Behandeling van onrust bij stervenden: meer dan sederen alleen

Klinische praktijk
W.M.J. Jacobs
A.W.B. Thiesbrummel
Z. Zylicz
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:433-6
Abstract
Download PDF

Dames en Heren,

Angst voor de doodsstrijd in de laatste levensfase houdt niet alleen de patiënt zelf bezig. Familie en vrienden maken zich ook vaak ongerust bij de gedachte aan het mogelijke lijden bij het sterven. De wijze waarop het stervensproces zich bij familieleden heeft voltrokken, kan een belangrijke invloed hebben op het toekomstige beleven van eigen ziekte en sterven.

Ook de behandelende arts kan ongerust worden bij complicaties aan het sterfbed wanneer zijn patiënt met hevige pijn of ernstige benauwdheid niet voldoende reageert op zijn of haar behandeling. Het verhogen van de dosering van een opioïd dan wel sederend middel kan vaak uitkomst bieden. Echt ongerust wordt de arts pas als de genoemde maatregelen geen of zelfs een averechts effect lijken te hebben.

In het Hospice Rozenheuvel, een organisatievorm in experimentele fase voor de zorgverlening aan terminale patiënten,1 wordt men bijna dagelijks met dergelijke situaties geconfronteerd. De arts van het Hospice (verder aangeduid met ‘consulent palliatieve zorg’) verleent con-sulten ter ondersteuning van huis- en verpleeghuisartsen. Daarnaast kan de huisarts verzoeken om opname van patiënten voor wie behandeling of stervensbegeleiding thuis niet meer haalbaar is. Ongeveer 25 van de vragen gesteld door de huisartsen houdt verband met onrust.

Onrust in de stervensfase wil iedereen voorkomen. Aan de hand van de volgende 4 patiëntgeschiedenissen willen wij beschrijven hoe met eenvoudige diagnostiek en niet belastende interventies rust en duidelijkheid in en om het sterfbed gerealiseerd konden worden.

Patiënt A, een 69-jarige man, werd door ons gezien 2 jaar na de in opzet curatieve behandeling voor een rectumcarcinoom. Bij een recidieftumor in het kleine bekken kreeg hij lokaal ernstige pijnklachten met uitstraling naar het rechter been. Patiënt weigerde spinale toediening van analgetica. Ondanks verhoging van de dosis morfine tot 2000 mg p.o. werd geen aanvaardbare pijnstilling bereikt. Omdat het hier ging om zowel nociceptieve als neuropathische pijn, stelde de consulent toediening van morfine en ketamine per continue subcutane infusie voor. Na herhaaldelijk bijstellen van de medicatie werd een redelijke pijnstilling bereikt bij toediening van 1500 mg morfine, 580 mg ketamine, alsmede 15 mg midazolam per 24 uur. De verdere medicatie bestond uit carbamazepine 400 mg per dag en paroxetine 20 mg per dag, ter bestrijding van de neuropathische pijn, en uit dexamethason 12 mg per dag. Patiënt rookte 30-40 sigaretten per dag. Na 3 relatief pijnvrije maanden ging zijn toestand snel achteruit. Vrij plotseling raakte hij verward en onrustig, met trekkingen over zijn hele lichaam. Na verloop van tijd ging zijn motorische onrust gepaard met angstig roepen en gillen. Hij had geen pijn en evenmin vernauwde (‘pin-point’-)pupillen. Diazepam 20 mg i.m. en later midazolam 10 mg/uur via subcutane infusie hadden beide geen effect op de onrust en de angst. Omdat patiënt reeds 24 uur niet gerookt had, werd een nicotinepleister (Nicotinell 30) opgeplakt. Hierop werd hij binnen enkele uren rustig en de midazolaminfusie werd gestopt. Na 3 uur ontwaakte de patiënt; hij kon rechtop in bed zitten, sprak met zijn familie en rookte een sigaret. Eén dag later overleed hij rustig, omringd door zijn familie.

Patiënt B, een 80-jarige man, was bekend wegens niet van insuline afhankelijke diabetes mellitus. Hij gebruikte hiervoor reeds 10 jaar orale bloedglucoseverlagende middelen. Een halfjaar eerder kreeg hij hevige jeuk en werd er bij onderzoek een gemetastaseerd hepatocellulair carcinoom geconstateerd. Patiënt werd bedlegerig en viel sterk af. Hij beleefde in toenemende mate perioden van acute verwardheid, afgewisseld met wegrakingen. Nadien verkeerde hij dan uren in soporeuze toestand. De intensiteit van de verzorging nam zulke vormen aan dat opname in Hospice Rozenheuvel door de huisarts werd aangevraagd.

