Secundaire preventie van ischemische hartziekte: een strijd op twee fronten

Ischemische hartziekte is één van de veel voorkomende chronische aandoeningen in Nederland en de meest voorkomende doodsoorzaak. Jaarlijks worden ongeveer 40.000 Nederlanders getroffen door een hartinfarct, sterven er meer dan 10.000 plotseling en worden vele tienduizenden voor het eerst in hun leven geconfronteerd met deze aandoening door het optreden van angina pectoris.

Primaire preventie van deze zo veel slachtoffers makende aandoening is uiteraard van groot belang, doch over de manier waarop deze preventie moet worden bewerkstelligd bestaat nog nauwelijks consensus. Veel meer duidelijkheid is de laatste jaren ontstaan over de wijze waarop patiënten die reeds de eerste verschijnselen van ischemische hartziekte hebben gehad, beschermd moeten worden tegen hernieuwde ischemische aanvallen. Omdat vele honderdduizenden Nederlanders klachten hebben of hebben gehad van ischemische hartziekte en een grote kans lopen opnieuw verschijnselen te krijgen, is het van het grootste belang deze patiënten optimaal te beschermen tegen verdere verschijnselen van deze ziekte.

In dit overzicht wordt ingegaan op de pathofysiologie van ischemische hartziekte vóór, tijdens en na de eerste verschijnselen van deze aandoening en op de profylaxe tegen hernieuwde verschijnselen.

Pathofysiologie van ischemische hartziekte

Ischemische hartziekte berust op atherosclerose van de kransslagaderen. Dit gegeneraliseerde proces, dat zich in alle lichaamsarteriën afspeelt, heeft waarschijnlijk een multifactoriële oorzaak. Meer en meer wordt duidelijk dat het cholesterolmetabolisme hier een centrale rol speelt. Om onbekende redenen hoopt zich in ogenschijnlijk normaal vaatweefsel cholesterol van het ongunstige ‘low density’-lipoproteïne (LDL)-type op. De geoxydeerde vormen van LDL-cholesterol beschadigen het endotheel en vormen een chemotactische factor voor monocyten, die zich ontwikkelen tot de voor atherosclerose typische schuimcellen. Mede hierdoor ontstaat er waarschijnlijk reeds in de vroege jeugd her en der in het coronaire vaatbed afschilfering van het endotheel, waarop zich bloedplaatjes hechten. Deze op zich fysiologische reactie op ontbloot endotheel zet een kettingreactie in gang, die wij kennen als arteriële trombose. Vanuit de arteriële trombus komen zogenaamde mitogene factoren vrij, die het glad spierweefsel van de tunica media van de kransslagader stimuleren tot celdeling. Hierop treedt verdikking van de spierrok op ter plaatse van de afschilfering van het endotheel, met uiteindelijk de atherosclerotische plaque tot gevolg.

Atherosclerotische plaques leiden uiteindelijk tot vernauwing van het lumen. Dit buitengewoon trage en chronische proces gaat vrijwel nooit met klachten gepaard. Zelfs bij belangrijke lumenvernauwing hoeft geen ischemisch beeld te ontstaan. Langzaam groeiende afwijkingen die leiden tot lumenvernauwing roepen collaterale bloedvoorziening op. Uiteindelijk kan een kransslagader geheel zijn afgesloten door een atherosclerotische plaque zonder enig verschijnsel. Het is gebleken dat chronische atherosclerose van de kransslagaderen traag verloopt en over het algemeen een goedaardig karakter heeft. Klachten ontstaan pas als door vernauwing of afsluiting van het lumen het myocard ischemisch wordt, dat wil zeggen dat het evenwicht tussen zuurstofvraag (hartfrequentie, bloeddruk en wandspanning van het myocard) en zuurstofaanbod (lumendiameter van de kransslagader) verstoord raakt. Over het algemeen ontstaat dan het ziektebeeld van angina pectoris, dat gekenmerkt wordt door luxerende momenten als inspanning, emoties en warmte-koude-overgang. Een beruchte complicatie van coronaire atherosclerose is acute trombose op een atherosclerotische plaque.1 Er ontstaat daar dan een trombus, mogelijk door ruptuur van de atherosclerotische plaque, waardoor buitengewoon trombogeen materiaal vrijkomt. Deze trombus kan acuut het lumen volledig of vrijwel volledig afsluiten. Als de afsluiting volledig is en zich geen collaterale bloedvoorziening heeft ontwikkeld, ontstaat het acute hartinfarct met soms fatale gevolgen voor de patiënt: plotselinge dood, dood door kamerfibrilleren in de eerste uren of belangrijke pompfunctiestoornissen. Als de afsluiting niet helemaal volledig is, kan zich het beeld van het dreigende hartinfarct of onstabiele angina pectoris ontwikkelen. Hierbij doen zich pijnaanvallen voor in rust, die niet of slechts met moeite kunnen worden gecoupeerd met nitroglycerine.

