Bloedplaatjesaggregatieremmers bij de behandeling van hartziekten

Zie ook de artikelen op bl. 1645 en 1654.

Arteriële trombose is een zeer ernstige aandoening. Het hartinfarct en de ischemische beroerte zijn de bekendste en beruchtste voorbeelden van deze complicatie van atherosclerose en vormen de belangrijkste oorzaken van sterfte en chronische invaliditeit in Nederland. Waar bij veneuze trombose vooral activatie van stollingseiwitten de sleutelrol vervult, is het bij arteriële trombose de aggregatie van bloedplaatjes die de bloedstolling in gang zet. De grote krachten waarmee de bloedcomponenten over atherosclerotisch veranderde vaatwand worden gedreven, veroorzaken waarschijnlijk de activatie van de kleinste bloedcellen, de bloedplaatjes. Als bloedplaatjes worden geactiveerd, worden ze eerst kleverig (adhesief) ten opzichte van de zieke vaatwand en ten opzichte van elkaar. Op de aangedane vaatwand, die van endotheel ontdaan is, pakken de bloedplaatjes samen, raken onlosmakelijk aan elkaar verbonden en vormen een aggregaat. Ten slotte vervloeit het aggregaat en gaan de bloedplaatjes verloren, waarbij er buitengewoon vasoconstrictieve en pro-aggregatoire stoffen (serotonine en tromboxaan) vrijkomen. De adhesie en de aggregatie van bloedplaatjes kunnen via verschillende wegen plaatsvinden, waarvan er één van de produktie van prostaglandinen afhankelijk is. Deze prostaglandinen zijn het plaatjesspecifieke vasoconstrictieve en pro-aggregatoire tromboxaan en het door het endotheel geproduceerde vasodilatatoire en anti-aggregatoire prostaglandine I₂ (prostacycline). Het evenwicht tussen tromboxaan en prostacycline werd het eerst door Vane en Moncada beschreven en Vane kreeg hiervoor in 1982 de Nobelprijs voor geneeskunde. Andere wegen die tot bloedplaatjesaggregatie leiden, zijn stimulatie van de bloedplaatjes door catecholaminen, collageen, adenosine-difosfaat (ADP) en trombine. Zij zijn niet erg gemakkelijk voor therapie toegankelijk.

Farmacologie van bloedplaatjesaggregatieremmers

Acetylsalicylzuur

Sedert de jaren zestig is het antitrombotische effect van acetylsalicylzuur bekend, maar het exacte werkingsmechansime werd pas in de jaren zeventig ontdekt. Acetylsalicylzuur acetyleert het enzym cyclo-oxygenase, dat betrokken is bij de synthese van prostaglandinen, dus ook bij die van het beschreven tromboxaan en prostacycline. Door de acetylering wordt cyclo-oxygenase onwerkzaam. Aangezien de celkern de produktie van cyclo-oxygenase reguleert, is het effect van acetylsalicylzuur op kernhoudende cellen, zoals endotheelcellen, slechts kort (enige uren). Op de kernloze bloedplaatjes is de werking ‘levenslang’, dat wil zeggen gedurende het leven van het bloedplaatjes, ongeveer 12 dagen. Acetylsalicylzuur verlengt de bloedingstijd aanzienlijk. Als de helft van het aantal bloedplaatjes in het bloed weer bestaat uit verse plaatjes, die niet in contact zijn geweest met acetylsalicylzuur, is de antitrombotische werking van acetylsalicylzuur op de bloedplaatjes beëindigd.

Bij acetylsalicylzuur is er sprake van een paradoxe dosis-responscurve: hoe lager de dosis, hoe krachtiger de werking op de trombocytenaggregatie. De oorzaak hiervan is dat een zeer lage dosis (vanaf 1 mg per dag) reeds in staat is het tromboxaan uit het plasma te doen verdwijnen terwijl het prostacycline in stand blijft. Of een dergelijk lage dosering ook klinisch effectief is, moet nog blijken. Doseringen vanaf 50 mg per dag zijn klinisch werkzaam gebleken bij de behandeling van bepaalde hartziekten.

De beruchte bijwerking van acetylsalicylzuur is de tractus digestivus-bloeding. Bij een dosering van 325 mg daags is deze nevenwerking in gecontroleerd onderzoek waarbij een benzidinereactie werd verricht met faeces, niet meer aantoonbaar gebleken. Bij hogere doseringen wordt de kans op erosieve afwijkingen in het maag-darmstelsel groter, zodat gelijktijdige behandeling met cumarinederivaten moet worden ontraden.

