De introductie van immuuntherapeutica in de kliniek; de stand van zaken betreffende de anti-endotoxine-antistof HA-1A bij de bestrijding van sepsis

Opinie
S.J.H. van Deventer
C.J. van der Linden
J.J. Roord
H. Schellekens
J.F.P. Schellekens
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:334-6
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 337, 350, 355 en 360.

Het gebruik van biologische therapeutische agentia, ook wel ‘biotherapie’ of ‘immuuntherapie’ genoemd, is in opmars. Het betreft veelal monoklonale antistoffen, die door celculturen of door proefdieren worden geproduceerd, en eiwitten die met behulp van recombinant-DNA-technologie door gisten of bacteriën worden aangemaakt. Bekende voorbeelden zijn cytokinen zoals ?-interferon, interleukine-2, tumornecrosisfactor (TNF) en ‘colony stimulating factors’ (bijvoorbeeld ten aanzien van granulocyten (G-CSF) of granulocyten en macrofagen (GM-CSF)), cytokine-receptorantagonisten en monoklonale antilichamen tegen TNF en tegen endotoxine.1-3 De ontwikkeling en de toepassing van dergelijke biotherapeutica kennen een eigen problematiek. Door hun grote specificiteit zijn de agentia vaak niet of beperkt actief bij proefdieren, waardoor vaststelling van de vaak ernstige bijwerkingen slechts door klinische toepassing mogelijk is. De biotherapeutische eiwitten, die wel actief zijn bij dieren, zijn vaak antigeen en dan maakt antistofvorming het onderzoek van de effecten op lange termijn bij de mens onmogelijk.

Als belangrijkste probleem geldt dat ieder produkt als uniek dient te worden beschouwd. Zelfs als recombinant-DNA-eiwitten vanuit een identiek gen tot expressie zijn gebracht of monoklonale antistoffen tegen hetzelfde antigeen zijn gericht, zijn de agentia niet automatisch identiek. Verschillen in gastheer, produktie- en zuiveringsmethode, farmaceutische formulering, en affiniteit in geval van antistoffen, leiden ertoe dat de biologische activiteit van ieder produkt op zichzelf moet worden onderzocht en niet mag worden afgeleid van analoge produkten.

Eén van de mogelijke toepassingsgebieden van immuuntherapeutica is sepsis of het sepsissyndroom. Zo zijn mogelijkheden onderzocht om de endogene inflammatoire reactie die ten grondslag ligt aan de verschijnselen van sepsis, te beïnvloeden.2 Twee uit die benadering voortkomende produkten, een monoklonale antistof tegen TNF en een recombinant-DNA-eiwit-interleukine-1-receptorantagonist (IL-1-RA), worden momenteel getest op werkzaamheid in fase-III-onderzoeken bij patiënten met sepsis. In dat kader geven Boermeester et al. in dit tijdschrift een goed overzicht van de rol van IL-1 in de pathogenese van het sepsissyndroom en van de preklinische resultaten met IL-1-RA.4

Remming van de bacteriële bestanddelen die in het kader van sepsis de inflammatoire respons initiëren is ook een therapie-optie, waaraan al eerder veel onderzoek is gewijd. Uit die lijn van onderzoek is HA-1A voortgekomen. HA-1A is een humaan-muriene monoklonale IgM-antistof specifiek voor het lipide A van Gram-negatieve bacteriën. Lipide A is het toxische bestanddeel van endotoxine dat in sterke mate de inflammatoire repons oproept, die leidt tot de verschijnselen van Gram-negatieve sepsis. Nederland heeft als eerste land ter wereld in 1991 HA-1A geregistreerd, onder de handelsnaam Centoxin. De registratie betreft de behandeling van patiënten met sepsissyndroom dan wel septische shock bij wie een Gram-negatieve infectie wordt vermoed.

De registratie van Centoxin is gebaseerd op één enkel klinisch onderzoek; een prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd multicentrisch onderzoek waarin een éénmalige behandeling met 100 mg HA-1A werd vergeleken met een placebo-behandeling.5 In deze trial werden opgenomen 543 patiënten met sepsissyndroom of met septische shock bij wie een Gram-negatieve infectie werd vermoed; van dezen waren van 531 de gegevens evalueerbaar. Van de patiënten ontvingen 255 HA-1A en 276 een placebo. Gezien over de hele groep patiënten was er geen significant verschil tussen de behandelde groep versus de placebogroep: er was geen ‘intentie-tot-behandelen’-effect. Een statistisch significant verschil op de overleving gedurende de onderzoekperiode van 28 dagen was er wel in de subgroep van patiënten met een Gram-negatieve bacteriëmie: de sterfte bij de 105 met HA-1A behandelde patiënten was 30 en bij de 92 met placebo behandelde 49.