Bij opname bestond de medicatie van patiënt uit: omeprazol 20 mg per dag en domperidon 10 mg per dag wegens maagklachten, glimepiride 1 mg per dag en betamethasonzalf tegen de jeuk. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een cachectische, licht icterische man. Zijn lever was sterk vergroot en tumoreus. Hij was bij vlagen helder, maar zakte voortdurend weg. De glucosedagcurve toonde 1 dag na opname waarden tussen 1,4 en 2,6 mmol/l. De toediening van glimepiride werd gestopt, wat geen invloed had op de glucosewaarden. Na toediening van 1 l glucoseoplossing 20 i.v. per 24 uur werd patiënt wakker. Hij was rustig en helder. De plasmaglucosewaarden in die tijd bedroegen echter 3,0 tot 4,0 mmol/l. Gedurende een aantal dagen was patiënt in staat zelf aan tafel te eten en te drinken en een gesprek te voeren. Om het intraveneuze infuus te kunnen stoppen, werd octreotide 0,3 mg/24 uur via een continu subcutaan infuus gegeven. Daarop werden de glucosewaarden eerst lager, daarna gingen ze weer omhoog naar 5,0-6,0 mmol/l. Desondanks ging patiënt nu hard achteruit. Het glucose-infuus werd gestopt, evenals de octreotidetoediening. Patiënt raakte snel in coma en overleed in alle rust.

Patiënt C, een 66-jarige man, had eerder een operatie wegens longcarcinoom ondergaan. Drie maanden daarna kreeg hij een pleuraal gelokaliseerd recidief met osteolytische aantasting van de ribben rechts. Wegens pijn werd hij behandeld met morfine met gereguleerde afgifte, 60 mg 2 dd p.o. Vanwege misselijkheid at en dronk hij niets. Palliatieve bestraling weigerde hij. Bij het verhogen van de morfinedosis ontstond hevige onrust. De familie en de huisarts waren ten einde raad. Door de familie werd gesproken over de mogelijkheid van euthanasie. Vooraf werd door de huisarts een consult gevraagd van de consulent palliatieve zorg.

Bij onderzoek zagen wij een moribunde, zeer onrustige man met sterk vernauwde pupillen. De huidturgor was duidelijk verminderd en de slijmvliezen waren droog. Patiënt had ernsige dyspnoe in rust. Over de rechter long was geen ademgeruis te horen en het percussiegebied was verkort. De rechter thoraxhelft was pijnlijk, zelfs bij zeer lichte aanraking van de huid. Bij onderzoek van het abdomen bleek, behalve een spaarzame peristaltiek, een palpabele mobiele tumor rechts te bestaan ter plaatse van het coecum, hoogstwaarschijnlijk een ophoping van vaste feces. Er was geen blaasdemping en bij rectaal toucher vonden wij de rectumampul gevuld met weinig zachte feces. Patiënt kreeg een hoogopgaand fosfaatklysma toegediend met behulp van een rectumcanule. Hierop kreeg hij 2 maal een grote hoeveelheid deels zachte, deels harde ontlasting. Morfine werd via een continu subcutaan infuus toegediend samen met ketamine en midazolam. De doseringen, morfine 100 mg, ketamine 200 mg en midazolam 10 mg per 24 uur, bleken voldoende pijnstilling te geven. Voor de nacht werd tevens haloperidol 5 mg s.c. gegeven. Binnen 4 uur werd patiënt rustig en de pijn nam af. In de daaropvolgende uren kon hij zelf weer drinken en kwam de urineproductie op gang. De onrust verdween en na 4 dagen overleed de patiënt thuis.

