Hedendaagse inzichten in de behandeling van het oesofaguscarcinoom

Zie ook de artikelen op bl. 433, 436, 455, 460 en 465.

Inleiding

Het oesofaguscarcinoom omvat een aantal tumortypen met ieder een eigen pathogenese en histologisch beeld. Ten eerste is er het plaveiselcelcarcinoom; dit carcinoom kan optreden in de gehele met plaveiselepitheel beklede slokdarm. De frequentie neemt toe van proximaal naar distaal. In de westerse landen houdt het plaveiselcelcarcinoom verband met overmatig alcohol- en tabakgebruik, maar het is endemisch in delen van Afrika en Azië, waar het samenhangt met voedingsgewoonten. De incidentie in Nederland van 5-7 nieuwe ziektegevallen per 100.000 inwoners per jaar behoort tot de laagste ter wereld.1

Ten tweede onderscheidt men het adenocarcinoom in een zogenaamde Barrett-oesofagus. Deze sljmvliesafwijking kan ontstaan indien de oesofagus langdurig wordt blootgesteld aan gastro-oesofageale reflux. Als eindstadium van persisterende reflux-oesofagitis kan metaplastisch maagslijmvlies ontstaan in de oesofagus. Dit maagslijmvlies is instabiel en heeft een 30-40 maal vergrote kans op maligne ontaarding.2-4

Ten derde wordt het adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, ook wel cardiacarcinoom genoemd, onderscheiden. Deze tumor breidt zich uit naar proximaal in de oesofagus en naar distaal in de maag. Mogelijk bestaat een verband met hernia hiatus oesophagei. Enkele auteurs beschouwen het cardiacarcinoom als een aparte entiteit.5

Behalve deze drie vaak voorkomende carcinomen komen in lagere frequentie ook maligniteiten voor zoals het primaire adenocarcinoom van de oesofagus, ongedifferentieerde carcinomen, sarcomen en in zeldzame gevallen metastasen van mamma- en bronchuscarcinomen. De verschillen tussen deze tumoren nemen echter niet weg dat symptomen, diagnostiek en behandeling overeenkomen.

Symptomen

De veelvuldigste klacht van een patiënt met een slokdarmcarcinoom is dysfagie; vast voedsel wil niet goed zakken.6 Dit symptoom dient onderscheiden te worden van slikklachten en van het globusgevoel: ‘Als ik slik zit er niets, als ik niet slik zit er iets’.7 Behoudens dysfagie geeft de passage van voedsel soms retrosternale pijn die lijkt op angina pectoris. Niet zelden wordt een patiënt met een slokdarmcarcinoom via de cardioloog verwezen. Pijn wordt als een laat symptoom beschouwd. Een enkele maal meldt de patiënt zich, vroeg, met een diagnostische bloeding bij gebruik van antistollingstherapie of, laat, met een oesofago-tracheale of bronchiale fistel. De klacht dysfagie verdient altijd nadere diagnostiek. Niet in de laatste plaats moet vermagering als symptoom worden vermeld. Deze is niet zelden een gevolg van tumorgroei en van een verminderde voedselinname door de dysfagie.

Diagnostiek

Bij het lichamelijk onderzoek van een patiënt met een mogelijk oesofaguscarcinoom kan over de primaire tumor, gezien de anatomische ligging van de slokdarm, geen informatie worden verkregen. Het onderzoek is echter belangrijk voor de vaststelling van lymfkliermetastasen in de halsregio en van een mogelijke leververgroting. Het röntgenonderzoek met dubbelcontrast van slokdarm en maag is een voor de huisarts eenvoudig en voor de patiënt weinig belastend middel ter opsporing van een oesofagustumor. De sensitiviteit is groot, maar kleine carcinomen kunnen worden gemist. Endoscopisch onderzoek met de flexibele gastroscoop is het middel bij uitstek voor het verkrijgen van de diagnose en van histologische bevestiging door middel van biopsie.8 Alvorens verdere diagnostiek te verrichten naar de omvang en de uitbreiding van de primaire tumor en de aanwezigheid van metastasen moet worden beschouwd of de patiënt te opereren is. Indien de algemene toestand van de patiënt operatie niet toelaat, kan de zin van een uitgebreide en kostbare analyse worden betwijfeld. Kan de patiënt een grote operatie ondergaan, dan dient de analyse te worden uitgebreid om de reseceerbaarheid van de primaire tumor en de aanwezigheid van eventuele metastasen te beoordelen.

