Samenvatting
Doel
Bepalen van de invloed van het interval tussen het einde van inductiechemotherapie en het begin van in opzet curatieve radiotherapie, de wachttijd, op tumorgroei bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom in stadium III.
Opzet
Retrospectief.
Methode
De wachttijd van 23 patiënten die voor radiotherapie werden verwezen in 1999-2000 werd bepaald. Van 18 patiënten kon het tumorvolume worden berekend aan de hand van CT-opnamen gemaakt na inductiechemotherapie voor restadiëring en vóór de planning van de radiotherapie. Tevens werd de tumorvolumeverdubbelingstijd berekend.
Resultaten
De gemiddelde wachttijd was 80,3 dag (uitersten: 29-141). In de wachttijd was er bij 9/22 patiënten (41) progressie tot stadium IIIB, waardoor zij niet meer voor langdurige radiotherapie in aanmerking kwamen; zij kregen een kortdurend schema. De tumorverdubbelingstijd varieerde van 8,3 tot 171 dagen met een gemiddelde van 46 dagen. Dit was aanzienlijk minder dan de gemiddelde verdubbelingstijd van onbehandelde niet-kleincellige longtumoren, die in de literatuur varieert van 93 tot 452 dagen.
Conclusie
De wachttijd tussen inductiechemotherapie en radiotherapie kon oplopen tot 4,5 maand. In de wachttijd vond een snelle groei van de tumor plaats. Hierdoor werd de winst behaald met inductiechemotherapie in de vorm van vermindering van tumorvolume tenietgedaan. De wachttijd tussen het einde van de inductiechemotherapie en het begin van de radiotherapie moet zo kort mogelijk zijn.
artikel
Inleiding
In Nederland wordt jaarlijks bij circa 9000 nieuwe patiënten longkanker geconstateerd. Een deel van hen wordt behandeld met chemo- en radiotherapie. Wij rapporteren hier over patiënten met niet-kleincellige longkanker in stadium III die inductiechemotherapie met cisplatine en gemcitabine kregen en naar de afdeling Radiotherapie werden verwezen voor langdurige, in opzet curatieve, radiotherapie. Door de verwijzingsprocedure en de wachttijden die bestonden voor radiotherapie waren wij geïnteresseerd geraakt in hoeverre de wachttijd, de periode tussen het einde van de chemotherapie en de start van de radiotherapie, het tumorgedrag zou beïnvloeden. Met name waren wij geïnteresseerd in hoe snel het overgebleven tumorvolume na chemotherapie weer zou toenemen en in hoeverre patiënten die voor langdurige radiotherapie in aanmerking kwamen uiteindelijk met kortdurende, in opzet palliatieve, radiotherapie werden behandeld.
patiënten en methoden
In de periode 1999-2000 kregen patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom in stadium III inductiechemotherapie met cisplatine en gemcitabine in 10 regionale ziekenhuizen en in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. De behandelingen omvatten 3 tot 4 cycli. Gemcitabine werd toegediend met een dosis van 1000-1250 mg/m2 op dag 1 en 8 en in sommige ziekenhuizen ook op dag 15, afhankelijk van het daar vigerende protocol. Cisplatine werd toegediend met doses van 80-100 mg/m2 op dag 1. Bij toediening van gemcitabine op alleen dag 1 en 8 werd op dag 15 geen behandeling gegeven en startte de volgende cyclus op dag 22. Bij gemcitabine op dag 1, 8 en 15 was de start van de volgende cyclus op dag 29. Na de chemotherapie werd het stadium van de patiënten door middel van CT-onderzoek opnieuw geëvalueerd.
Van de patiënten met longkanker in stadium IIIA, gekenmerkt door T1-2N2M0 of T3N0-2M0,1 werden er 22 verwezen naar de afdeling Radiotherapie voor langdurige radiotherapie: 66 Gy in 45 dagen. Bij 1 patiënt bleek na de inductiechemotherapie het ziektestadium IIIB, gekenmerkt door T4Nx-3M0/Tx-4N3M0,1 niet veranderd en deze werd verwezen voor kortdurende (palliatieve) radiotherapie: 30 Gy in 15 dagen. De patiëntengegevens staan in tabel 1.
