Behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel

Artsen mogen geneesmiddelen voorschrijven waarvoor in Nederland een handelsvergunning is afgegeven. Een medicijn krijgt een handelsvergunning, of wordt geregistreerd, als de verwachte positieve effecten opwegen tegen de bijwerkingen. Deze afweging is bij voorkeur gebaseerd op de resultaten van gerandomiseerd, dubbelblind klinisch onderzoek, waarmee de veiligheid van patiënten en de effectiviteit van het middel moeten worden gewaarborgd. De ontwikkeling van een medicijn neemt gemiddeld 12 jaar in beslag, van de ontdekking van het molecuul tot de goedkeuring door toezichthouders.1 Deze toezichthouders zijn de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten, het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) in Europa en het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) in Nederland.

Voor sommige patiënten zijn er geen reguliere geneesmiddelen beschikbaar, bijvoorbeeld omdat het middel nog niet in Nederland op de markt is, of omdat het middel is teruggetrokken. Recent onderzoek laat zien dat 2,5% van alle patiënten een onbeantwoorde zorgvraag (‘unmet medical need’) heeft.2 Als er een veelbelovend medicijn wordt ontwikkeld, kunnen sommige patiënten niet wachten op goedkeuring, omdat ze bijvoorbeeld een agressieve maligniteit hebben. Ook kunnen deze patiënten vanwege strenge in- en exclusiecriteria vaak niet deelnemen aan trials. Zo komt 7-33% van de patiënten met kanker niet in aanmerking voor deelname aan onderzoek.3 Toch hebben zij mogelijk baat bij behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel. Daarom zijn er wettelijke mogelijkheden om aan deze patiënten niet-geregistreerde middelen voor te schrijven.

Hoe is de ‘expanded acces’-regeling ontstaan?

In de jaren 80 stonden hiv/aids-activisten en de FDA in een soortgelijk dilemma lijnrecht tegenover elkaar. Er waren geen geregistreerde medicijnen om patiënten met een hiv-infectie te behandelen; veel patiënten konden niet deelnemen aan klinische trials en voor veel patiënten werd aids fataal. Er waren geen richtlijnen voor het gebruik van niet-geregistreerde medicijnen anders dan in onderzoeksverband. Onder druk van patiëntenverenigingen, artsen en de publieke opinie ging de FDA in 1987 overstag en introduceerde de ‘expanded access’-regeling.4,5

Uitzondering op de Geneesmiddelenwet

Expanded access, ook wel ‘early access’, ‘pre-approval access’ of ‘compassionate use’ genoemd,6 voorziet in een uitzondering op het verbod op het voorschrijven van niet-geregistreerde geneesmiddelen wanneer aan alle 3 de volgende criteria wordt voldaan: (a) patiënten lijden aan een zeer ernstige of levensbedreigende aandoening (schrijnend geval); (b) geregistreerde adequate alternatieve geneesmiddelen zijn niet aanwezig; en (c) patiënten kunnen niet deelnemen aan klinisch onderzoek.7

Normaal gesproken verbiedt de Geneesmiddelenwet geneesmiddelen beschikbaar te stellen waarvoor in Nederland geen handelsvergunning is afgegeven. Er bestaan uitzonderingen voor bijvoorbeeld studiemedicatie of geneesmiddelen die door een apotheker zelf worden bereid. Expanded access is een aanvullende uitzondering, waarvoor veel aandacht was rondom het gebruik van niet-geregistreerde medicatie voor de behandeling van patiënten met covid-19. Expanded access is iets anders dan offlabelgebruik. Offlabelgebruik wil zeggen dat geregistreerde geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie worden gebruikt. Een voorbeeld hiervan is dat hydroxychloroquine en chloroquine werd gebruikt voor de behandeling van patiënten met ernstige covid-19. In Nederland valt offlabelgebruik níet onder expanded-accesswetgeving. Alleen geneesmiddelen die op het moment van voorschrijven in Nederland geen enkele registratie hebben vallen onder deze wetgeving.

Er zijn 2 manieren om een niet-geregistreerd geneesmiddel voor te schrijven via expanded access: (a) via het zogenoemde leveren op artsenverklaring en (b) via ‘compassionate use’-programma’s (CUP’s).