Patiënt D, een 88-jarige vrouw, had een lokaal recidief van een mammacarcinoom rechts. De tumor groeide door in de thoraxwand en er was multipele metastasering onder andere naar het skelet, wat de oorzaak was van hevige pijn. Patiënte was incontinent voor urine en verkeerde in een slechte algemene conditie. Zij at en dronk al een aantal dagen niet meer. Zij kreeg daarom niet langer naproxen, maar fentanyl (2,5 mg per 3 dagen, via een pleister). De overige orale medicatie werd gestaakt. Hierdoor werd de pijn draaglijk. De dochter van patiënte kon in deze periode goed contact met haar krijgen, tot er 3 dagen vóór overlijden hevige onrust ontstond. Omdat men dacht dat de pijn de oorzaak van de onrust was, werd de dosering van fentanyl (via de pleister) verhoogd tot 5,0 mg per 3 dagen en werd haloperidol 2 mg in druppels voor de nacht toegevoegd. Patiënte bleef echter onrustig. Een dag later werd aan haar 10 mg morfine i.m. toegediend, maar zonder enig resultaat. De huisarts vroeg om advies van de consulent palliatieve arts.

Bij (hetero)anamnese vertelde de familie dat patiënte al langer dan 12 uur niet geürineerd had. Voorheen was zij frequent incontinent. Nu was zij gedehydreerd. De pupillen waren sterk vernauwd. Het abdomen was soepel, de peristaltiek normaal. Bij percussie was er een blaasdemping ongeveer 4 cm boven de symfysis. Eenmalige blaaskatheterisatie leverde 400 ml donkerbruine, haast zwarte urine op. Na katheteriseren werd patiënte snel rustig. De fentanylpleister werd verwijderd. Er werd afgesproken om zo nodig levomepromazine 12,5 mg s.c. te geven. De volgende dag overleed patiënte in alle rust.

Onrust bij sterven komt niet alleen voor bij terminale kankerpatiënten, hetgeen afgeleid zou kunnen worden uit de hier besproken patiëntgeschiedenissen. Wel is het zo dat 90 van de vragen van de huisartsen aan de consulenten palliatieve zorg betrekking heeft op patiënten met kwaadaardige aandoeningen.

Voor het ontstaan van onrust bij stervenden zijn vele oorzaken te noemen. De tabel geeft hiervan een overzicht. Naast deze oorzaken zijn er nog tal van aspecifieke oorzaken, zoals kruimels tussen de lakens, geluiden en het steeds wakker gemaakt worden door wakende familieleden. Deze oorzaken ofschoon heel belangrijk laten wij hier buiten beschouwing.

Het moge duidelijk zijn dat een kritische beschouwing van de gebruikte medicatie en genotmiddelen van groot belang is. Het aanvaarden van het aanstaande sterven mag niet resulteren in een passieve en afwachtende houding. Ook het starten van nieuwe medicatie bij de patiënt met een snel veranderend metabolisme (denk aan het achteruitgaan van lever- en nierfunctie) dient nauwlettend geëvalueerd te worden. De begeleiding van de stervende patiënt vraagt veel kennis van en ervaring met deze zaken, maar verlangt ook een goed voorstellingsvermogen van de behandelend arts. Dit omdat de informatie over plasmaspiegels van de toegepaste geneesmiddelen nietszeggend is in het algemeen hoeven die spiegels bij dergelijke patiënten ook niet bepaald te worden.

Wanneer onrust ontstaat bij een terminale patiënt, kan onttrekking van genotmiddelen een rol spelen. Zoals wij bij patiënt A zagen, kan deprivatie van nicotine na een jaren bestaande verslaving ernstige onrust veroorzaken. Behalve met nicotineonthouding, moet men ook met benzodiazepine-, alcohol- of drugsonttrekkingsdelier rekening houden bij stervenden die voorheen de betreffende middelen gebruikten. De onrust als gevolg van onttrekking kan zo sterk zijn, dat er zelfs met hooggedoseerde sederende middelen geen effect bereikt wordt. Toediening van het ‘ontbrekende’ middel kan uitkomst bieden. Daarnaast moet men bedacht zijn op een paradoxale reactie op toediening van benzodiazepinen,2 die niet zelden de situatie nog gecompliceerder maakt (die paradoxale reactie uit zich in angst en onrust). Meestal is deze paradoxale reactie op benzodiazepinen bekend bij de patiënt en (of) zijn familie. Een gerichte vraag kan hier waardevolle gegevens opleveren.

