Zeldzame aandoeningen als onderzoeksmodel

Klinische praktijk
Matthijs J.V. Scheltema
Maarten R. Soeters
Gabor E. Linthorst
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4223
Abstract
Download PDF

Samenvatting

  • Men spreekt in Europa van een zeldzame aandoening wanneer de prevalentie lager is dan 5:10.000. Met 6000-7000 bekende zeldzame aandoeningen heeft ongeveer 1 op de 20 mensen een dergelijke aandoening.

  • Er is weinig interesse voor onderzoek naar zeldzame aandoeningen, omdat de uitkomsten hiervan op een kleine populatie toepasbaar zijn. Ook onderzoek naar nieuw te ontwikkelen geneesmiddelen is daarmee niet zo relevant en winstgevend als onderzoek naar veelvoorkomende aandoeningen.

  • Wij pleiten voor een andere benaderingswijze van zeldzame ziektes, namelijk het gebruik van deze aandoeningen als onderzoeksmodel voor humane fysiologie en pathofysiologie. Kennis over pathofysiologische processen, opgedaan door onderzoek naar zeldzame ziektes, heeft een meerwaarde voor veelvoorkomende aandoeningen waarbij dezelfde processen een rol spelen.

  • Ook een betere samenwerking tussen alle betrokkenen in het wetenschappelijke veld, zoals patiënten en hun organisaties, academische ziekenhuizen en de farmaceutische industrie, is nodig om onderzoek naar zeldzame aandoeningen te stimuleren.

In Europa spreekt men van een zeldzame aandoening wanneer de prevalentie lager is dan 5:10.000 mensen. Met 6000-7000 bekende zeldzame aandoeningen heeft ongeveer 1 op de 20 mensen een dergelijke aandoening.1 Er is weinig interesse voor onderzoek op dit gebied, terwijl inzicht in het pathologische proces achter deze aandoeningen juist toegepast kan worden op veelvoorkomende aandoeningen.2

Willem Harvey zag in de 17e eeuw al het belang van zeldzame aandoeningen, toen hij stelde dat ‘de natuur nergens duidelijker haar raadselachtigheden toont dan in de gevallen waar zij ons toestaat haar functie buiten het geëffende pad te laten zien, en dat er geen betere manier is om vooruitgang te boeken in het juist uitvoeren van de geneeskunde dan onze geest bloot te stellen aan de ontdekking van gangbare natuurwetten door grondig onderzoek van zeldzame ziektes.’3

Zeldzame aandoeningen zijn om 2 redenen geschikt als model voor humane fysiologie en pathofysiologie. Ten eerste gaan deze aandoeningen veelal gepaard met veranderingen in functie van essentiële enzymen of transporteiwitten. Het belang van deze functie blijkt wel uit het vaak sterk afwijkende klinische beeld dat patiënten met een zeldzame aandoening tonen. Als deze afwijkingen vergeleken worden met een gezonde controlegroep, wordt ook de werking van het enzym of de transporteiwitten in fysiologische situatie duidelijk.

Ten tweede zijn veel zeldzame aandoeningen erfelijk en is er vaak sprake van een monogenetisch defect. Bestudering van deze defecten maakt het mogelijk om de klinische gevolgen van 1 defect gen te bepalen en zo in te zien wat de invloed van deze afwijking is op de fysiologische situatie.

Patiënten met veelvoorkomende aandoeningen hebben baat bij onderzoek naar zeldzame ziektes wanneer het achterliggende pathofysiologische proces hetzelfde is. In het gebruikelijke onderzoeksmodel van genetische zeldzame aandoeningen wordt het gen geïdentificeerd dat bij het ziektebeeld betrokken is en worden functies waarvoor dit gen codeert, bepaald. Kennis hierover geeft inzicht in de problemen bij veelvoorkomende aandoeningen waar dezelfde functies een rol spelen.2 Dit kan leiden tot therapeutische interventies voor zowel veelvoorkomende aandoeningen als de onderzochte zeldzame aandoening; een win-winsituatie. Ter illustratie geven wij 2 voorbeelden van dergelijke genetische zeldzame aandoeningen

Cerebrotendineuze xanthomatose

Cerebrotendineuze xanthomatose (CTX) is een autosomaal recessieve aandoening, veroorzaakt door een enzymdeficiëntie waarbij chenodeoxycholzuur, 1 van de 2 primaire galzouten, niet wordt aangemaakt.4 Dit leidt onbehandeld tot preseniel bilateraal cataract, peesxanthomen en uiteindelijk tot progressieve neurologische functiestoornissen. Behandeling van CTX bestaat uit orale toediening van chenodeoxycholzuur, waarna de klachten verdwijnen.

Galzouten spelen een belangrijke rol in het energiemetabolisme. Ze worden postprandiaal afgegeven en hebben een emulgerende werking op lipiden, maar verhogen ook de insulinesecretie en verlagen juist de glucagonsecretie.5 Vanwege deze metabole effecten staan galzouten in de belangstelling bij onderzoek naar diabetes mellitus type 2 (DM2).

Het tijdelijk staken van chenodeoxycholzuursuppletie bij patiënten met CTX toont de invloed van de afwezigheid van dit galzout op de glucose- en vethomeostase. Door deze kennis vervolgens toe te passen op het pathofysiologische proces achter obesitas en DM2, kan het effect van chenodeoxycholzuur bij patiënten met deze ziektebeelden worden bepaald. Het kortdurend – gedurende enkele weken – staken van de medicatie is zonder nadelige gevolgen voor de patiënten zelf, omdat de afwijkingen bij CTX zich langzaam ontwikkelen.

Congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie

Congenitale gegeneraliseerde lipodystrofie (CGL) is een autosomale recessieve aandoening die gekarakteriseerd wordt door een lage groeicapaciteit van vetweefsel en daardoor metabole dysregulatie.6 Dit ziektebeeld kenmerkt zich primair door een bijna volledige afwezigheid van lichaamsvetweefsel en gaat gepaard met dyslipidemie, insulineresistentie en hepatosteatose.6,8

De ernst van de aandoening correleert in grote lijnen met de mate waarin het vetweefsel afwezig is, en is daarom groter bij gegeneraliseerde lipodystrofie dan bij andere vormen van lipodystrofie.6-8

De aanmaak van gezond vetweefsel is afhankelijk van de groeicapaciteit en is essentieel voor het behoud van metabole homeostase.7 De metabole consequenties van CGL in combinatie met de monogenetische aard maakt deze aandoening geschikt als onderzoeksmodel. Genetisch onderzoek bij lipodystrofieën heeft dan ook geleid tot de ontdekking van een aantal genen die betrokken zijn bij vetceldifferentiatie, vetzuuropname, synthese van triglyceriden en vetdruppelvorming.6-8 Net als CTX kan CGL dus van belang zijn voor het ontrafelen van de onderliggende moleculaire mechanismen van insulineresistentie, DM2, obesitas en andere metabole ziektes.

De rol van artsen, ziekenhuizen, patiënten en hun verenigingen

Voor het uitvoeren van betrouwbaar onderzoek naar zeldzame aandoeningen moeten patiënten, hun verenigingen en academische ziekenhuizen met elkaar samenwerken. Vanwege de lage prevalentie van deze aandoeningen zijn er namelijk maar weinig patiënten en medisch specialisten met kennis op dit gebied. De rol die patiëntenverenigingen hebben in het delen en verzamelen van patiënt- en onderzoeksgegevens, en het opzetten van biobanken met bijvoorbeeld een verzameling van lichaamsmateriaal, werd recent in dit Tijdschrift besproken.9 Voor academische centra geldt dat vooral zij het voortouw zouden moeten nemen bij het uitwisselen van onderzoeksresultaten en het bewerkstelligen van samenwerkingsverbanden tussen de verschillende experts. Om de interesse van arts-onderzoekers voor zeldzame aandoeningen te vergroten, kunnen de procedures voorafgaand aan klinische trials of gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar deze ziektes vereenvoudigd worden.10

Conclusie

Onderzoek naar zeldzame aandoeningen wordt gehinderd door de lage prevalentie en het gebrek aan financiering. Toch is een grote rol weggelegd voor deze ziektebeelden als model voor humane fysiologie en pathofysiologie, omdat verkregen inzichten in de bijbehorende fysiologische processen vertaald kunnen worden naar veelvoorkomende aandoeningen. Meer aandacht voor zeldzame aandoeningen als onderzoeksmodel voor humane fysiologie en pathofysiologie en betere samenwerking in het wetenschappelijk veld leiden tot vooruitgang voor een veel bredere groep patiënten, artsen en wetenschappers.

Leerpunten

  • Door de lage prevalentie en gebrek aan financiering is er weinig aandacht voor onderzoek naar zeldzame aandoeningen.

  • Zeldzame aandoeningen kunnen als model dienen om fysiologische en pathofysiologische processen van veelvoorkomende aandoeningen te kunnen begrijpen.

  • Artsen, patiënten en patiëntverenigingen moeten samenwerkingsverbanden aangaan op dit gebied, zodat kennis gebundeld wordt en onderzoeksresultaten uitgewisseld kunnen worden.

  • Artsen moeten door het vereenvoudigen van onderzoeksprocedures aangemoedigd worden om meer onderzoek te doen naar zeldzame aandoeningen.

Literatuur
  1. Pierre L. Roubertoux, Petrus J. De Vries. From Molecules to Behavior: Lessons from the Study of Rare Genetic Disorders Behav. Genet. 2011;41:341-8.

  2. Shore E.M., Kaplan F.S. Insights from a rare genetic disorder of extra-skeletal bone formation, fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Bone. 2008;43:427-33 Medline. doi:10.1016/j.bone.2008.05.013

  3. Harvey W. Letters. In: Fishman M A, editor. The works of William Harvey. Philadelphia: University of Pennsylvania Press; 1989. p. 616–7.

  4. Verrips A. Cerebrotendineuze xanthomatosis. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1673-7. Link

  5. Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. Physiol Rev. 2009;891:147-91.

  6. Huang-Doran I et al. Lipodystrophy: Metabolic insights from a rare disorder. J Endocrinol. 2010;207:245-55 Medline. doi:10.1677/JOE-10-0272

  7. De Ferranti S, Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences. Clin Chem. 2008;54:945-55.

  8. Abhimanyu Garg. Lipodystrophies: Genetic and acquired body fat disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:3313-25

  9. Van der Valk T. en Smit C. Patiënten spelen doorslaggevende rol bij biobanken. Ned Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A2968 Medline.

  10. Wästfelt M, Fadeel B, Henter J.I. A journey of hope: Lessons learned from studies on rare diseases and orphan drugs. J Intern Med. 2006;260:1-10 Medline. doi:10.1111/j.1365-2796.2006.01666.x

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Endocrinologie en metabolisme, Amsterdam.

M.J.V. Scheltema, student geneeskunde; dr. M. R. Soeters en dr. G.E. Linthorst, internist-endocrinologen.

Contact dr. G.E. Linthorst (g.e.linthorst@amc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: Het AMC ontving geld voor deelname van Linthorst voor adviezen, lezingen en studies naar verschillende zeldzame stofwisselingsziekten.
Aanvaard op 13 december 2011

Weesgeneesmiddelen

Gerelateerde artikelen

Reacties