Het blijkt derhalve dat ischemische hartziekte 2 fasen kent: de chronische, langzaam progressieve atherosclerose, die gedurende lange tijd asymptomatisch is, en de acute complicaties van atherosclerose, zoals intracoronaire trombose, wellicht op basis van ruptuur van een atherosclerotische plaque. Men moet aannemen dat coronaire trombose niet los te denken valt van coronaire atherosclerose. Zoals uit het voorgaande blijkt, hebben atherosclerose (de langzame fase) en coronaire trombose (de snelle fase) geheel verschillende basale mechanismen. Wil men de patiënt met symptomatische coronairziekte beschermen tegen hernieuwde verschijnselen, dan zal zowel tegen de trage als tegen de snelle fase van de ischemische hartziekte moeten worden opgetreden: een strijd op twee fronten.

Secundaire preventie van de langzame fase van ischemische hartziekte

Interventie met dieet en (of) cholesterolgehalte-verlagende geneesmiddelen bij patiënten die reeds symptomen hebben van ischemische hartziekte kan de angiografische afwijkingen passend bij de ziekte doen teruggaan.23 Als angiografie een goede graadmeter is voor de ernst en de uitgebreidheid van de aandoening, moeten deze interventies ook klinische effecten hebben. In de beide genoemde angiografische onderzoeken waren er echter te weinig patiënten en was de vervolgperiode te kort om deze eventuele effecten te meten.

De laatste jaren is door ander onderzoek duidelijk geworden dat zulke effecten wel degelijk bestaan. Bij patiënten die een hartinfarct hadden doorgemaakt en een normaal cholesterolgehalte hadden, bleek 6 jaar behandeling met een cholesterolgehalte-verlagend middel de overlevingsduur op lange termijn te verbeteren.4 Opvallend was in dit onderzoek dat de effecten pas 6 jaar na het begin van het onderzoek zichtbaar werden (figuur 1). In een tweede onderzoek met een zelfde type patiënten werd de waarde nagegaan van partiële bypass-chirurgie van het ileum om op die wijze het plasmacholesterolgehalte te verlagen.5 Deze ongebruikelijke therapie, die om begrijpelijke redenen niet veel navolging zal vinden, bracht een belangrijke verlaging van het cholesterolgehalte teweeg. Angiografisch onderzoek toonde teruggang van de coronairziekte en na 3 jaar ontstonden reeds verschillen ten aanzien van recidiefinfarct en sterfte tussen de geopereerde en de niet-geopereerde groep (figuur 2). Dit onderzoek toont fraai de opeenvolgende veranderingen in het beloop van de ziekte na de interventie: onmiddellijke daling van het cholesterolgehalte, vervolgens de angiografische verbetering en de vermindering van gevolgen van het hartinfarct zoals recidiefinfarct en overlijden. Ook hier zijn de klinische effecten pas na langere tijd aantoonbaar.