Van 18 patiënten kon op grond van de CT-opnamen na inductiechemotherapie en van de opnamen die gemaakt werden voor de planning van radiotherapie het volume van de primaire tumor worden bepaald en van positieve lymfklieren, namelijk klieren die groter waren dan 1,5 cm op de CT-scan en die als pathologisch werden beschouwd. De meeste diagnostische scans en alle CT-scans voor de planning waren spiraal-CT-scans. De diagnostische scans werden met ademstilstand gemaakt, de planningscans bij rustige ademhaling. De maximale tumorbeweging ten gevolge van de bewegingen van hart en longen is circa 1 cm.2 De berekende tumorvolumina wijken echter niet wezenlijk af van de werkelijke tumorvolumina door de veranderingen in orgaanposities tijdens de CT.3
Het tumorvolume V werd als volgt bepaald: V = 0,5dvddlnt, waarin dvd de diameter in ventrodorsale richting is en dl de diameter in laterale richting, n het aantal CT-sneden in cranio-caudale richting waarop de tumor zichtbaar was, en t de sneedikte. Het totale volume van de primaire tumor en de positieve lymfklieren per patiënt werd genomen als maat voor het tumorvolume. De volumeverdubbelingstijd Td werd bepaald uit de intervaltijd T tussen de twee CT-opnamen en de verhouding van de volumina: Td = 0,693T/ln(Vp/Vr) met Vp als het volume afgeleid van de CT-opnamen vóór de planning en Vr als het volume bij restadiëring.
Patiënten wier tumorvolume was verminderd naar stadium IIIA of bij wie het niet opgewaardeerd werd van IIIA naar IIIB kregen locoregionale radiotherapie met 33 fracties van 2 Gy, 5 keer per week, in 45 dagen. Als bij de CT-planning stadium IIIB werd aangetroffen, kregen patiënten een kortdurende bestraling met 10 fracties van 3 Gy, 4 fracties per week, in 15 dagen.
resultaten
Na inductiechemotherapie werden 23 patiënten verwezen naar de afdeling Radiotherapie; 1 patiënt had op dat moment een complete respons en 17 hadden een partiële. De respons na chemotherapie was dus 78. Van de patiënten kwamen 22 in aanmerking voor langdurige radiotherapie, 1 voor kortdurende. In de wachttijd voor radiotherapie was er bij 9/22 patiënten (41) progressie tot stadium IIIB; zij werden uiteindelijk met het kortdurende schema behandeld; 13 patiënten kwamen in aanmerking voor langdurige behandeling. Van de 9 kortdurend behandelde patiënten waren 2 na 2 jaar nog in leven: 1 met een locoregionaal recidief, 1 zonder aantoonbare tumor na tweedelijnschemotherapie en pneumonectomie. Van de patiënten die het langdurige schema kregen, was 1 patiënt na 2 jaar in leven met intrapulmonale metastasen.
Het interval tussen het einde van de chemotherapie, dat wil zeggen de dag waarop het laatste chemotherapeuticum werd toegediend, en het begin van de radiotherapie, namelijk de eerste dag van de radiotherapie, was gemiddeld 80,3 dag (uitersten: 29-141).
De wachttijd na chemotherapie werd bepaald door een aantal factoren. Het duurde gemiddeld 15,8 dag voordat de CT voor restadiëring werd gemaakt. Het doorverwijzen naar de afdeling Radiotherapie nam ook tijd in beslag: het duurde gemiddeld 30,2 dag voordat de patiënt na de CT-scan bij de radiotherapeut voor consult kwam. Er ging weer gemiddeld 15,7 dag voorbij voordat CT voor de radiotherapieplanning kon worden verricht. Gemiddeld 14,1 dag daarna vond de eerste bestraling plaats.
In het interval tussen de twee CT-opnamen (52,3 dag) nam het tumorvolume van alle 18 patiënten toe, van gemiddeld 71 cm3 tot gemiddeld 224 cm3 (figuur 1). De volumeverdubbelingstijd Td varieerde van 8,3 tot 171,4 dag; het gemiddelde was 45,8 dag, afgerond 46 dagen. De tumoren met het kleinste volume na chemotherapie groeiden het snelst; zo hadden tumoren tot een volume van 40 cm3 een gemiddelde Td van 24,5 dag. Een voorbeeld van een snelgroeiende tumor met een Td van 15 dagen is weergegeven in figuur 2.
beschouwing
Wij onderzochten de wachttijden voor radiotherapie van patiënten met longkanker en de groei van de tumor in die tijd. Afgezien van de psychische belasting voor de betrokkenen rijst namelijk de vraag of wachttijden invloed hebben op de prognose en het uiteindelijke behandelingsresultaat. Met betere afspraken met de verwijzend longspecialist en stroomlijning op de afdeling Radiotherapie moet naar onze mening de wachttijd van gemiddeld 80,3 dag aanzienlijk kunnen worden verkort.