Patiënt B laat ons zien hoe belangrijk evaluatie van onderhoudsmedicatie is, ook in de terminale fase. De hypoglykemie bij hem was te verklaren als een paraneoplastisch verschijnsel dat vrij specifiek is voor een hepatocellulair carcinoom.3 Het toedienen van sulfonylureumderivaten die door de lever gemetaboliseerd moeten worden, kon het beeld van verwardheid nog verergeren. Er werd een intraveneuze glucoseoplossing gegeven in de verwachting dat de patiënt zou ontwaken, hierdoor zelf zou kunnen eten en zodoende zelf voor zijn glucoseopname zou zorgen. Dit gebeurde echter in onvoldoende mate. Octreotidetoediening3 was enigszins succesvol bij het verhogen van de plasmaglucosewaarden, maar dit leidde niet tot een betere klinische situatie.

Het verhogen van de opioïdendosis bij stervenden kan averechtse gevolgen hebben. Intoxicatie met deze middelen, die frequent gepaard gaat met de trias sterk vernauwde pupillen, urineretentie en obstipatie, kan de behandelend arts niet gemakkelijk ontgaan. Het zonder meer verhogen van de opioïdendosis ‘om de pijn beter onder controle te krijgen’ dan wel om bij patiënt het einde op een ‘zachte’ en ‘aangename’ manier te bespoedigen, kan soms negatieve en moeilijk voorspelbare effecten hebben, zoals bij patiënt C en D.

De onrust bij patiënt C lijkt veroorzaakt door onvoldoende pijnstilling bij een tegelijkertijd ontstane morfine-intoxicatie. Dat doet zich voor als de pijn die behandeld wordt, niet of slechts gedeeltelijk gevoelig is voor opioïden en deze middelen als monotherapie gebruikt worden. Goede pijndiagnostiek is daarom essentieel. Er dient gelet te worden op lokale versus uitstralende of schietende pijnen, diepe versus oppervlakkige pijn en rust- versus bewegingspijn. Bestaat er het vermoeden van neuropathische pijn naast nociceptieve pijn (nociceptieve pijn wordt veroorzaakt door weefselbeschadiging), dan kan het toevoegen van anti-epileptica soelaas bieden. Vindt de pijn zijn oorzaak in botmetastasen, dan kan een niet-steroïd anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) juist meer effect sorteren. In de palliatieve zorg, waar genezing niet meer haalbaar is, maar lijdenverlichting wordt nagestreefd, worden vaak opioïden en ketamine gebruikt.4 Deze combinatie is veilig en zeer doeltreffend. In geval van mengvormen van pijn en multipele pijnsymptomen met verschillende oorzaak is het toedienen van opioïden alleen bijna nooit voldoende. Verschillende combinatiemogelijkheden zijn recentelijk uitvoerig door ons en door Baar besproken.4 5

Over obstipatie bij terminale patiënten hebben wij recentelijk in dit tijdschrift gerapporteerd.6 Nog steeds worden in Nederland opioïde middelen voorgeschreven zonder laxantia, terwijl obstipatie bij bijna 100 van de patiënten voorkomt. Obstipatie kan misselijkheid, onrust en verwardheid veroorzaken, mogelijk door resorptie van de toxische afbraakproducten uit het colon. Dit kan ook gepaard gaan met buikkrampen. Verhoging van de opioïdendosis kan deze symptomen doen verergeren.

Urineretentie, zoals bij patiënt D, komt vaak voor, zeker bij patiënten bij wie heel laat met de toediening van opioïde middelen wordt gestart of bij wie terminaal de dosering drastisch verhoogd wordt. Bij veel patiënten zien wij een beeld van ‘overloopblaas’-incontinentie. Daarbij bestaat vrijwel continu een drang tot urineren, maar de mictie beperkt zich tot kleine volumen. Als men denkt dat de terminale patiënt weinig urineert omdat hij of zij weinig drinkt, kan dit symptoom gemakkelijk over het hoofd gezien worden. Het is raadzaam, anticiperend op deze bijwerking van opioïde middelen, bij lichamelijk onderzoek de blaas na mictie te katheteriseren. De procedure is heel eenvoudig en geeft enorme verlichting. Indien de blaasretentie meer dan 100 ml bedraagt, kan men beter de katheter achterlaten.