De uitbreiding van de primaire tumor kan met behulp van computertomografie worden bepaald. Hierbij wordt een beeld verkregen van de pathologisch verdikte wand van de oesofagus. Uitbreiding buiten de wand en eventuele ingroei in omringende organen zoals longhilus, pericard, diafragma en aorta kunnen worden beoordeeld. Tevens kunnen metastasen in peri-oesofageale lymfklieren worden uitgesloten. Computertomografie heeft echter ook beperkingen. Rond de primaire tumor kan een ontstekingsreactie optreden die niet van tumorgroei te onderscheiden is. Ingroei in de wand van de aorta is niet te differentiëren van groei tot aan de wand, daar de pulserende beweging van de aorta het beeld vertroebelt. Lymfklieren tonen soms een reactieve ontsteking en nemen in diameter toe zonder tumor te bevatten.9

Metastasen in de halsregio en in de bovenbuik kunnen op eenvoudige wijze worden vastgesteld met echografisch onderzoek. Bij systematisch echografisch onderzoek van 100 opeenvolgende patiënten met een oesofaguscarcinoom werden bij 26 vermoedelijk metastasen bevattende lymfklieren in de hals vastgesteld. Hiervan bleken er 16 bij een echografisch geleide cytologische punctie inderdaad tumor te bevatten. Bij 4 van deze patiënten waren deze echografisch en cytologisch vastgestelde metastasen het enige teken van uitzaaiing.10 De levensverwachting van een patiënt met metastasen op afstand is zo kort dat chirurgische behandeling van de primaire tumor niet zinvol wordt geacht. Met behulp van echografie kan een deel van de patiënten met een zeer slechte prognose worden geselecteerd.

Een recente aanwinst in de diagnostiek van het oesofaguscarcinoom is de echo-endografie, die eenzelfde indicatiegebied heeft als de computertomografie en deze mogelijk kan vervangen. De transmurale uitbreiding van de tumor kan op deze wijze nauwkeurig worden vastgesteld. In de nabije toekomst kunnen lymfklieren die vermoedelijk maligne weefsel bevatten in het mediastinum cytologisch via de endoscoop worden gepuncteerd.11 Bronchoscopisch onderzoek wordt verricht bij tumoren in het retrotracheaal gelegen deel van de oesofagus. Doorgroei van tumor in de trachea of in een hoofdbronchus is een absolute contra-indicatie voor operatie.

Is de analyse afgerond, dan wordt een behandelingsplan opgesteld. Lijkt de tumor lokaal reseceerbaar en zijn metastasen uitgesloten, dan wordt gekozen voor een in opzet curatieve resectie. In andere gevallen verdient een niet-operatieve behandeling de voorkeur. Van de patiënten die voor behandeling naar de Rotterdamse Slokdarm Werkgroep worden verwezen, komt ongeveer 60 voor in opzet curatieve operatie in aanmerking.

Chirurgische behandeling

In de operatieve behandeling van het oesofaguscarcinoom is in de afgelopen twee decennia grote vooruitgang geboekt met betrekking tot de postoperatieve morbiditeit en sterfte. Tien jaar geleden vermeldde een overzichtsartikel over meer dan 80.000 patiënten een sterfte na resectie van de oesofagus van bijna 30.12 Deze sterfte is de afgelopen 10 jaar tot ongeveer 15 gedaald. In gespecialiseerde centra is een postoperatieve sterfte van minder dan 5 geen uitzondering.13 Resectie van de oesofagus van het niveau van de clavicula tot en met de cardia is de standaardtherapie. Ten aanzien van een eventuele lymfklierdissectie lopen de meningen uiteen. Uit retrospectieve onderzoekingen is niet gebleken dat resecties met een uitgebreide lymfklierdissectie, ook wel ‘en bloc’-resectie of mediastinectomie genoemd, de kans op definitieve curatie vergroten.14 Prospectieve gerandomiseerde onderzoekingen hierover ontbreken echter. De maag is het reconstructieorgaan van keuze, al dan niet vernauwd tot een buismaag. Reconstructie met behulp van een deel van het colon wordt alleen toegepast indien in het verleden een maagresectie heeft plaatsgevonden dan wel indien er tumoringroei bestaat in de maag. Indien van lymfklierdissectie wordt afgezien, kan de oesofagus op twee manieren worden gereseceerd: met en zonder thoracotomie. Wordt de resectie via thoracotomie uitgevoerd, dan komt de anastomose met het reconstructieorgaan veelal in de thorax te liggen. Wordt de resectie zonder thoracotomie verricht, de zogenaamde ‘transhiatal’ of ‘blunt’ dissectie, dan wordt de oesofagus vanuit de hals en vanuit het abdomen gemobiliseerd. De anastomose is dan altijd in de hals gelokaliseerd.15 Aan beide methoden zijn voor- en nadelen verbonden. De intrathoracale anatomose heeft duidelijk minder naadlekkages (11 versus 19), maar de sterfte bij patiënten met een lekkage van een intrathoracale naad is driemaal zo groot als bij die met een lekkage van een anastomose in de hals (69 versus 16).16 Deze naadlekkages op cervicaal niveau leiden vaak tot stenosering van de anastomose.17

