Weesgeneesmiddelen

beschikbaarheid, betrouwbaarheid en bekostiging
Perspectief
A. Rosan Kreeftmeijer-Vegter
Cees K.W. van Veldhuizen
Peter J. de Vries
Citeer dit artikel als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4252
Abstract
Download PDF

Rectificatie

 

Op dit artikel is de volgende verbetering gekomen:

 

In figuur 1b op pagina 3 staat dat het aantal weesgeneesmiddelen dat op grond van vergelijkend onderzoek is toegelaten, gelijk is aan 25. Dit moet 38 zijn (25 keer  dubbelblind  en 13 keer niet geblindeerd).

Samenvatting

Weesgeneesmiddelen zijn geneesmiddelen voor de behandeling van levensbedreigende of chronische aandoeningen die bij minder dan 1 op de 2000 mensen in de Europese Unie voorkomen. Er zijn 61 weesgeneesmiddelen op de markt gekomen sinds de implementatie van de Europese Verordening inzake Weesgeneesmiddelen in 2000. Een derde van deze middelen kreeg de vergunning op basis van niet-vergelijkend klinisch onderzoek. De vergoeding van bepaalde extramuraal toegepaste, dure weesgeneesmiddelen wordt de komende jaren overgeheveld naar de ziekenhuisbekostiging. Niet-geregistreerde weesgeneesmiddelen worden meestal niet vergoed. In zogenoemde ‘compassionate use’-programma’s kunnen niet-geregistreerde weesgeneesmiddelen toch beschikbaar komen voor patiënten die niet deelnemen aan klinisch onderzoek. Het geneesmiddel wordt dan door de fabrikant ter beschikking gesteld.

In Europa worden zeldzame aandoeningen gedefinieerd als levensbedreigende of chronisch invaliderende aandoeningen die bij minder dan 1 op de 2000 mensen in de Europese Unie voorkomen.1 Naar schatting 30 miljoen mensen in Europa hebben een zeldzame aandoening volgens deze definitie.2

Geneesmiddelen die ingezet worden voor de diagnose, preventie of behandeling van zeldzame ziekten worden weesgeneesmiddelen genoemd. Voordat er wet- en regelgeving bestond over weesgeneesmiddelen, waren de ontwikkeling en de productie van deze middelen niet aantrekkelijk voor de farmaceutische industrie. De afzetmarkt was te klein om de relatief hoge onderzoeks- en ontwikkelingskosten terug te verdienen. De zeldzame ziekten die er waren, kregen geen aandacht en raakten als het ware ‘verweesd’; onderzoek naar nieuwe middelen werd nauwelijks opgestart. Dit probleem werd als eerste onderkend in de Verenigde Staten, waar in 1983 de ‘Orphan Drug Act’ werd ingevoerd.3 De ontwikkeling van weesgeneesmiddelen werd gestimuleerd door toezegging van bepaalde preferentiële maatregelen, waarvan een 7 jaar durende marktexclusiviteit de belangrijkste was. Dit leidde in het eerste decennium na invoering tot een vertienvoudiging van het aantal handelsvergunningen voor weesgeneesmiddelen.4

Pas in 1999 volgde de Europese Unie met de invoering van de Europese Verordening inzake Weesgeneesmiddelen, die iets andere toezeggingen omvat dan de Amerikaanse wet.1 In plaats van 7 jaar marktexclusiviteit krijgt een individu, instelling of bedrijf dat een weesgeneesmiddel op de markt brengt – ook wel de ‘sponsor’ genoemd – in de Europese Unie 10 jaar marktexclusiviteit. Deze termijn wordt zelfs met 2 jaar verlengd als het weesgeneesmiddel bedoeld is voor gebruik door kinderen.5 Daarnaast krijgt een sponsor technische bijstand bij het ontwikkelings- en registratietraject, toegang tot centrale registratie in de Europese Unie en korting op registratiekosten. Het proces van aanvraag van een weesgeneesmiddelenstatus tot en met het verkrijgen van een handelsvergunning loopt via de European Medicines Agency (EMA) en de Europese Commissie (EC).

Beschikbaarheid

Weesgeneesmiddelen met een handelsvergunning

Ook al zijn de stimulerende maatregelen al meer dan 10 jaar van kracht, de resultaten vallen tegen. In de afgelopen 11 jaar verleende de EC weliswaar 867 keer een aanwijzing tot weesgeneesmiddel, maar slechts 61 (7%) daarvan hebben inmiddels een handelsvergunning (figuur 1). Dit is niet meer dan 9% van alle centraal geregistreerde geneesmiddelen. Bovendien heeft een aantal weesgeneesmiddelen al bijna 10 jaar de aanwijzing ‘weesgeneesmiddel’ zonder een handelsvergunning te hebben gekregen (mediaan: 4,0 jaar; uitersten: 0,2-10,9 jaar). Bij 15% werd het registratietraject zelfs gestaakt.