Als de genoemde maatregelen en interventies geen verbetering geven en sedering overwogen wordt, zijn benzodiazepinen alléén vaak niet voldoende. Levomepromazine biedt veel meer mogelijkheden (naar onze mening is het dan ook ten onrechte uit het ziekenfondspakket verdwenen). De doseringen die door ons worden gebruikt om terminale patiënten te sederen variëren tussen 50 en 300 mg s.c. per 24 uur in 3 of 4 doses.

Dames en Heren, behandeling van onrust bij stervenden bestaat niet louter uit sederen. Ook hier zijn een degelijke analyse en lichamelijk onderzoek, alsmede anticipatie van groot belang. De diagnostiek is vrij eenvoudig en biedt soms verrassende resultaten. Ze kan een uitdaging zijn voor iedere arts die patiënten in de laatste levensfase begeleidt. Goede palliatieve zorg is actieve zorg, tot het einde toe.

Wij danken dr.B.J.A.M.Bottema, huisarts van de Vervolgopleiding Huisartsen, Katholieke Universiteit Nijmegen, voor zijn commentaar op ons manuscript.

Literatuur
  1. Klaren HM, Zylicz Z. Zorgverlening aan terminalepatiënten. Hospice Rozenheuvel kijkt terug op de eerste honderdpatiënten. Med Contact 1996;51:253-6.

  2. Hall RC, Zisook S. Paradoxical reactions tobenzodiazepines. Br J Clin Pharmacol 1981;11 Suppl 1:99S-104S.

  3. Frizelle FA, Pfiefer MV. Paraneoplastic hypoglycaemiatreated with somatostatin analogue SMS 201-995. Eur J Surg Oncol1996;22:546-7.

  4. Zylicz Z. Van pijnbestrijding naar pijnbeheersing in tienjaar? In: Mattie H, Spierdijk J, redacteuren. Pijn Informatorium. Houten:Bohn Stafleu Van Loghum, 1996:1-14.

  5. Baar FPM. Pijn die minder goed op morfine reageert.Tijdschrift voor Huisartsgeneeskunde 1996;13:623-7.

  6. Schoorl J, Zylicz Z. Laxantiabeleid bij terminalepatiënten ondoelmatig. NedTijdschr Geneeskd 1997;141:823-6.

Auteursinformatie

Katholieke Universiteit, faculteit der Geneeskunde, capaciteitsgroep HSV (Huisartsgeneeskunde, Sociale Geneeskunde, Verpleeghuisgeneeskunde), Nijmegen.

Mw.W.M.J.Jacobs en A.W.B.Thiesbrummel, assistent-geneeskundigen.

Hospice Rozenheuvel, Rosendaalselaan 20, 6891 DD Rozendaal.

Contact Dr.Z.Zylicz, internist-oncoloog

Gerelateerde artikelen

Reacties

B.P.
Ponsioen

Brielle, maart 1998,

Aan de hand van 4 casussen beschrijven Jacobs et al. hoe ‘rust’ en ‘duidelijkheid’ in en om een sterfbed gerealiseerd kunnen worden met behulp van eenvoudige diagnostiek en niet belastende interventies (1998:433-6). Ongeveer 25% van door huisartsen gestelde vragen over terminale zorgverlening zou verband houden met onrust van de patiënt. Dyspnoe of kortademigheid lijkt geen noemenswaardige oorzaak van onrust, want in het door Jacobs et al. vermelde rijtje van 10oorzaken van onrust bij terminale patiënten ontbreekt ‘dyspnoe’ of ‘kortademigheid’.

Kortademigheid of dyspnoe komt voor bij ongeveer de helft van alle kankerpatiënten in de palliatieve fase.1 Bij longkankerpatiënten is de frequentie nog hoger: 70%. Benauwdheid wordt na pijn gerekend tot het meest frequente symptoom bij patiënten met kanker in de laatste fase.2

De door Jacobs et al. beschreven patiënt C was een man van 66 jaar met gemetastaseerd longcarcinoom, met ‘ernstige dyspnoe in rust’. Wegens ‘pijn’ was de man ingesteld op morfine met gereguleerde afgifte 60 mg 2 dd p.o. Verhoging van de dosering leidde bij hem echter tot hevige onrust. Na toediening van een fosfaatklysma bleek morfine 100 mg, ketamine 200 mg en midazolam 10 mg per 24 uur via een continu subcutaan infuus voldoende pijnstilling te geven, waarop de onrust verdween.