Interventie in de langzame fase van ischemische hartziekte heeft dus waarschijnlijk zin. Lang werd aangenomen dat een patiënt die symptomen kreeg van coronaire atheroscierose niet meer in aanmerking kwam voor therapie gericht op terugdringen van deze aandoening, doch alleen symptomatisch moest worden behandeld. Dit is waarschijnlijk niet juist. De late effecten van de interventie tonen aan dat inderdaad de trage fase van de ziekte wordt aangepakt met deze vorm van therapie, en ze sluiten goed aan bij de theorie van de langzame en snelle fase van ischemische hartziekte.

Secundaire preventie van de snelle fase van ischemische hartziekte

Lang voordat onderzoek werd begonnen gericht op terugdringen van de langzame fase van ischemische hartziekte waren er reeds clinical trials gepubliceerd gericht op de preventie van de snelle fase van ischemische hartziekte. Onderzoeken met verschillende vormen van antithrombotica bij patiënten die reeds symptomen hadden, meestal een hartinfarct, misten de juiste opzet. Hierdoor is veel verwarring ontstaan over het nut van antitrombotische profylaxe bij patiënten die reeds ischemische hartziekte hebben.

Myocardinfarct

Er bestaan 2 vormen van langdurige antitrombotische profylaxe na een hartinfarct, die goed poliklinisch toepasbaar zijn: orale antistollingsbehandeling en gebruik van plaatjesaggregatieremmers. Lange tijd heeft het nut van orale antistollingsbehandeling ter discussie gestaan bij menig medicus practicus. Onlangs is er duidelijkheid geschapen door de Noorse Warfarin Reinfarction Study.6 Hierin kwam duidelijk naar voren dat patiënten die een myocardinfarct hadden doorgemaakt en een orale antistollingsbehandeling kregen een veel betere prognose hadden gedurende de 3 jaar daarop dan patiënten die een placebo kregen. In figuur 3 is duidelijk te zien hoe de verschillen in behandeling leiden tot verschillen in prognose in de tijd. Opvallend is dat de effecten vooral in de eerste 6 maanden na het instellen van de therapie worden bereikt. Het verschil, dat opnieuw lijkt te ontstaan na 4 jaar, betreft kleine patiëntengroepen en heeft geen statistische betekenis. In Nederland loopt op dit moment het zogenaamde ASPECT-onderzoek, dat op dezelfde wijze het effect van orale antistollingsbehandeling in vergelijking met placebo zal nagaan en meer is toegespitst op de Nederlandse situatie.7

Bloedplaatjesaggregatieremmers hebben ook hun sporen verdiend in de secundaire profylaxe na het hartinfarct. Vroeger onderzoek had marginale en statistisch niet-significante verschillen laten zien tussen patiënten die na een hartinfarct bloedplaatjesaggregatieremmers kregen en degenen die een placebo ontvingen.8 Onlangs werd het zogenaamde ISIS-2-onderzoek gepubliceerd, waarin naast het effect van streptokinase ook het effect van acetylsalicylzuur met of zonder streptokinase werd nagegaan bij patiënten die een acuut myocardinfarct hadden.910 Het bleek dat acute behandeling met acetylsalicylzuur alléén eveneens een duidelijk effect had op de ziekenhuissterfte (figuur 4). Ook hier was opvallend dat het effect vooral in de eerste weken zichtbaar was. In een ander groot onderzoek bleek dat het effect van plaatjesremmers op de langere termijn in het bijzonder kon worden aangetoond in het eerste jaar na het myocardinfarct (figuur 5).11

Het feit dat antitrombotische profylaxe vooral effect heeft in de eerste weken tot maanden na het myocardinfarct sluit aan bij de theorie van de langzame en snelle fase van ischemische hartziekte; ook blijkt dat interventie op het gebied van de hemostase bij patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, snel moet worden toegepast.

Onstabiele angina pectoris

Bij een dreigend hartinfarct hebben bloedplaatjesaggregatieremmers reeds op overtuigende wijze hun effect aangetoond.12-14 Omdat bij het dreigend hartinfarct, zoals ook bij het acute hartinfarct, trombose op een atherosclerotische plaque waarschijnlijk de aanleiding is tot het acute ontstaan van verschijnselen, moet vooral hier de snelle fase van de ischemische hartziekte worden aangepakt.