Figuur 1

De status ‘weesgeneesmiddel’ wordt vaak aangevraagd als het onderzoek nog in een vroeg stadium is. Aangezien de patiëntenpopulaties in het onderzoek naar zeldzame ziekten vaak heel klein zijn, duurt het relatief lang voordat voldoende klinische informatie is verzameld voor registratie. Wanneer het dossier dan eindelijk rond is, is het slagingspercentage hoog: 91% van de ingediende weesgeneesmiddelen kreeg een handelsvergunning. Dit is vergelijkbaar met niet-weesgeneesmiddelen; daarvan is het slagingspercentage 84%, generieke en ‘me too’-producten meegerekend.

Schrijnende gevallen

Meer dan 700 geneesmiddelen met de status ‘weesgeneesmiddel’ bevinden zich dus nog in de onderzoeksfase en zijn daarom voor de patiënt niet beschikbaar. Bij hoge uitzondering, als er sprake is van chronische of levensbedreigende ziekte waarvoor geen adequate behandeling is – zogenaamde ‘schrijnende gevallen’ – kunnen patiënten toch gebruik maken van niet-geregistreerde geneesmiddelen.6 Er zijn dan 2 mogelijkheden. Een geneesmiddel kan aan een individuele patiënt verstrekt worden op basis van een artsenverklaring (‘named patient’) of aan een groep patiënten voor wie reeds een klinisch onderzoek loopt maar waaraan zij, om wat voor een reden dan ook, niet of niet meer kunnen deelnemen (‘compassionate use’).

Het toelaten van gebruik in schrijnende gevallen is een nationale bevoegdheid, maar gezien het grensoverschrijdende karakter, zijn de regels voor dit gebruik tevens opgenomen in de Europese Verordening 726/2004/EG (2007).7 In Nederland zijn de wettelijke voorwaarden opgenomen in de Geneesmiddelenwet en valt de bevoegdheid van het goedkeuren van een ‘named patient product’ onder de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ). Een ‘compassionate use’-programma wordt goedgekeurd door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Onduidelijk is hoeveel middelen beschikbaar zijn via deze 2 wegen. Het CBG geeft op dat zij in 2010 15 aanvragen voor een ‘compassionate use’-programma heeft ontvangen (http://tinyurl.com/verslagCCRvergadering). Om meer transparantie in het beleid te geven, zal het CBG vanaf januari 2012 haar resultaten publiek maken.

Betrouwbaarheid

De kwaliteit van het klinisch onderzoek

Wij beoordeelden de methodologische kwaliteit van het klinisch onderzoek dat tot dusver is uitgevoerd met weesgeneesmiddelen waarvoor een handelsvergunning is afgegeven. Hiervoor gebruikten wij de European Public Assessment Reports (EPAR’s), te vinden op www.ema.europa.eu. Voor deze beoordeling hanteerden wij de niveaus van bewijskracht zoals afgebeeld in figuur 2.8

Figuur 2

Van de 61 weesgeneesmiddelen waarvoor een handelsvergunning werd afgegeven, bedroeg de gemiddelde tijd tussen het verkrijgen van een weesgeneesmiddelstatus tot handelsvergunning 39 maanden (uitersten: 3-84). Bij twee derde van deze middelen werd vergelijkend onderzoek uitgevoerd, dat in het merendeel bestond uit gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek (zie figuur 1). Voor 13 middelen werd geen blindering toegepast; deze weesgeneesmiddelen werden vergeleken met de standaardbehandeling, placebo of geen behandeling. Bij een derde van de middelen werd geen vergelijkend onderzoek gedaan en bij enkele (15%) werd zelfs een vergunning verleend op basis van informatie uit eerder gepubliceerde vakliteratuur, zonder dat de sponsor zelf onderzoek op patiënten uitvoerde. Vaak was er dan in het verleden al uitgebreid klinisch onderzoek naar de werkzame stof verricht (het zogenaamde ‘well established use’), zij het soms voor een andere indicatie of bij een andere doelgroep.