Was dyspnoe geen belangrijke (mede)oorzaak van de onrust bij deze patiënt? Wordt de werkzaamheid van ketamine (een algeheel anaestheticum) bij hem niet verklaard door het wegnemen van het gevoel van benauwdheid? Of was de dosering morfine voldoende om zijn benauwdheid weg te nemen? Waarom werd midazolam 10 mg toegevoegd aan de medicatie? Centraal dempende stoffen (onder andere morfine) versterken het centrale effect van benzodiazepinen zoals midazolam. Midazolam 5-15 mg i.m. of i.v. wordt bijvoorbeeld geadviseerd bij dreigende verstikking; 45 mg midazolam i.m of i.v. is een letale dosering.1 Wat is de meerwaarde van midazolam boven diazepam bij genoemde patiënt? Heeft midazolam in combinatie met morfine een kleiner of juist een groter centraal dempend effect dan diazepam?

Is ons inzicht in de frequentie van dyspnoe of kortademigheid als oorzaak van onrust bij terminale patiënten mogelijk ontoereikend? Behandeling van onrust bij stervenden is meer dan sederen alleen. Adequate behandeling van dyspnoe is onmisbaar bij de zorg voor terminale patiënten met kanker. Meer duidelijkheid omtrent een aantal van de door Jacobs et al. beoogde ‘niet belastende interventies’ is gewenst teneinde de voor huisartsen bedoelde adviezen beter te kunnen begrijpen.

B.P. Ponsioen
Literatuur
  1. Berg WN van, Eliel MR, Battermann JJ, redacteuren. Oncologieboek Integraal Kankercentrum Midden Nederland (IKMN). Utrecht: IKMN, 1996.

  2. Verhagen EH. Terminale zorg door de huisarts. In: Doorn B van, Poel BNM van der, Weber RFA, redacteuren. Ontwikkelingen in de geneeskunde 1997. Rotterdam: PAOG Erasmus Universiteit, 1997.

W.M.J.
Jacobs

Rozendaal, april 1998,

Collega Ponsioen brengt de rol van dyspnoe naar voren bij het ontstaan van onrust bij terminale patiënten. Het is inderdaad zo dat dyspnoe, meer in de zin van benauwdheid en angst dan van kortademigheid, invloed kan hebben op het ontstaan van onrust bij stervenden. Juist vanwege het moeilijke onderscheid tussen het zeer subjectieve benauwde, angstige en onprettige gevoel van ademhalingsproblemen en de meer objectief waarneembare kortademigheid na bijvoorbeeld inspanning, hebben wij deze discussie willen vermijden door in onze tabel te volstaan met ‘angst’.

Patiënten die last hebben van benauwdheid reageren vaak goed op het toedienen van opioïden, vooral op een lage dosering morfine, en op anxiolytische middelen, bij voorkeur midazolam. In onze klinische les lag de nadruk op andere dan sederende behandelingen en op de situaties waar sederen alleen geen of averechtse effecten had.

Bij de door ons besproken patiënt C met een doorgroei in de thoraxwand, pijn en dyspnoe, was de dyspnoe zeer zeker medeoorzaak van onrust. Behandeling van de pijn, vooral bij diep doorzuchten, heeft dit gevoel van benauwdheid verminderd. Naar onze mening zou de specifieke behandeling van dyspnoe, bijvoorbeeld door het toedienen van zuurstof, weinig effect hebben gehad. Ketamine is een N-methyldextroaspartaatant(NMDA)-antagonist en heeft als zodanig effecten op de pijn en niet op de dyspnoe. Morfine heeft duidelijke effecten zowel op de pijn als op de dyspnoe. Deze tweede relatie is echter zeer ingewikkeld en verdient een aparte bespreking. Midazolam is een uitstekend anxiolyticum, heeft een korte halfwaardetijd en is zeer goed wateroplosbaar, en leent zich daarom uitstekend om nauwkeurig, via continue subcutane infusie, gedoseerd te worden. Behalve het sederend effect bij hoge doses kan men met lage doseringen continu toegediend midazolam steeds een duidelijk anxiolytisch effect zonder sederen verkrijgen. Diazepam is slecht wateroplosbaar, heeft een lange en vaak onvoorspelbare halfwaardetijd en wordt daarom door ons slechts zelden en bij andere indicaties gebruikt.

W.M.J. Jacobs
A.W.B. Thiesbrummel
Z. Zylicz