Dipyridamol

In het begin van de jaren zestig kwam dipyridamol in zwang als anti-anginosum. Het bleek een vaatverwijder te zijn en ook te werken tegen trombo-embolieën bij proefdieren. Uit laboratoriumproeven is gebleken dat dipyridamol niet de plaatjesaggregatie remt, maar hooguit de adhesie aan vreemde oppervlakken. Het mechanisme berust waarschijnlijk op remming van het intracellulaire fosfodiësterase, en daarmee verhoogt dipyridamol de hoeveelheid cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) in het bloedplaatje, waardoor de adhesie wordt tegengegaan.

De gebruikelijke dosering van dipyridamol bij volwassen is 3 dd 75 mg. De bijwerkingen zijn licht en bestaan uit hoofdpijn, ‘flushing’ en hypotensie.

Ticlopidine

Dit middel remt de aggregatie van bloedplaatjes niet via cyclo-oxygenase of tromboxaan en het heeft geen invloed op het fosfodiësterase of op het intracellulaire cAMP. Via nog onbekende mechanismen remt ticlopidine met name de aggregatie geïnduceerd door adenosinedifosfaat (ADP). Het geeft een duidelijke verlenging van de bloedingstijd. De gebruikelijke dosering is 2 maal 250 mg. Een belangrijke, maar zeldzame bijwerking is neutropenie, die bij 1 van de behandelde patiënten zou vóórkomen.

Hartziekten waarbij arteriËle trombose een rol speelt

De indicaties voor bloedplaatjesaggregatieremmers bij hartziekten zijn samengevat in de tabel.

Coronaria-aandoeningen

Onstabiele angina pectoris

Atherosclerose van de kransslagaderen is een sluipende aandoening, die vaak pas manifest wordt als zich trombose op een atherosclerotische plaque voordoet.1 Talloze onderzoekingen hebben aangetoond dat onstabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct en plotselinge dood in hoge mate zijn gecorreleerd met intracoronaire trombose. De oorzaak van het plotseling optreden van trombose in een atherosclerotisch vernauwde kransslagader is goeddeels onbekend, maar pathologisch-anatomische bevindingen doen vermoeden dat hierbij een ruptuur van een atherosclerotische plaque in het spel is. Vele zaken hieromtrent blijven evenwel onopgehelderd, zoals het circadiane karakter van deze ernstige complicatie van een coronaire aandoening.2

Bloedplaatjesaggregatieremmers hebben massaal ingang gevonden bij de behandeling van patiënten met een coronaria-aandoening. Bij onstabiele angina pectoris heeft een aantal grote onderzoeken aangetoond dat het optreden van myocardinfarct en dood zowel tijdens de ziekenhuisfase als in de jaren daarop met de helft kan worden teruggebracht door het toepassen van acetylsalicylzuur in doseringen van 75-1000 mg daags en van ticlopidine.3-7 Deze vorm van antitrombotische behandeling kan uitstekend worden gecombineerd met het gebruikelijke anti-ischemische beleid in de vorm van ?-blokkers, calciumantagonisten en nitraten. Bij patiënten bij wie een coronaire bypass-operatie snel te verwachten is, kan acetylsalicylzuur worden vervangen door heparine, omdat acetylsalicylzuur het bloedingsrisico bij een bypass-operatie vergroot.

Myocardinfarct

Ook bij een acuut myocardinfarct worden bloedplaatjesaggregatieremmers steeds vaker toegepast. Waar bij onstabiele angina pectoris waarschijnlijk nog sprake is van een niet volledige afsluiting van een atherosclerotisch vernauwde kransslagader,8 is bij een acuut myocardinfarct vrijwel altijd een totale trombotische occlusie van een kransslagader aanwezig. Ongeacht trombolytische behandeling bij een acuut myocardinfarct bewerkstelligt acetylsalicylzuur, gegeven in de dagelijkse dosering van 75-1000 mg daags, een belangrijke reductie van de sterfte aan het acute hartinfarct.6910 Het mechanisme waardoor bloedplaatjesaggregatieremming de sterfte terugbrengt, is in het concept van de totale trombotische afsluiting van een kransslagader niet geheel duidelijk. Zeker is dat het optreden van twee beruchte complicaties van het acute hartinfarct, het recidiefinfarct en de ischemische beroerte, met de helft kan worden teruggebracht met acetylsalicylzuur.10 Ook op de lange termijn is bloedplaatjesaggregatieremming waarschijnlijk belangrijk bij het voorkómen van complicaties van een hartinfarct zoals een recidiefinfarct en de ischemische beroerte.11 Of bij de secundaire preventie van het hartinfarct op lange termijn bloedplaatjesaggregatieremmers even effectief zijn als orale antistollingstherapie, is slechts spaarzaam onderzocht, maar de beschikbare grote onderzoeken, die overigens alle dateren uit het tijdperk vóór de trombolytische behandeling van het hartinfarct, lijken gelijke werkzaamheid aan te tonen.1213 Recent angiografisch en klinisch onderzoek laat zelfs een lichte superioriteit van acetylsalicylzuur boven orale antistollingsbehandeling zien.14