17 weesgeneesmiddelen kregen een vergunning onder voorwaarden, omdat bepaalde gegevens niet verstrekt konden worden door de zeldzaamheid van de ziekte (‘onder uitzonderlijke omstandigheden’) of omdat men in afwachting was van nadere gegevens over het geneesmiddel (‘voorwaardelijke toelating’). Ondanks de beperkte informatie over de baten-risicobalans liet recent onderzoek zien dat registratie onder voorwaarden niet vaker tot onverwachte veiligheidsproblemen leidt dan de reguliere registratie van geneesmiddelen.9

Hoeveel bewijskracht is nodig?

Elk klinisch onderzoek met een geneesmiddel moet voldoen aan de richtlijnen voor ‘good clinical practice’ (GCP), weesgeneesmiddel of niet. Bias dient te worden voorkomen en de onderzoekspopulatie moet groot genoeg zijn om resultaten te kunnen generaliseren naar de algemene patiëntenpopulatie. RCT’s verdienen de voorkeur, maar er zijn situaties waarin gebruik gemaakt moet worden van onderzoeksmethoden met minder bewijskracht.

Bij zeldzame ziekten is vergelijkend onderzoek vaak niet mogelijk, omdat er geen controle met alternatieve behandeling of placebo mogelijk is, of omdat het aantal patiënten te klein is voor een vergelijkend onderzoek. Gerandomiseerd klinisch interventie-onderzoek heeft overigens ook methodologische beperkingen waar het onverwachte waarnemingen betreft. Observationeel onderzoek – waartoe ook de gegevensverzamelingen van patiënten in ‘compassionate use’-programma’s behoren – kan dan een beter hulpmiddel zijn om zeldzame bijwerkingen of bijwerkingen op de lange termijn te detecteren.10 De verschillen tussen observationeel onderzoek en RCT’s en hun verschillende toepassingen werden recent nog eens samengevat door Vandenbroucke.11

Uit het voorgaande blijkt dat de criteria voor het verlenen van een handelsvergunning voor een weesgeneesmiddel moeilijk eenduidig te hanteren zijn en dat verschillende niveaus van bewijskracht worden gebruikt. Speciale richtlijnen voor klinisch onderzoek van weesgeneesmiddelen ontbreken, hoewel die er wel zijn voor onderzoek in kleine populaties, zoals patiënten met een zeldzame ziekte.12 Elk registratiedossier wordt afzonderlijk op kwaliteit beoordeeld en de uitkomst is onder andere afhankelijk van de noodzaak en de ernst en incidentie van de aandoening.13

Bekostiging en vergoeding

Momenteel is de vergoeding van weesgeneesmiddelen in Nederland afhankelijk van de plaats van behandeling en de registratiestatus van het weesgeneesmiddel.14 Bij behandeling in een ziekenhuis worden deze middelen niet bij de patiënt in rekening gebracht, maar vergoed uit het ziekenhuisbudget via de voorzieningen (beleidsregels) voor dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen. Deze budgetbekostiging wordt echter per 2012 afgeschaft en door de prestatiebekostiging vervangen, een systeem waarbij ziekenhuizen worden beloond voor kwaliteitsverbetering en het doelmatiger organiseren van de patiëntenzorg.15 Dit systeem moet naast betere zorg ook lagere kosten met zich meebrengen. Dure geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen kunnen als ‘toegevoegde prestaties’ (‘add-ons’) worden gedeclareerd bij de zorgverzekeraars. De Nederlandse Zorgautoriteit stelt jaarlijks de maximumtarieven hiervoor vast op basis van de apotheekinkoopprijzen en bepaalt de voorwaarde van toelating op de add-on lijst en eventuele herbeoordelingscriteria.16

Bij behandeling in de thuissituatie, dus extramuraal, valt de vergoeding onder het Geneesmiddelenvergoedingsysteem (GVS). Dit heeft echter vaak geleid tot financiering- en verstrekkingengeschillen tussen patiënten of zorgaanbieders en zorgverzekeraars, met name bij gebruik voor niet-geregistreerde indicaties en bij extramuralisering van medisch-specialistische zorg. Om dubbele aanspraak en bekostigingsproblemen te voorkomen heeft de minister van VWS besloten alle relevante medisch-specialistische geneesmiddelen en weesgeneesmiddelen over te hevelen van de extramurale bekostiging naar de ziekenhuisbekostiging.17

Niet-geregistreerde weesgeneesmiddelen worden in principe niet vergoed, maar er zijn uitzonderingen. Als er geen alternatieve behandeling is en de toepassing farmacotherapeutisch rationeel is, dan kan een geneesmiddel voor extramurale vergoeding in aanmerking komen; hierbij beoordeelt het College voor zorgverzekeringen (CVZ) of er voldoende wetenschappelijk bewijs is voor de werkzaamheid. Het is uiteindelijk aan de minister van Volksgezondheid of het geneesmiddel in de verzekerde farmaceutische zorg wordt opgenomen.