Coronaire bypass-transplantatie

Coronaire bypass-chirurgie vindt hoofdzakelijk plaats bij patiënten met ernstige, stabiele, voor medicamenten refractaire angina pectoris. Het veneuze transplantaat valt snel ten offer aan atherosclerose, sneller dan de natieve kransslagader. Medicamenteuze cholesterolgehalte-verlaging kan wellicht dit proces in de omleggingen vertragen.15 Antitrombotische profylaxe direct na de operatie en ook op de langere termijn heeft aangetoond een belangrijke plaats te hebben in de preventie van afsluiting van deze transplantaten. Hoe eerder deze middelen na de operatie worden gegeven, hoe gunstiger het resultaat.16

Plotselinge dood

Plotselinge dood bij individuen boven de 40 jaar berust vrijwel altijd op ernstige coronaire atherosclerose. Vaak worden bij obductie trombi in de kransslagaderen aangetroffen.1 Plotselinge dood is een enkele maal het eerste en dan ook direct het laatste verschijnsel van ischemische hartziekte. Veel vaker wordt plotselinge dood gezien bij patiënten die reeds een voorgeschiedenis hebben van ischemische hartziekte, in het bijzonder bij degenen die een myocardinfarct hebben doorgemaakt. Maligne kamerritmestoornissen worden over het algemeen gezien als de uiteindelijke doodsoorzaak bij deze patiënten. De meeste patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, overlijden plotseling. Grofweg kan men deze categorie patiënten verdelen in 2 groepen: zij die een uitgebreide infarcering hebben gehad met grote gebieden van stilstand in de linker kamer, al of niet in combinatie met aneurysma cordis, en zij die slechts een klein hartinfarct hebben doorgemaakt en bij wie sprake is van belangrijke coronairziekte buiten de zone van het infarct. De eerste groep patiënten is gemakkelijk aanwijsbaar aan de hand van elektrocardiografie en echocardiografie. De tweede groep patiënten is niet goed te identificeren. Vaak hebben zij een normaal of licht afwijkend elektrocardiogram na hun hartinfarct en een normale tot nauwelijks gestoorde linker-ventrikelfunctie bij echocardiografie. Het is aannemelijk gemaakt dat deze laatste categorie patiënten niet overlijdt door elektrische instabiliteit vanuit een aneurysma cordis of vanuit grote velden van akinesie in de linker kamer, maar door hernieuwde intracoronaire trombose.17 Men realisere zich dat het overgrote deel van de infarctpatiënten zich in deze tweede ‘gunstige’ groep bevindt, niet in de laatste plaats door de agressieve behandeling van het hartinfarct zelf. Na het hartinfarct zijn er in absolute getallen meer gevallen van plotselinge dood in de grote ‘laag risico’-groep dan in de kleine ‘hoog risico’-groep. Opvallend is dat bijvoorbeeld in de grote Persantin-Aspirin Reinfarction Study-2 de patiënten die de meeste baat hadden bij bloedplaatjesaggregatieremmers degenen waren die een klein hartinfarct hadden doorgemaakt, die tevens binnen 6 maanden na het infarct in het onderzoek waren opgenomen en die een ?-blokker goed verdroegen.11 Dit alles wijst vooral op een gunstig effect van antithrombotica bij patiënten met een relatief ongestoorde linker-kamerfunctie, bij wie kennelijk profylaxe van de snelle fase van ischemische hartziekte de meeste vruchten afwerpt.