Paralyse of parese van de N. recurrens is een probleem dat vrijwel uitsluitend bij anastomosen op cervicaal niveau wordt gezien. Wordt gekozen voor een anastomose in de hals, dan kan de route van het reconstructieorgaan naar de hals op drie wijzen verlopen. De meest gebruikte route is het oesofagusbed zelf. Deze prevertebrale weg is het kortst en stelt daarmee de laagste eisen aan de vascularisatie en de lengte van het reconstructieorgaan. Een lokaal tumorrecidief in het achterste mediastinum kan echter gemakkelijk leiden tot compressie van of ingroei in het reconstructieorgaan. Dit is voor sommigen een reden om te kiezen voor de retrosternale route. Daarbij wordt na incisie van het diafragma een tunnel gecreëerd door het retrosternale losmazige bindweefsel naar de hals. Deze route is langer en geeft misschien meer naadlekkages, maar de kans op compressie door een locoregionaal recidief neemt af.18

Indien de primaire tumor niet wordt gereseceerd, bijvoorbeeld in geval van een maligne oesofago-tracheale of -bronchiale fistel en de algehele toestand van de patiënt noopt tot de kleinst mogelijke ingreep, dan kan het reconstructieorgaan buiten de thoraxholte om, subcutaan naar de hals worden getunneld. Deze bypass van de oesofagus zonder resectie van de primaire tumor heeft echter een zeer klein indicatiegebied.

Radiotherapie

De standaardbehandeling van de in opzet te cureren patiënten met een oesofaguscarcinoom bestond gedurende de afgelopen twee decennia uit preoperatieve uitwendige radiotherapie gevolgd door operatie.19 Op indicatie werd postoperatieve radiotherapie toegepast. Preoperatieve radiotherapie bleek in prospectieve gerandomiseerde onderzoekingen geen bijdrage te leveren aan de verbetering van de overleving.2021 Dit was reden voor de Rotterdamse Slokdarm Werkgroep om van preoperatieve radiotherapie af te zien. Wel wordt radiotherapie als adjuvante behandeling toegepast in geval van een niet-radicale resectie. Prospectief onderzoek hierover ontbreekt echter. In opzet curatieve uitwendige bestraling van de primaire tumor is geïndiceerd bij de niet-operabele patiënten. Verder heeft uitwendige radiotherapie een belangrijke plaats bij metastasen die klachten geven. De intraluminale radiotherapie of brachytherapie heeft zich in korte tijd een plaats verworven in de palliatieve behandeling van het oesofaguscarcinoom.22 Met één of twee behandelingen kan hiermee de voedselpassage tijdelijk worden gewaarborgd. Van 1987 tot 1991 werden met deze therapie 128 patiënten in onze kliniek behandeld. De mediane overlevingsduur bedroeg ongeveer zes maanden.

Laserbehandeling en pertubatie

Behalve door middel van brachytherapie kan rekanalisatie van een door tumor geobstrueerde oesofagus ook worden bereikt met behulp van laserbehandeling of elektrocoagulatie.23-25 Een nadeel van deze lokale palliatieve methoden is dat de behandeling zelden eenmalig is. Laserbehandeling in combinatie met in- of uitwendige radiotherapie biedt een langduriger palliatie dan intubatie.26

Pertubatie van de tumor met een endoprothese geeft een directe en blijvende voedselpassage. Hoewel van een normale voedselpassage geen sprake is, wordt vloeibaar en gemalen voedsel veelal goed verdragen. Gezien de op langere termijn optredende complicaties zoals pijn, dislocatie en, minder vaak, tumoringroei in de buis, wordt deze vorm van palliatie slechts toegepast bij patiënten met een op korte termijn infauste prognose.27

Chemotherapie

De plaats van chemotherapie in de behandeling van met name het plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus is nog niet geheel duidelijk. Het adenocarcinoom van de oesofagus, of dit nu zijn oorsprong vindt in de cardia dan wel in een Barrett-oesofagus, wordt als zeer resistent tegen chemotherapie beschouwd.28