Op de interpretatie van het onderzoek is veel kritiek geleverd. In het bijzonder is er twijfel ontstaan of binnen de subgroep van patiënten met Gram-negatieve bacteriëmie de placebogroep en de HA-1A-groep voldoende vergelijkbaar waren wat betreft ernst van ziekte op het moment van randomisatie en wat betreft de kwaliteit van de behandeling met antibiotica.67 De grotere overleving is mogelijk door meer factoren te verklaren dan alleen door de behandeling met HA-1A.

Los van de twijfel over (de mate van) werkzaamheid, geldt dat toepassing van HA-1A in de praktijk zeer moeilijk is. Er is geen methode beschikbaar om de aanwezigheid van Gram-negatieve bacteriëmie onmiddellijk aan te tonen of uit te sluiten. Toepassing volgens de klinische criteria die in de bijsluiter vermeld staan (afgeleid van die van Ziegler et al.)5 zou leiden tot behandeling van een patiëntengroep waarvoor de effectiviteit (gemeten als effect op de sterfte) van HA-1A niet is aangetoond. In ieder geval zou na behandeling bij een groot deel van de patiënten (circa 60) vastgesteld moeten worden dat zij niet tot de doelgroep behoorden (zij hadden wel sepsis, maar geen Gram-negatieve bacteriëmie) en daarom, zonder enige aanwijzing voor een eventueel nuttig effect, waren blootgesteld aan een nieuw geneesmiddel. Een dergelijke mate van overbehandeling legt extra nadruk op mogelijke bijwerkingen. Toxicologisch onderzoek met het middel bij proefdieren geeft beperkte informatie. Bovendien kunnen bijwerkingen zijn gemaskeerd in de groep ernstig zieke patiënten die niet tot de doelgroep behoorden. Ook de hoge prijs van een behandeling met Centoxin speelt in dat kader een rol. Gezien de incidentie van het sepsissyndroom zou een aanzienlijke stijging van de medicijnkosten in individuele ziekenhuizen kunnen plaatsvinden.

Een commissie, bestaande uit de auteurs van dit commentaar, van de werkgroep Immunotherapie Nederland sectie Infectieziekten (WINI) heeft op verzoek van die werkgroep begin 1992 gerapporteerd over de problemen betreffende klinische toepassing van Centoxin, en het rapport van de commissie is door de werkgroep geaccordeerd. De belangrijkste conclusie was dat allereerst klinisch-wetenschappelijk onderzoek met Centoxin dient te worden voortgezet om meer duidelijkheid te verkrijgen over werkzaamheid en indicatiestelling. Men realiseerde zich echter ook dat Centoxin in Nederland is toegelaten en dat het middel zeker buiten wetenschappelijk onderzoek gebruikt zou worden; het betreft immers vaak ernstig zieke patiënten. De werkgroep adviseerde daarom aan hen die het middel wensen te gebruiken de toepassing te protocolleren en zorgvuldig te registreren en in ieder geval patiënten met sepsissyndroom zonder shock of orgaanfalen uit te sluiten.

Intussen is deze zomer bekend geworden dat de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten Centoxin vooralsnog niet heeft toegelaten. Meteen daarna is een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek vergelijkbaar met het Ziegler-onderzoek in de Verenigde Staten van start gegaan.5 Het is de bedoeling dat hierin meer dan 2000 patiënten worden onderzocht. Ook een al eerder in Europa gestart dubbelblind gerandomiseerd onderzoek naar het effect van Centoxin bij meningokokkensepsis is inmiddels in een vergevorderd stadium. Beide onderzoeken zullen binnen afzienbare tijd gegevens opleveren over de werkzaamheid van het middel. Het is overigens de vraag of dan ook een betere identificatie van de doelgroep mogelijk zal zijn.

In drie artikelen in dit tijdschrift wordt aanvullende informatie aangedragen over HA-1A. De vraag of die informatie aanleiding biedt voor aanpassing van het advies van de WINI lijkt ontkennend beantwoord te moeten worden.

