot de hemodynamische veranderingen die gezien worden bij Gram-negatieve sepsis en door endotoxine geïnduceerde shock.1011 2829 Door rhIL-1ra worden de hemodynamische veranderingen geblokkeerd die het gevolg zijn van infusie van door hitte gedode Escherichia coli en Staphylococcus epidermidis in experimentele diermodellen.3031 Uit een onderzoek van Ohlsson et al. werd duidelijk dat toediening van rhIL-1ra de sterfte verlaagt van konijnen met door endotoxine geïnduceerde shock.29 Bij primaten had rhIL-1ra-behandeling, na toediening van een letale dosis E. coli, een duidelijk gunstig effect op hartminuutvolume, gemiddelde arteriële bloeddruk en sterfte.19

In het huidige onderzoek werd met rhIL-1ra-behandeling, in vergelijking met placebobehandeling, een (niet-significante) toename gevonden van de overleving op de 28e dag van alle geïncludeerde patiënten en van de subgroep van patiënten die bij aanvang van het onderzoek een septische shock hadden. Secundaire effectiviteitsanalyse wees erop dat behandeling met rhIL-1ra leidde tot een toename van de overlevingskans op de 28e dag bij patiënten met bewezen, gedocumenteerde infectie. Retrospectief was die kans tevens vergroot bij de met rhIL-1ra behandelde patiënten die bij aanvang van het onderzoek ARDS, DIS en (of) nierfalen hadden (zie tabel 2).

In dit onderzoek werd gebruik gemaakt van de retrospectieve berekening van de voorspelde kans op overlijden om uit te maken of de 3 behandelingsgroepen bij aanvang van het onderzoek een gelijke kans op overlijden hadden. Duidelijk werd dat de patiënten die bij aanvang van het onderzoek een voorspelde kans op overlijden ? 24 hadden, met rhIL-1ra-behandeling een grotere kans hadden om 28 dagen te overleven. De ernst van het ziektebeeld zou derhalve bepalend kunnen zijn voor de effectiviteit van behandeling met rhIL-1ra. Dit is een belangrijke observatie: mogelijk kunnen patiënten die baat hebben bij deze therapie prospectief geïdentificeerd worden.

In de afgelopen jaren heeft men meer inzicht verkregen in het ontstaan van het sepsissyndroom. Het is nu duidelijk dat de activering van verschillende mediatorsystemen een belangrijke rol speelt bij de totstandkoming van een gegeneraliseerde ontstekingsreactie. Met de ontwikkeling van antilichamen tegen verschillende mediatoren (bijvoorbeeld anti-TNF, anti-‘platelet activating factor’ en anti-complementfactor 5a), natuurlijke inhibitors van specifieke mediatoren (bijvoorbeeld IL-1ra en ‘soluble’-TNF (sTNF)-receptor) en lipopolysaccharideantagonisten, is het potentieel aan therapeutische mogelijkheden sterk toegenomen. Als meer inzicht is verkregen in de interacties tussen de verschillende mediatoren en de volgorde waarin ze geactiveerd worden, kan, afhankelijk van het stadium en de ernst van de ziekte, specifiek gekozen worden voor een bepaald antilichaam, mediatorremmer of antagonist, of een combinatie hiervan. Uit de retrospectieve effectiviteitsanalyse van dit onderzoek, die erop wees dat de overlevingskans van patiënten met (multi)orgaanfalen en (of) een voorspelde kans op overlijden ? 24 door rhIL-1ra-behandeling vergroot was, bleek dat de bijdrage van rhIL-1ra in de behandeling van het sepsissyndroom niet te veronachtzamen is. Met het doel de effectiviteit van rhIL-1ra ondubbelzinnig vast te stellen werd een tweede klinisch fase III-onderzoek opgezet, Een interimanalyse leverde echter geen aanwijzingen op dat behandeling met IL-1ra een gunstig effect heeft in de groep patiënten met een hoog sterfterisico ten gevolge van sepsis. Daarom werd recentelijk besloten om dit tweede fase III-onderzoek te staken.

Hoewel men er tot nog toe niet in geslaagd is om van recentelijk ontwikkelde therapeutica, zoals anti-TNF, sTNF en IL-1ra, voor de behandeling van sepsis een gunstig effect op de overlevingskans aan te tonen, is er ons inziens geen reden om te twijfelen aan de werkzaamheid van deze middelen. Zo laten de resultaten van ons subonderzoek bij het in dit artikel besproken onderzoek duidelijk zien, dat IL-1ra de activering vermindert van mediatorsystemen die geacht worden een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan en onderhouden van sepsis. Behandeling met IL-1ra bij patiënten met sepsis leidde tot een significant verminderde activering van het complement-, coagulatie- en fibrinolysesysteem, in vergelijking met placebobehandeling.32