Een tiental onderzoekingen is verricht naar de waarde van pre- en postoperatieve chemotherapie.16 In vrijwel alle onderzoeken werd cisplatine toegepast in combinatie met een of meer andere cytostatica. Steeds werden verschillende cytostatische regimes met elkaar vergeleken. Slechts in één onderzoek werden de patiënten in de controlearm behandeld met operatie alleen, terwijl de vraag of perioperatieve cytostaticabehandeling zinvol is, nog niet is opgelost. De huidige onderzoeken tonen vooralsnog geen significant langere overlevingsduur als resultaat van perioperatieve chemotherapie. Wel zijn er aanwijzingen dat de overlevingsduur van hen die op chemotherapie goed reageren langer is dan die van hen die dat niet doen.29 Een aantal auteurs combineert preoperatieve chemotherapie met radiotherapie. Ook bij hen bleek het percentage patiënten bij wie resectie mogelijk is niet toe te nemen, terwijl een aanzienlijke toename optrad van de postoperatieve morbiditeit en sterfte. In ons ziekenhuis werd bij patiënten met een op afstand gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom in onderzoeksverband algemene chemotherapie toegepast in de vorm van cisplatine en etoposide. Bij 21 van de 37 aldus behandelde patiënten werd een reductie van de totale tumormassa van meer dan 50 bereikt.30 Dit was reden om te trachten in een prospectief gerandomiseerd onderzoek dit chemotherapeutische regime toe te passen bij in opzet curatief te opereren patiënten met een plaveiselcelcarcinoom. De resultaten hiervan moeten worden afgewacht.

Overleving

Bezien wij de overlevingscijfers na chirurgische behandeling van een oesofaguscarcinoom, dan blijkt na 5 jaar nog iets meer dan 20 van de patiënten na resectie en reconstructie in leven, met een mediane overlevingsduur van ongeveer 18 maanden.16 Deze verbetering ten opzichte van oudere cijfers wordt voornamelijk veroorzaakt door de scherpe daling van de postoperatieve sterfte en mogelijk ook door een betere patiëntenselectie. De subgroep van patiënten met een tumor zonder lymfkliermetastasen in combinatie met een goede tot matige differentiatiegraad vertoont een statistisch significant betere overleving na resectie (53) dan de andere subgroepen.

Beschouwing

Het uitgebreide arsenaal van diagnostische mogelijkheden bij het oesofaguscarcinoom vereist een zorgvuldige selectie, waarbij steeds de therapeutische consequentie van die diagnostiek moet worden meegewogen. Uitwendige echografie, computertomografie, conventioneel röntgen-contrastonderzoek, oesofagogastroscopie en endo-echografie betekenen een in deze volgorde toenemende belasting voor de patiënt. Steeds moet men zich afvragen of onderzoek werkelijk noodzakelijk is voor het opstellen van een behandelingsplan. Uitwendig echografisch onderzoek is voor de patiënt weinig belastend en levert snel informatie over de eventueel aanwezige metastasen in hals of bovenbuik. Worden deze metastasen cytologisch bevestigd, dan kan verder onderzoek naar operabiliteit van de patiënt en reseceerbaarheid van de tumor veelal achterwege worden gelaten.

Voor patiënten met een te reseceren tumor zonder aantoonbare metastasen op afstand biedt chirurgische behandeling de enige kans op een definitieve curatie. Hoewel dit slechts bij circa 20 van de patiënten het geval is, speelt dit een overwegende rol bij de opstelling van het behandelingsplan. Er is dan ook tot nu toe geen gerandomiseerd onderzoek verricht naar de operatieve versus de niet-operatieve behandeling, daar ‘bij deze laatste van curatie geen sprake is.

De prognose van patiënten met een gemetastaseerd slokdarmcarcinoom is zo slecht dat zelden voor een operatieve behandeling wordt gekozen. Niet-chirurgische palliatie geniet in deze gevallen verre de voorkeur, mede daar na een ingrijpende operatie de herstelperiode zeker enkele maanden in beslag neemt. Ook de niet-chirurgische palliatie van maligne dysfagie kan voor de patiënt een grote belasting betekenen, zeker wanneer deze iedere paar maanden moet worden herhaald. Ook hier moeten steeds de toestand en de prognose van de patiënt worden meegewogen. Pertubatie van de tumor, eens de standaardbehandeling voor het niet-chirurgisch te cureren oesofaguscarcinoom, is tegenwoordig een ultimum refugium geworden wanneer de andere behandelingsmethoden falen en de prognose op korte termijn infaust lijkt.

De behandeling van de patiënt met een oesofaguscarcinoom is slechts zelden eenmalig en afdoende. Het verdient daarom sterke aanbeveling een multidisciplinair behandelingsplan volgens protocol op te stellen, niet namaar voordat enigerlei vorm van behandeling is begonnen.