Daarnaast kan een geneesmiddel dat in onderzoeksverband wordt gebruikt, gefinancierd worden uit de zogenaamde ‘academische component’; de academische component is specifiek bedoeld om wetenschappelijk onderzoek door UMC’s te bekostigen. Zo’n middel kan ook via een ‘compassionate use’-programma verkregen worden. Het geneesmiddel wordt dan door de fabrikant gratis of tegen redelijke kosten beschikbaar gesteld.14

Conclusie

Het ontwikkelings- en registratietraject van weesgeneesmiddelen is nog steeds moeizaam, ondanks de stimulerende maatregelen, en de criteria voor het verkrijgen van een handelsvergunning zijn niet eenduidig. Hoewel de baten-risico-informatie over sommige middelen beperkt was op het moment van registratie, heeft dit niet vaker tot onverwachte veiligheidsproblemen geleid dan bij de gewone geregistreerde geneesmiddelen. In schrijnende gevallen kunnen patiënten vervroegd toegang tot ongeregistreerde geneesmiddelen krijgen.

In de komende jaren wil de minister van VWS alle weesgeneesmiddelen integraal onder de ziekenhuisprestatiebekostiging brengen om een betere zorg tegen lagere lasten te bereiken. De overheveling van extramurale weesgeneesmiddelen naar dit systeem zou tevens onzekerheden omtrent hun vergoeding bij de patiënt moeten wegnemen.

Literatuur

  1. Verordening (EG) nr. 141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen. Publicatieblad van de Europese Gemeenschappen. 2000;43(L18):1-5.

  2. Schieppati A, Henter JI, Daina E, Aperia A. Why rare diseases are an important medical and social issue. Lancet. 2008;371:2039-41 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(08)60872-7

  3. Orphan Drug Act. Pub L 1983;97-414:Stat.2049.link

  4. Thamer M, Brennan N, Semansky R. A cross-national comparison of orphan drug policies: implications for the U.S. Orphan Drug Act. J Health Polit Policy Law. 1998;23:265-90 Medline.

  5. Verordening (EG) nr. 1901/2006 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor pediatrisch gebruik. Publicatieblad van de Europese Gemeenschappen. 2006;49(L378):1-33.

  6. Regeling van de Minister van Volksgezondheid. Welzijn en Sport van 25 juni 2007. nr GMT/MVG 2780607, houdende uitvoering van bepalingen van de Geneesmiddelenwet (Regeling Geneesmiddelenwet) 2007.

  7. Verordening (EG) Nr. 726/2004 Van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau. Publicatieblad van de Europese Unie. 2004;47(L136):1-33.Link

  8. Wiersma T, Burgers J. Kanttekeningen bij het gebruik van ‘levels of evidence’ in richtlijnen. Huisarts Wet. 2002;45:170-4. doi:10.1007/BF03082826

  9. Arnardottir AH, Haaijer-Ruskamp FM, Straus SM, Eichler HG, de Graeff PA, Mol PG. Additional safety risk to exceptionally approved drugs in Europe? Br J Clin Pharmacol. 2011;72:490-9 Medline. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03995.x

  10. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gotzsche PC, Vandenbroucke JP. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: guidelines for reporting observational studies. Lancet. 2007;370:1453-7 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(07)61602-X

  11. Vandenbroucke JP. Why do the results of randomised and observational studies differ? BMJ. 2011;343:d7020 Medline. doi:10.1136/bmj.d7020

  12. European Medicines Agency. Guideline on clinical trials in small populations. CHMP/EWP/83561/2005. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). London: EMA; 2006.

  13. Buckley BM. Clinical trials of orphan medicines. Lancet. 2008;371:2051-5 Medline. doi:10.1016/S0140-6736(08)60876-4

  14. Beschikbaarheid van geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen [brochure]. Den Haag: Stuurgroep Weesgeneesmiddelen; 2006. www.weesgeneesmiddelen.nl/websites/wgm/files/brochure_Beschikbaarheid_WGM.pdf

  15. Schippers EI. Kamerbrief Zorg die loont. Den Haag: Ministerie van VWS; 14 maart 2011.

  16. Nederlandse Zorgautoriteit. Beleidsregel BR/CU-2045. Prestaties en tarieven medisch specialistische zorg. Utrecht: NZa; 2011. www.nza.nl/137706/145406/430582/BR_CU-2045.pdf

  17. Schippers EI. Kamerbrief Voorhang bekostiging dure geneesmiddelen (TNF-alfaremmers). Den Haag: Ministerie van VWS; 11 mei 2011.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Inwendige Geneeskunde, Amsterdam.