De teleurstellende resultaten van klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van IL-1ra en andere nieuwe medicamenten voor de behandeling van sepsis laten vooral zien dat de resultaten van hieraan voorafgaand dierexperimenteel onderzoek niet zonder meer geëxtrapoleerd kunnen worden naar de klinische situatie. De proefdiermodellen voor sepsis zijn klaarblijkelijk geen goede weerspiegeling van dit ziektebeeld. Dit kan verklaard worden door het feit dat een enkelvoudige intraveneuze toediening van E. coli, een veel gebruikt proefdiermodel voor sepsis, een veel acuter ontstaan van het sepsissyndroom induceert dan bij het klinische beeld van sepsis het geval is. In de klinische situatie hebben we naar alle waarschijnlijkheid te maken met een proces waarvan de ontstaanswijze veel complexer is.

De volgende personen van de ‘Phase III rhIL-1ra sepsis syndrome study group’ hebben de opzet en uitvoering van dit klinisch onderzoek georganiseerd en hebben de belangrijkste bijdrage geleverd aan de verwerking van de onderzoeksresultaten: C.J.Fisher, Jr MD, The Cleveland (Ohio) Clinic Foundation, department of Pulmonary and Critical Care Medicine, USA; J.P.Pribble, PharmD, Director of Sepsis Research, Synergen Inc., department of Clinical Research, Boulder, USA; G.V.Campion, MD MRCP, Vice President, Director of Clinical Research, Synergen B.V., department of Clinical Research, Den Haag; J-F.A.Dhainaut, MD PhD, Cochin Port-Royal Hospital, Paris V University, department of Intensive Care Medicine, France.

Literatuur
  1. Boermeester MA, Leeuwen PAM van, Schneider AJ, HoudijkAPJ, Ferwerda CC, Wesdorp RIC. Interleukine-I-receptorantagonist: een nieuwtherapeuticum bij de behandeling van het sepsissyndroom.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:337-42.

  2. Fisher CJ jr, Dhainaut JFA, Opal SM, Pribble JP, Balk RA,Slotman GJ, et al. Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in thetreatment of patients with sepsis syndrome. Results from a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. JAMA 1994;271: 1836-43.

  3. Wenzel RP. The mortality of hospital-acquired bloodstreaminfections: need for a new vital statistic? Int J Epidemiol 1988;17:225-7.

  4. Bone RC, Fisher CJ jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA,Balk RA. Sepsis syndrome: a valid clinical entity. Crit Care Med 1989;17:389-93.

  5. Centers for Disease Control. Increase in national hospitaldischarge survey rates for septicemia – United States, 1979-1987. MMWR1990; 39:31-4.

  6. Greenman RL, Schein RMH, Martin MA, Wenzel RP, MacIntyreNR, Emmanuel G, et al. A controlled clinical trial of E5 murine monoclonalIgM antibody to endotoxin in the treatment of gram-negative sepsis. JAMA1991;266:1097-102.

  7. Ziegler EJ, Fisher CJ jr, Sprung CL, Straube RC, SadoffJC, Foulke GE, et al. Treatment of gram-negative bacteremia and septic shockwith HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. A randomized,double-blind, placebo-controlled trial. The HA-1A Sepsis Study Group. N EnglJ Med 1991;324:429-36.

  8. Fisher CJ jr, Bellingan G. Immunotherapy of sepsissyndrome: a comparison of the available treatments review. KlinWochenschr 1991;69 Suppl 26:162-7.

  9. Parillo JE, Parker MM, Natanson C, Suffredini AF, DannerRL, Cunnion RE, et al. Septic shock in humans. Advances in the understandingof pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy review.Ann Intern Med 1990;113:227-42.

  10. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S,Milsark IW, et al. Shock and tissue injury induced by recombinant humancachectin. Science 1986;234:470-4.

  11. Okusawa S, Gelfand JA, Ikejima T, Connolly RJ, DinarelloCA. Interleukin 1 induces a shock-like state in rabbits. Synergism with tumornecrosis factor and the effect of cyclooxygenase inhibition. J Clin Invest1988;81:1162-72.

  12. Waage A, Espevik T. Interleukin 1 potentiates the lethaleffect of tumor necrosis factor alphacachectin in mice. J Exp Med1988;167: 1987-92.

  13. Flores EA, Bistrian BR, Pomposelli JJ, Dinarello CA,Blackburn GL, Istfan NW. Infusion of tumor necrosis factorcachectinpromotes muscle catabolism in the rat. A synergistic effect with interleukin1. J Clin Invest 1989;83:1614-22.

  14. Eisenberg SP, Evans RJ, Arend WP, Verderber E, Brewer MT,Hannum CH, et al. Primary structure and functional expression fromcomplimentary DNA of a human interleukin-1 receptor antagonist. Nature1990;343:341-6.