Doordat tegenwoordig zowel voor diagnostiek als voor radiotherapieplanning CT-opnamen worden gemaakt, is het mogelijk de groeisnelheid van individuele tumoren te meten. Zo bleek dat in de wachttijd voor radiotherapie orofarynxtumoren in volume toenamen met een verdubbelingstijd van gemiddeld 96 dagen en dat de berekende tumorcontrole in de wachttijd met 16 tot 19 afnam.4 5 Ook andere auteurs beschreven dat de wachttijd de prognose negatief beïnvloedde.6-9 In een Engelse studie werd gerapporteerd dat na de wachttijd voor potentiële curatieve radiotherapie die varieerde van 35 tot 187 dagen, 6 van de 29 patiënten met longkanker uiteindelijk palliatief werden bestraald; dus 21 van de patiënten werd ongeneeslijk geacht.10 Bij onze patiënten was dit percentage zelfs 41 in de wachttijd voor radiotherapie na inductiechemotherapie, die varieerde van 29 tot 141 dagen. Hoewel deze percentages niet significant afweken van de Engelse, lijkt het erop dat onze bevindingen ongunstiger zijn dan die uit de Engelse studie. Een verklaring hiervoor is dat na inductiechemotherapie de overlevende tumorcellen versneld gaan uitgroeien, waardoor het tumorvolume sneller toeneemt dan in het geval van nog niet behandelde tumoren. De volumeverdubbelingstijd wijst hierop; bij onze patiënten was de gemiddelde Td 45,8 dag; voor onbehandelde longtumoren is een gemiddelde Td van tenminste 90 dagen gevonden (tabel 2).11-16 Onze bevindingen sluiten nauw aan bij wat bij experimentele tumoren is gevonden: versnelde repopulatie werd geconstateerd na radiotherapie of chemotherapie.17-20
Onze gegevens duiden erop dat versnelde groei na inductiechemotherapie optreedt. Al eerder werd versnelde groei van humane longmetastasen na bestraling17 en voor hoofd-halstumoren na chirurgie gerapporteerd.21 22 Onze bevindingen wijzen derhalve op een algemeen verschijnsel: na een niet-curatieve behandeling zullen overlevende tumorcellen versneld gaan uitgroeien. Om dit tegen te gaan moet een aanvullende behandeling dus zo snel mogelijk na de eerste behandeling volgen. In vervolgstudies zou gelijktijdige radio-chemotherapie moeten worden overwogen. Zo duiden recente studies met moderne chemotherapeutica en gelijktijdige radiotherapie op verbeterde overlevingspercentages bij patiënten met stadium-III-longcarcinoom.23 24
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Literatuur
Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wagner G, Wittekind Ch,editors. TNM atlas. 4th ed. Berlijn: Springer; 1997.
Balter JM, Haken RK ten, Lawrence TS, Lam KL, RobertsonJM. Uncertainties in CT-based radiation therapy treatment planning associatedwith patient breathing. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;36:167-74.
Ross CS, Hussey DH, Pennington EC, Stanford W, DoornbosJF. Analysis of movement of intrathoracic neoplasms using ultrafastcomputerized tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys1990;18:671-7.
Waaijer A, Terhaard CHJ, Dehnad H, Hordijk GJ, Leeuwen MSvan, Raaymakers CP, et al. Waiting times for radiotherapy: consequences ofvolume increase for the TCP in oropharyngeal carcinoma. Radiother Oncol2003;66:271-6.
Waaijer A, Terhaard CHJ, Dehnad H, Hordijk GJ, Leeuwen MSvan. Tumorgroei in de wachttijd voor radiotherapie bij patiënten met eenorofarynxcarcinoom. Ned TijdschrGeneeskd 2003;147:1277-82.