De beschrijving van Wortel et al. van de Nederlandse patiënten uit het Ziegler-onderzoek (behandeld in het Academisch Medisch Centrum; AMC) levert ten aanzien van de interpretatie van het complete onderzoek (en de kritiek daarop) geen nieuwe inzichten op.8 Analyse van gegevens uit één centrum dat meewerkt aan een multicentrisch onderzoek heeft immers beperkte waarde. Wel geldt voor het onderzoek van Wortel et al. het voordeel dat de centrum-tot-centrumvariatie wegvalt en dat er eenheid van behandeling plaatsvond. In deze Nederlandse subgroep (9 van de totale onderzochte groep) werd wel een intentie-tot-behandelen-effect gezien. Daarbij moet erop gewezen worden dat ook in dit onderzoek, net als in het complete Ziegler-onderzoek, een zekere (maar niet als significant geduide) mate van ongelijkheid bestond tussen de met HA-1A en de met placebo behandelde groep ten aanzien van de ernst van de ziekte ten tijde van randomisatie. Een belangrijke potentiële meerwaarde van dit AMC-onderzoek betreft de meting van endotoxinemie. Helaas wordt echter geen differentiatie van effecten bij patiënten met en zonder Gramnegatieve bacteriëmie en met en zonder endotoxinemie gepresenteerd. De auteurs leggen sterk de nadruk op het feit dat in het AMC de insluitingscriteria van het Ziegler-onderzoek een sensitiviteit voor opsporing van patiënten met sepsis en Gram-negatieve bacteriëmie van 44 hadden (in het complete onderzoek was dat 37). Op grond van die waarneming achten zij een betere identificatie van de doelgroep op klinische gronden mogelijk. Steun voor die mening wordt kennelijk gevonden bij (nog) niet gepubliceerde resultaten van een ‘open-label’-cohortonderzoek in de Verenigde Staten (dat is een onderzoek waarbij gedurende een bepaalde periode iedere ervoor in aanmerking komende patiënt het te onderzoeken middel krijgt toegediend, en waarbij de effectiviteit gemeten wordt door vergelijking met een historische, onbehandelde controlegroep).

Costongs et al. beschrijven vervolgens de eerste ervaringen met klinische ‘post-registratie’-toepassing van Centoxin in het AMC volgens een strikt protocol.9 Dit protocol was ontworpen op basis van Zieglers en Wortels bevindingen.58 In 10 maanden tijd werden 27 ernstig zieke patiënten met een veelal lang bestaand sepsissyndroom met HA-1A behandeld. De toedieningscriteria (sepsissyndroom, shock of orgaanfalen, en vermoeden van infectie door Gram-negatieve bacteriën) bleken een sensitiviteit voor de detectie van sepsis met Gram-negatieve bacteriëmie te hebben van 41 (1127). De sterfte in die subgroep was 63 (in de gehele groep 53). De uitkomst van deze analyse wordt als teleurstellend ervaren: vooralsnog wordt in het AMC, zo zeggen de auteurs, Centoxin dan ook niet meer voorgeschreven. Zij concluderen dat aanvullende objectieve criteria nodig zijn om de patiëntengroep te kunnen identificeren die potentieel baat heeft bij toediening van HA-IA. Meting van endotoxinemie zou zo'n criterium kunnen zijn en wordt momenteel beproefd door een groep onderzoekers van het Medisch Centrum Alkmaar.10

Van Hout et al. ten slotte stellen de relatie aan de orde tussen verwachte directe medische kosten en verwachte effecten van behandeling met Centoxin.11 Gezien het voorgaande kan hun kosten-batenanalyse interessant maar prematuur genoemd worden, omdat deze analyse de effectiviteit van het middel vooronderstelt, en hierover bestaat juist nog zoveel onduidelijkheid.

De onzekerheid die is ontstaan aangaande het gebruik van Centoxin legt nog eens de nadruk op de in de aanhef gesignaleerde bijzondere problemen die de introductie van monoklonale antistoffen en recombinant-DNAeiwitten in de kliniek met zich kan brengen. In het algemeen adviseert de WINI dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken van dit soort middelen uit te voeren bij een zo homogeen mogelijke groep patiënten en de mogelijkheid te scheppen voor een voorlopige registratie, waarbij definitieve toelating afhankelijk wordt gemaakt van verdere klinische resultaten. Wat Centoxin betreft zou een initiatief tot een vorm van ‘post-marketing surveillance’ in Nederland opportuun zijn. Het standpunt om het voorschrijven van Centoxin op te schorten tot de resultaten van thans lopend dubbelblind gerandomiseerd onderzoek beschikbaar zijn, is goed te verdedigen.

Naschrift

Inmiddels heeft de firma Centocor eind januari 1993 de verkoop van de anti-endotoxine-antistof HA-1A, Centoxin, voor onbepaalde tijd gestaakt. Onderzocht wordt of voorlopige aanwijzingen (uit het recente grote dubbelblinde onderzoek in de V.S.) dat behandeling met HA-1A van patiënten met septische shock die geen Gram-negatieve sepsis hebben mogelijk schadelijk is, bevestigd kunnen worden.

Literatuur
  1. Schelling GP van der, IJzermans JNM, Marquet RL, Jeekel J.Cytokinen als immuuntherapie bij kanker.Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136:681-5.