Drs. A.R. Kreeftmeijer-Vegter, onderzoeker in opleiding (tevens: ACE Pharmaceuticals B.V., Zeewolde); dr. P.J. de Vries, internist-infectioloog.

ACE Pharmaceuticals B.V., Zeewolde.

Drs. C.K.W. van Veldhuizen, apotheker.

Contact A.R. Kreeftmeijer-Vegter

Verantwoording

Belangenconflict: A.R. Kreeftmeijer-Vegter en C.K.W. van Veldhuizen zijn in dienst van ACE Pharmaceuticals B.V., Zeewolde. Financiële ondersteuning voor dit artikel: geen gemeld.

Zeldzame aandoeningen als onderzoeksmodel

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.A.P.
van Haastrecht

3 mei 2012 - 14:34

Jammer genoeg struikel ik over de getallen bij het overgezichtsartikel over  weesgeneesmiddelen. Er wordt, evenals in het artikel waaraan wordt gerefereerd, gesteld dat in de landen van de EU dan wel binnen Europa minstens 30 miljoen mensen lijden aan een zeldzame aandoening'. Waarbij  zeldzaam is gedefinieerd als voorkomend bij minder dan 1 op de 2000  mensen. Het aantal burgers in de Europese Unie was eind augustus ruim 500 miljoen. Het totale aantal mensen woonachtig in de landen van de Europese Unie en andere europese landen,  burgers en anderen al dan niet met een officiele verblijfsvergunning is in strijd met de in het artikel genoemde getallen. Immers, bij een voorkomen van een zeldzame aandoening bij juist 1 op de 2000 mensen zal er een 2000-voud van 30 miljoen mensen in de europese landen verblijven. Hetgeen mij niet juist lijkt. Dit te meer waar het zeldzame nog zeldzamer kan zijn en het lijdende aan meerdere zeldzame aandoeningen niet is uitgesloten..

Verder noemt tabel 1 dat er 25 weesgeneesmiddelen op grond van een vergelijkend onderzoek

is toegelaten. De niet- geblindeerde onderzoeken zijn hier zichtbaar niet gezien als een vergelijkend onderzoek en als zodanig niet meegeteld.

 

JAP van Haastrecht, bedrijfsarts

A.R.
Kreeftmeijer-Vegter

11 mei 2012 - 15:46

Wij danken collega van Haastrecht  voor zijn reactie. In de EU worden ziekten die bij minder dan 1 op de 2000 mensen voorkomen als zeldzame ziekten beschouwd. Hoewel het aantal getroffenen dus relatief klein is, kan dit aantal oplopen tot 250 000 getroffen mensen voor een zeldzame ziekte, uitgaande van een totale EU bevolking van 500 miljoen. Terwijl sommige ziekten dicht tegen deze EU-afkapwaarde liggen, zijn er echter ook vele ziekten die extreem zeldzaam zijn en slechts een klein aantal mensen ( < 1 op de 100 000) treffen. Het aantal getroffen mensen door een zeldzame ziekte is dus een benadering, net als het aantal zeldzame ziekten. Volgens Orphanet zijn er tussen de 6000 -7000 zeldzame ziekten bekend, maar per week worden er ca. 5 nieuwe zeldzame ziekten ontdekt. Het aantal geschatte ziekten stond in de oorspronkelijke tekst van ons artikel, maar is verwijderd bij het verkorten van de tekst aangezien het ook in de bijbehorende referentie vermeld stond. Wellicht dat dit  gegeven meer duidelijkheid had kunnen verschaffen. Zowel de Europese Commissie,  de European Medicine  Agency (EMA) als diverse andere bronnen schatten het aantal getroffen mensen met een zeldzame ziekte op ca. 30 miljoen (of meer).  Wij hebben daarom in de introductie geformuleerd dat het om een schatting gaat, aangezien wij niet pretenderen de precieze getallen te weten.  Maar dat deze ziekten en hun diagnose, preventie of behandeling aandacht verdienen, dat hebben wij wel geprobeerd te benadrukken.

Ook attendeerde collega van Haastrecht ons op een fout in tabel 1 die er in de redactionele fase (na onze laatste correctieronde) is ingeslopen. Het aantal weesgeneesmiddelen dat op grond van een vergelijkend onderzoek is toegelaten moet 38 ipv 25 zijn (25 x dubbelblind, 13 x  niet geblindeerd). Deze fout is aan de redactie doorgegeven.

 

Rosan Kreeftmeijer-Vegter, Cees van Veldhuizen en Peter de Vries