Etiz D, Marks LB, Zhou SM, Bentel GC, Clough R, HernandoML, et al. Influence of tumor volume on survival in patients irradiated fornon-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys2002;53:835-46.
Mackillop WJ, Bates JH, O'Sullivan B, Withers HR. Theeffect of delay in treatment on local control by radiotherapy. Int J RadiatOncol Biol Phys 1996;34:243-50.
Fortin A, Bairati I, Albert M, Moore L, Allard J, CoutureC. Effect of treatment delay on outcome of patients with early-stagehead-and-neck carcinoma receiving radical radiotherapy. Int J Radiat OncolBiol Phys 2002;52:929-36.
Allison P, Franco E, Black M, Feine J. The role ofprofessional diagnostic delays in the prognosis of upper aerodigestive tractcarcinoma. Oral Oncol 1998;34:147-53.
O’Rourke N, Edwards R. Lung cancer treatmentwaiting times and tumour growth. Clin Oncol (R Coll Radiol)2000;12:141-4.
Hasegawa M, Sone S, Takashima S, Li F, Yang ZG, MaruyamaY, et al. Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening. BrJ Radiol 2000;73:1252-9.
Steel GG. The growth kinetics of tumours. Oxford: OxfordUniversity Press; 1977.
Usuda K, Saito Y, Sagawa M, Sato M, Kanma K, Takahashi S,et al. Tumor doubling time and prognostic assessment of patients with primarylung cancer. Cancer 1994;74:2239-44.
Fujimura S, Suda S, Yamauchi A, Sato H, Sohara Y, KondoT. Tumor doubling time and PPD skin test reactivity in resectable lungcancer. J Jpn Lung Cancer Soc 1979;19:135-42.
Filderman AE, Shaw C, Matthay RA. Lung cancer. Part I.Etiology, pathology, natural history, manifestations, and diagnostictechniques. Invest Radiol 1986;21:80-90.
Geddes DM. The natural history of lung cancer: a reviewbased on rates of tumour growth. Br J Dis Chest 1979;73:1-17.
Hermens AF, Barendsen GW. Cellular proliferation patternsin an experimental rhabdomyosarcoma in the rat. Eur J Cancer 1967;3:361-9.
Suit H, Urano M. Repair of sublethal radiation injury inhypoxic cells of a C3H mouse mammary carcinoma. Radiat Res1969;37:423-34.
Milas L, Nakayama T, Hunter N, Jones S, Lin TM, Yamada S,et al. Dynamics of tumor cell clonogen repopulation in a murine sarcomatreated with cyclophosphamide. Radiother Oncol 1994;30:247-53.
Battermann JJ, Breur K, Hart GA, Peperzeel HA van.Observations on pulmonary metastases in patients after single doses andmultiple fractions of fast neutrons and cobalt-60 gamma rays. Eur J Cancer1981;17:539-48.
Trotti A, Klotch D, Endicott J, Ridley M, Cantor A.Postoperative accelerated radiotherapy in high-risk squamous cell carcinomaof the head and neck: long-term results of a prospective trial. Head Neck1998;20:119-23.
Ang KK, Trotti A, Brown BW, Garden AS, Foote RL, MorrisonWH, et al. Randomized trial addressing risk features and time factors ofsurgery plus radiotherapy in advanced head-and-neck cancer. Int J RadiatOncol Biol Phys 2001;51:571-8.
Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y,Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracicradiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin inunresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol1999;17:2692-9.
Curran WJ, Scott CB, Langer CJ, Komaki R, Lee JS, HauserS, et al. Long-term benefit is observed in a phase III comparison ofsequential vs concurrent chemoradiation for patients with unresected stageIII non-small cell lung cancer: RTOG 9410 abstract. Proc Am SocClin Oncol 2003;22:621.