Atherosclerose in bypass-transplantaten

Niet alleen bij de acute manifestaties van coronaire hartziekten, maar ook bij de agressieve behandeling ervan blijken bloedplaatjesaggregatieremmers actief te zijn. Coronaire bypass-chirurgie leidt vroeg of laat tot occlusie van de veneuze omleidingen. Deze kan effectief worden bestreden door de toepassing van bloedplaatjesaggregatieremmers zoals acetylsalicylzuur, dypiridamol of een combinatie ervan.15 Dipyridamol in combinatie met acetylsalicylzuur heeft op dit terrein geen duidelijke voordelen boven acetylsalicylzuur alleen. Bloedplaatjesaggregatieremmers na coronaire bypass-chirurgie blijken het pleit te winnen van orale antistollingsbehandeling en zijn bovendien patiëntvriendelijk en uitermate goedkoop. De gebruikte dosering in de onderzoeken met acetylsalicylzuur is 50-1000 mg daags, die van dipyridamol 3 dd 75 mg. Ook bij de percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA; Dotter-procedure) blijkt remming van de bloedplaatjesaggregatie belangrijk tijdens het uitvoeren van de interventie.16 Toediening van acetylsalicylzuur, begonnen de dag voor de ingreep, voorkomt de vrij zeldzame, maar beruchte complicatie van deze behandeling, een transmuraal hartinfarct. De andere bekende complicatie van PTCA, de restenose van het behandelde kransvat, wordt echter niet voorkomen door enige antitrombotische of andere farmacologische behandeling. Lange-termijnbehandeling met bloedplaatjesaggregatieremmers bij patiënten met een PTCA is vooralsnog dus niet aangewezen.

Stabiele angina pectoris

Patiënten met stabiele angina pectoris op basis van atherosclerotische kransslagaderafwijkingen hebben over het algemeen een vrij goede prognose. Het risico van een acuut hartinfarct of plotselinge dood is beperkt. Recent onderzoek heeft evenwel aangetoond dat dit risico nog verder kan worden teruggebracht door toepassing van een lage dosis bloedplaatjesaggregatieremmer in de vorm van acetylsalicylzuur 1 dd 75 mg.17 Eerder angiografisch onderzoek had reeds hetzelfde doen vermoeden bij gebruik van een hogere dosering acetylsalicylzuur.18 Dat bloedplaatjesaggregatieremmers een beschermende werking hebben bij patiënten die een symptomatische coronaria-aandoening hebben in de vorm van stabiele angina pectoris, lijkt uit pathofysiologische overwegingen begrijpelijk.

Primaire preventie

Primaire preventie van het hartinfarct met bloedplaatjesaggregatieremmers is bij mannen in een grootschalig Amerikaans en Engels onderzoek onderzocht.19 De tweeslachtige uitkomst kan vooralsnog niet leiden tot een advies tot primaire preventie van hartinfarct met bloedplaatjesaggregatieremmers. Een derde hoogst belangrijk onderzoek is op dit moment gaande in het Verenigd Koninkrijk, waarbij bij bijna 6000 Engelse mannen met een groot risico van coronaire hartziekten (hoge serumconcentraties van cholesterol, fibrinogeen en factor VII) de effecten van een behandeling met lage dosering acetylsalicylzuur, met orale antistolling in lage intensiteit, met een combinatie van beide behandelingen en met een placebo zal worden nagegaan op het vóórkomen van een hartinfarct.20 Vooral de combinatiebehandeling (acetylsalicylzuur met antistollingsmedicatie) is uiterst interessant, omdat beide middelen ieder voor zich bij symptomatische coronaria-aandoeningen reeds hun sporen hebben verdiend. De combinatiebehandeling lijkt veilig.21

Intracardiale trombose

Ook buiten de kransslagaderen kan in het hart trombose ontstaan. Bekende voorbeelden van trombose in de hartholten zijn atriale trombose bij atriumfibrilleren, linker-kamertrombose bij het aneurysma cordis en trombose op een kunstklep. Er is niet echt sprake van arteriële trombose, maar waarschijnlijk van mengvormen, waarbij zowel directe activatie van stollingseiwitten als aggregatie van bloedplaatjes een belangrijke rol speelt.