Overige maatregelen

Door deze bespiegelingen zou men ten onrechte de indruk krijgen dat cholesterolgehalte-verlaging en antitrombotische profylaxe de enige preventieve maatregelen behoren te zijn bij patiënten met symptomen van ischemische hartziekte. Twee andere vormen van secundaire preventie zijn van even groot belang, doch kunnen minder gemakkelijk worden ondergebracht in de theorie van de langzame en snelle fase van ischemische hartziekte. Dit zijn:

– Stoppen met roken

Roken is niet alleen een zware risicofactor voor het ontstaan van symptomen van ischemische hartziekte; na het hartinfarct heeft stoppen met roken ook belangrijke prognostische waarde.18 Patiënten met verschijnselen van plotselinge dood die met succes zijn gereanimeerd, hebben eveneens een betere prognose als zij stoppen met roken.19 Roken werkt waarschijnlijk op zowel de langzame als de snelle fase van ischemische hartziekte.2021 Opvallend is dat wanneer gezonde individuen stoppen met roken, de kans op een hartinfarct al na 1,5 jaar terug is op het niveau van de niet-roker.22 Dit wijst eveneens op de invloed van roken op de snelle fase van ischemische hartziekte.

– Behandeling met ?-blokkers

De hoeksteen van de behandeling van de symptomen van ischemische hartziekte wordt gevormd door ?-blokkers. Deze middelen hebben bovendien een myocard-beschermende werking bij het acute hartinfarct,23 en verbeteren de prognose na ontslag uit het ziekenhuis.24 Op welke wijze ze de patiënt na het hartinfarct beschermen, is niet geheel duidelijk. Waarschijnlijk verminderen ze de frequentie en duur van al of niet symptomatische aanvallen van myocardischemie en beschermen daarmee de patiënt tegen maligne kamerritmestoornissen. Dat ?-blokkers tegen de langzame fase van ischemische hartziekte werken, is minder waarschijnlijk, omdat de gangbaarste ?-1-selectieve ?-blokkers de neiging hebben het plasmacholesterolgehalte ongunstig te beïnvloeden: er treedt een verlaging op van het gehalte van het gunstige ‘high density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterol zonder stijging van het totale cholesterolgehalte. Niet-cardioselectieve ?-blokkers daarentegen lijken de aggregatie van bloedplaatjes te remmen,25 en zouden uit dien hoofde de snelle fase van ischemische hartziekte kunnen beïnvloeden. Een tweede argument daarvoor is het snelle effect op de levensverwachting dat met deze ?-blokkers wordt verkregen bij patiënten na een hartinfarct.

– Revascularisatie

Dotter-behandeling en coronaire-bypass-chirurgie zijn de beste methoden ter behandeling van ischemische hartziekte als de symptomen niet meer met medicamenten beheerst kunnen worden. Op zich verbeteren ze de levensverwachting niet, tenzij de hoofdstam van de linker kransslagader ernstig is vernauwd of een drietaksaandoening met belangrijk verminderde linker-kamerfunctie aanwezig is. Deze beide ziektebeelden zijn gemakkelijk met een inspanningselektrocardiogram te diagnostiseren.

Conclusie

Patiënten bij wie reeds verschijnselen bestaan van ischemische hartziekte, lopen in hoge mate het risico van het krijgen van hernieuwde ischemische verschijnselen, zoals (recidief-)hartinfarct en dood. Profylaxe dient gericht te zijn op teruggang van de langzame fase van ischemische hartziekte, de coronaire atherosclerose, en op het voorkomen van de snelle fase van ischemische hartziekte, de coronaire trombose (antitrombotische profylaxe). De nieuwe inzichten in deze pathofysiologische processen in de kransslagaderen bij patiënten die reeds verschijnselen hebben van ischemische hartziekte, leiden tot dit tweeledige advies. Voor de teruggang van de langzame fase van ischemische hartziekte moet men rekenen op een periode van jaren. Antitrombotische profylaxe daarentegen moet onmiddellijk tijdens de eerste verschijnselen van ischemische hartziekte worden gestart.

Voor alle duidelijkheid moet worden gesteld dat deze maatregelen vooralsnog alleen van toepassing zijn op patiënten die ischemische hartziekte hebben, en niet dienen ter primaire preventie van deze aandoening.