  15. Hannum CH, Wilcox CJ, Arend WP, Joskin FG, Dripps DJ,Heimdal PL, et al. Interleukin-1 receptor antagonist activity of a humaninterleukin-1 inhibitor. Nature 1990;343:336-40.

  16. Arend WP, Welgus HG, Thompson RC, Eisenberg SP.Biological properties of recombinant human monocyte-derived interleukin 1receptor antagonist. J Clin Invest 1990;85:1694-7.

  17. Dripps DJ, Brandhuber BJ, Thompson RC, Eisenberg SP.Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist binds to the 80-kDa IL-1 receptorbut does not initiate IL-1 signal transduction. J Biol Chem 1991;266:10331-6.

  18. Dripps DJ, Verderber EV, Ng RK, Thompson RC, EisenbergSP. Interleukin-1 receptor antagonist binds to the type II interleukin-1receptor on B cells and neutrophils. J Biol Chem 1991;266:20311-5.

  19. Fischer E, Marano MA, Zee KJ van, Rock CS, Hawes AS,Thompson WA, et al. Interleukin-1 receptor blockade improves survival andhemodynamic performance in Escherichia coli septic shock, but fails to alterhost responses to sublethal endotoxemia. J Clin Invest1992;89:1551-7.

  20. Fischer E, Marano MA, Barber AE, Hudson A, Lee K, RockCS, et al. Comparison between effects of interleukin-1 alpha administrationand sublethal endotoxemia in primates. Am J Physiol1991;261:R442-52.

  21. Fisher CJ jr, Slotman GJ, Opal SM, Pribble JP, Bone RC,Emmanuel G, et al. Initial evaluation of human recombinant interleukin-1receptor antagonist in the treatment of sepsis syndrome – a randomized,open-label, placebo-controlled multicenter trial. Crit Care Med1994;22:12-21.

  22. Knaus WA, Harrell FE, Fisher CJ jr, Wagner DP, Opal SM,Sadoff JC, et al. The clinical evaluation of new drugs for sepsis. Aprospective study design based on survival analysis. JAMA 1993;270:1233-41.

  23. Prentice RL, Marek P. A qualitative discrepancy betweencensored data rank tests. Biometrics 1979;35:861-7.

  24. Deventer SJH van, Büller HR, Cate JW ten, Aarden LA,Hack CE, Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokinerelease and coagulation, fibrinolytic and complement pathways. Blood1990;76:2520-6.

  25. Curtis BM, Gallis B, Overell RW, McMahan CJ, DeRoos P,Ireland R, et al. T-cell interleukin 1 receptor cDNA expressed in Chinesehamster ovary cells regulates functional responses to interleukin 1. ProcNatl Acad Sci USA 1989;86:3045-9.

  26. Fong Y, Lowry SF. Tumor necrosis factor in thepathofysiology of infection and sepsis review. Clin ImmunolImmunopathol 1990;55: 157-70.

  27. Waage A, Brandtzaeg P, Halstensen A, Kierulf P, EspevikT. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcalseptic shock. Association between interleukin 6, interleukin 1, and fataloutcome. J Exp Med 1989;169:333-8.

  28. Fischer E, Zee KJ van, Marano MA, Rock CS, Kenney JS,Poutsiaka DD, et al. Interleukin-1 receptor antagonist circulates inexperimental inflammation and in human disease. Blood1992;79:2196-200.

  29. Ohlsson K, Bjork P, Bergenfeldt M, Hageman R, ThompsonRC. Interleukin-1 receptor antagonist reduces mortality from endotoxin shock.Nature 1990;348:550-2.

  30. Wakabayashi G, Gelfand JA, Burke JF, Thompson RC,Dinarello CA. A specific receptor antagonist for interleukin 1 preventsEscherichia coli-induced shock in rabbits. FASEB J 1991;5:338-43.

  31. Aiura K, Gelfand JA, Burke JF, Thompson RC, Dinarello CA.Interleukin-1 (IL-1) receptor antagonist prevents Staphylococcusepidermidis-induced hypotension and reduces circulating levels of tumornecrosis factor and IL-1 beta in rabbits. Infect Immun 1993;61:3342-50.

  32. Boermeester MA, Leeuwen PAM van, Coyle SM, Houdijk APJ,Eerenberg AM, Wolbink GJ, et al. Interleukin-1 receptor antagonist (IL-1ra)attenuates activation of the complement, coagulation, and fibrinolyticsystems in patients with sepsis. Surg Forum1994;45:23-5.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Heelkunde, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Mw.C.Meijer, arts-onderzoeker; mw.dr.M.A.Boermeester en A.P.J. Houdijk, assistent-geneeskundigen; P.E.A.Nanninga, medisch student; prof.dr.R.I.C.Wesdorp en dr.P.A.M.van Leeuwen, chirurgen.

Contact mw.C.Meijer

Gerelateerde artikelen

Reacties