  2. Schellekens JFP, Deventer SJH van. Immuuntherapie van hetsepsissyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd1992; 136: 1050-4.

  3. The International Chronic Granulomatous DiseaseCooperative Study Group. A controlled trial of interferon gamma to preventinfection in chronic granulomatous disease. N Engl J Med 1991; 324:509-16.

  4. Boermeester MA, Leeuwen PAM van, Schneider AJ, HoudijkAPJ, Ferwerda CC, Wesdorp RIC. Interleukine-1-receptorantagonist: een nieuwtherapeuticum bij de behandeling van het sepsissyndroom.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:337-42.

  5. Ziegler EJ, Fisher Jr CJ, Sprung CL, et al. Treatment ofgram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonalantibody against endotoxin. A randomized, double-blind, placebo-controlledtrial. N Engl J Med 1992; 324: 429-36.

  6. Warren HS, Danner RL, Munford RS. Anti-endotoxinmonoclonal antibodies. N Engl J Med 1992; 326: 1153-7.

  7. Wenzel RP. Anti-endotoxin monoclonal antibodies – asecond look. N Engl J Med 1992; 326: 1151-3.

  8. Wortel CH, Möhlen MAM von der, Deventer SJH van,Schipper HG, Lorijn RHW, Cate JW ten. Immunotherapie met deanti-endotoxine-antistof HA-1A bij patiënten met het sepsissyndroom;gunstige resultaten ten opzichte van behandeling met placebo.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:350-4.

  9. Costongs LGP, Speelman P, Lieshout JJ van, Deventer SJHvan, Lubbers MJ, Schipper HG. Immunotherapie met de anti-endotoxine-antistofHA-IA (Centoxin) bij patiënten met het sepsissyndroom; matige resultatenna geprotocolleerde selectie van patiënten.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:355-60.

  10. Kloeg PHAM, Jong M de. Behandeling van het sepsissyndroommet antilichamen tegen endotoxinen. Pharm Weekbl 1992; 127: 1222-8.

  11. Hout BA van, Rutten FFH, Lorijn RHW.Kosten-effectiviteitsanalyse van het humane monoklonale antilichaam HA-1A bijpatiënten met het sepsissyndroom.Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137:360-4.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Amsterdam.

Dr.S.J.H.van Deventer, internist.

Academisch Ziekenhuis, afd. Heelkunde, Nijmegen.

Prof.dr.C.J.van der Linden, chirurg.

Universiteitskliniek Wilhelmina Kinderziekenhuis, afd. Kindergeneeskunde, Utrecht.

Dr.J.J.Roord, kinderarts.

Diagnostisch Centrum SSDZ, afd. Medische Microbiologie, Delft.

Dr.H.Schellekens, arts-viroloog.

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne, Bilthoven, en Academisch Ziekenhuis, afd. Medische Microbiologie, Utrecht.

Dr.J.F.P.Schellekens, arts-microbioloog.

Contact dr.J.van Dissel, secretaris werkgroep Immunotherapie Nederland sectie Infectieziekten, pa Academisch Ziekenhuis, afd. Infectieziekten, Postbus 9600, 2300 RC Leiden

Gerelateerde artikelen

Reacties

R.J.
van Ketel

Amsterdam, februari 1993,

In een aantal artikelen in dit tijdschrift werd de waarde van de anti-endotoxine-antistof HA-1A bij de behandeling van patiënten met het sepsissyndroom geëvalueerd (1992; 334-6 en 350-54) 355-360 360-4. De gang van zaken met betrekking tot HA-1A (Centoxin) is mijns inziens een goed voorbeeld van hoe het niet moet. Eén kernonderzoek, waarvan de resultaten bewerkt en verzameld zijn vanuit de producent, belangenverstrengeling van deels concurrerende onderzoeksgroepen, werkzaamheid van het middel in een niet te identificeren subgroep, niet te identificeren schadelijkheid in een andere subgroep, onduidelijke (onwaarschijnlijke) werkingsmechanismen in vitro van de monoklonale antistof, en, zoals ook weer in deze serie artikelen in het Tijdschrift, auteurs die treurig zijn over de verwerking van gegevens in een artikel waarvan zij zelf (mede-)auteur zijn.

Toch heeft dit onderzoek unieke, positieve kanten: het vertoont, in ieder geval binnen dit deelgebied, als eerste het door sommigen zo gewilde, in de maatschappij geïntegreerde normenstelsel binnen de geneeskunde. Normatieve appreciatie van het onderzoek (succes of niet) geschiedt niet meer aan de hand van de ‘citation index’ of bibliometrie, maar op basis van de koers van het aandeel op de beurs.

R.J. van Ketel