Atriale trombose

Bij atriumfibrilleren ontbreekt de atriale systole. Hierdoor nemen het hartminuutvolume en daarmee ook de bloedstroomsnelheid in de atria met 20 af. Het ontbreken van de atriale systole en de afgenomen bloedstroom door de atria is de voedingsbodem voor atriale trombose. Deze kan plaatsvinden in de atria zelf, maar ook in de hartoren. Een beruchte complicatie van deze vorm van trombose is trombo-embolie. Vanuit het linker atrium kunnen trombo-embo-lieën zich over het gehele lichaam verspreiden. Het beruchtste gevolg hiervan is de ischemische beroerte. Wellicht is hier activatie van de stollingseiwitten, zoals bij veneuze trombose, een belangrijker component in de genese van de atriale trombose dan bloedplaatjesaggregatie. Toch blijken bloedplaatjesaggregatieremmers effectief bij het voorkómen van perifere embolie, met name de hersenembolie,2223 hoewel meer onderzoek op dit gebied wenselijk is, zeker aangaande de vergelijking met orale antistollingsbehandeling. Orale antistollingsbehandeling met hoge en lage intensiteit is een effectieve methode om embolie vanuit de linker atria bij atriumfibrilleren te voorkomen.22-26 Aangezien hersenembolie bij atriumfibrilleren vooral op hoge tot zeer hoge leeftijd voorkomt, is bij veel patiënten met atriumfibrilleren orale antistollingsbehandeling minder geschikt vanwege het verhoogde bloedingsrisico en de vereiste intensieve controle en wordt bij hen vaak bloedplaatjesaggregatieremming voorgeschreven. Direct vergelijkend onderzoek tussen antistollingsbehandeling en acetylsalicylzuur bij patiënten met atriumfibrilleren bij wie orale antistollingsbehandeling wel mogelijk is, is in volle gang. Met belangstelling worden de resultaten afgewacht, omdat alleen dan het vergelijkende effect tussen bloedplaatjesaggregatieremmers en orale antistollingsbehandeling goed mogelijk is.

Linker-kamertrombose

Een tweede vorm van intracardiale trombose is een trombose in de linker kamer bij een aneurysma van de linker kamer. Dit wordt vrijwel uitsluitend gezien na een groot voorwandinfarct. Trombusvorming kan alleen worden voorkomen met hoge doseringen heparine tijdens de evolutie van het voorwandinfarct. Bloedplaatjesaggregatieremmers hebben hier geen plaats.27 Ook orale antistollingsbehandeling heeft geen rol van betekenis bij het voorkómen van deze trombotische complicatie van het aneurysma. Als eenmaal een trombus is gevormd – deze wordt vaak bij toeval aangetoond met tweedimensionale echocardiografie – lijken met orale antistollingsbehandeling deze trombi gemakkelijker te verdwijnen dan zonder.28

Ten slotte kan intracardiale trombose optreden bij kunstkleppen. Een dergelijke trombose kan zowel trombo-embolie veroorzaken als dysfunctie van de prothese. Antistollingsbehandeling is vooralsnog absoluut geïndiceerd bij deze patiënten. Over de intensiteit van de antistollingsbehandeling zijn de meningen verdeeld.29 Om de kans op trombo-embolie nog verder te verkleinen, kunnen bloedplaatjesaggregatieremmers worden toegevoegd aan antistollingsbehandeling met hoge intensiteit. Hierbij kan men denken aan dipyridamol,30 of aan een lage dosering acetylsalicylzuur.31

Conclusies

Bloedplaatjesaggregatieremmers hebben reeds jaren hun vaste plaats gekregen in de behandeling van verschillende vormen van hartziekten. Hun rol is bij de behandeling van coronaria-aandoeningen niet meer weg te denken. De belangrijkste indicaties zijn onstabiele angina pectoris en acuut myocardinfarct, al of niet behandeld met trombolyse. Ook patiënten die revascularisatiechirurgie ondergaan, hebben rondom de ingreep en daarna baat bij deze behandeling. Of primaire preventie van de complicaties van coronaria-aandoeningen met bloedplaatjesaggregatieremmers wenselijk is, zal uit lopend onderzoek moeten blijken.

Een veel bescheidener rol voor bloedplaatjesaggregatieremmers is weggelegd bij patiënten die een risico hebben van intracardiale trombose, zoals patiënten met atriumfibrilleren of kunstkleppen.