Artikelinformatie
Citeer dit artikel als
(Geen onderwerp)
Rhoon, september 2004,
El Sharouni et al. hebben in hun studie de consequenties van bureaucratie en budgettering die voor kankerpatiënten noodlottig kunnen zijn subtiel, maar overtuigend blootgelegd (2004:1199-202). Vaststelling van aard en ernst van een kankerproces vereist direct professioneel geneeskundige behandeling, omdat uitstel de kans op genezing verkleint, zoals mijn opleiders radiotherapie ooit benadrukten. Een lang interval tussen het beëindigen van (inductie)chemotherapiekuur en radiotherapie verslechtert de prognose wegens progressie van het tumorproces. Sinds de tweede helft van de vorige eeuw wordt deze problematiek bestudeerd. Onderzoek, zowel bij tumoren van proefdieren als bij hoofd-hals- en longtumoren van patiënten, heeft aangetoond dat onderbreking of onderdosering van radio- of chemotherapie de kans op genezing ongunstig beïnvloedt, omdat groei-eigenschappen van tumorresten kunnen verschillen van die van de onbehandelde tumoren.1 2 Door versnelde repopulatie kan het tumorvolume weer toenemen, zodat voor elke dag onderbreking van de radiotherapie een extra dosis van 1-2 Gy nodig is om dit effect te compenseren. Hierdoor kan de tolerantiedosis voor omliggend weefsel worden overschreden, met grotere kans op complicaties. Daarom werd de onderbrekingstherapie (‘split-course’-therapie) bij hoofd-halstumoren in de VS in de jaren tachtig van de vorige eeuw afgeschaft en werden met aangepaste behandelingsschema's betere resultaten verkregen.3 Conform de Amerikaanse bevindingen werd ook in Nederland de therapie van deze tumoren aangepast. Verder werd aanbevolen om, bij gecombineerde chemo-radiotherapie, na de inductiechemotherapie direct met radiotherapie te starten.
Opvallend is de bevinding van El Sharouni et al. dat er geen verschil in 2-jaarsoverleving is tussen de stadium-IIIA- en de stadium-IIIB-patiënten, respectievelijk curatief en palliatief behandeld, ondanks de intensievere bestraling van de curatieve groep. De stadiumindeling op basis van CT-scans, genomen 52,3 dagen na de chemotherapie, heeft in die fase van het veranderde tumorproces blijkbaar onvoldoende prognostische waarde. Gecombineerd met aanvullende criteria, bijvoorbeeld de posttherapeutische periode van welbevinden volgens Karnofsky, zou deze stadiumindeling meer informatie kunnen opleveren over dosis-effectrelaties en optimalisering van longkankertherapie.4
Hoewel de prognose voor longkanker stadium III slecht is (5-jaarsoverleving < 10%), kunnen wachttijden van meer dan 4 maanden de prognose veranderen van faust naar infaust. De Inspectie voor de Gezondheidszorg zou dergelijke wachttijden als ongewenst moeten beschouwen en de verantwoordelijke zorggremia sancties moeten opleggen. Schadeprocedures en betaling van smartengeld wegens ontoereikende behandeling zouden hiertoe kunnen motiveren. Toewijzing van een deel van dat geld aan kankeronderzoek zou mijns inziens nog wenselijker zijn.
Tubiana M. L.H. Gray Medal Lecture: cell kinetics and radiation oncology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1982;8:1471-89.
Withers HR, Taylor JM, Maciejewski B. The hazard of accelerated tumor clonogen repopulation during radiotherapy. Acta Oncol 1988; 27:131-46.
Parsons JT, Bova FJ, Million RR. A re-evaluation of split-course technique for squamous cell carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1980;6:1645-52.
Firat S, Byhardt RW, Gore E. Comorbidity and Karnofksy performance score are independent prognostic factors in stage III non-small-cell lung cancer. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;54:357-64.
(Geen onderwerp)
Utrecht, oktober 2004,
Terecht merkt collega Hermens op dat uitstel van behandeling de kans op genezing verkleint. Wij wilden immers met ons artikel laten zien dat versnelde tumorgroei tijdens de wachttijd voor de radiotherapie tot verslechterde resultaten leidt.
Hermens merkt op dat er geen verschil in 2-jaarsoverleving is bij de curatief en palliatief behandelde groepen. Wel zien wij een groot verschil in de mediane overlevingstijd: 6,4 (SD: 1,2) maanden voor de palliatief behandelde patiënten en 12,6 (2,8) maanden voor de curatief bestraalde groep. Hieruit blijkt wel het effect van de verschillende doses.
Wij hebben de verwijzende longartsen in onze regio van onze bevindingen in kennis gesteld. Er zijn inmiddels duidelijke afspraken met hen gemaakt voor een snelle verwijzing voor radiotherapie.