Leveren op artsenverklaring

Leveren op artsenverklaring wordt gebruikt voor individuele aanvragen om een niet-geregistreerd geneesmiddel voor te schrijven.8 Dit staat ook bekend als ‘named-patient use’. Daarbij moet de behandelend arts een verklaring opstellen, waarin die verklaart dat: (a) de patiënt niet adequaat behandeld kan worden met geregistreerde medicatie en daarom een niet-geregistreerd geneesmiddel nodig heeft; (b) de patiënt nadrukkelijk is geïnformeerd over het niet-geregistreerde middel en de daarbij behorende risico’s; (c) de arts de volle verantwoordelijkheid draagt en de risico’s voor behandeling aanvaardt; en (d) de arts alle aan het middel gerelateerde bijwerkingen meldt.

Behalve de bovengenoemde voorwaarden zijn er géén beperkingen voor het gebruik van niet-geregistreerde geneesmiddelen. Het middel hoeft niet elders goedgekeurd te zijn en hoeft niet een bepaalde fase van ontwikkeling doorlopen te hebben; leveren op artsenverklaring is mogelijk bij geneesmiddelen in fase 1, fase 2 of fase 3 van de ontwikkeling. Wel geldt: hoe verder in het ontwikkeltraject, hoe meer inzicht er is in de verhouding tussen de risico’s en de baten.

Het is ook mogelijk om middelen die in Nederland niet meer geregistreerd zijn, zoals levosimendan,9 voor te schrijven via het leveren op artsenverklaring. Termen als ‘early access’ en ‘pre-approval access’ doen echter anders vermoeden, waardoor we wellicht beter kunnen spreken van ‘post-withdrawal’ of ‘late access’.

Met een artsenverklaring kan een apotheker, groothandelaar, fabrikant of apotheekhoudende huisarts een verzoek indienen bij de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ). De inspectie beslist over het verzoek en specificeert een geldigheidsduur wanneer zij de aanvraag goedkeurt (normaal gesproken 1 jaar). De fabrikant van het betreffende geneesmiddel bepaalt zelf of hij op dit verzoek ingaat. Dus goedkeuring van de IGJ voor het leveren op artsenverklaring garandeert niet dat het geneesmiddel ook daadwerkelijk beschikbaar wordt gesteld. In de meeste gevallen wordt het middel gratis ter beschikking gesteld; incidenteel vraagt de fabrikant een vergoeding.7

Compassionate-useprogramma’s

Een CUP kan worden ingezet om meerdere patiënten met niet-geregistreerd geneesmiddel te behandelen.10 De patiënten die voor deze behandeling in aanmerking komen worden duidelijk omschreven. Om een CUP op te kunnen starten moet de fabrikant van het geneesmiddel zelf een verzoek indienen bij het CBG. Naast de 3 algemene voorwaarden om in aanmerking te komen voor compassionate use, moet er uitzicht zijn op spoedige registratie, bijvoorbeeld via een lopende registratieprocedure. Daarom kan pas laat in het ontwikkeltraject van een geneesmiddel een CUP worden opgezet. Omdat het CBG betrokken is bij de registratiefase van het geneesmiddel, is zij de toezichthouder op het CUP, anders dan bij het leveren op artsenverklaring, waar de IGJ op toeziet.

De CUP’s die zijn goedgekeurd staan op de website van het CBG en zijn samengevat in de figuur.11 In 2020 gold dit voor risdiplam bij patiënten met spinale musculaire atrofie en – totdat het op de markt kwam – voor remdesivir bij patiënten met covid-19. Een apotheker of arts kan het geneesmiddel uit het CUP direct aanvragen bij de fabrikant van het middel. Een positief besluit van het CBG is gedurende 1 jaar geldig en kan nadien worden verlengd.

Figuur

Het aantal aanvragen per jaar voor het leveren op artsenverklaring en ‘compassionate use’-programma’s in de periode 2012-2019

Expanded access in Nederland

Het aantal aanvragen per jaar voor het leveren op artsenverklaring is gestegen, van 206 in 2012 tot 1040 in 2017 (figuur).12-14 Dit is een gemiddelde stijging van 38% per jaar. Recentere cijfers zijn nog niet beschikbaar. Het is goed mogelijk dat de cijfers voor 2020 verder omhooggestuwd worden, onder meer door de vraag naar experimentele behandelingen voor patiënten met covid-19.

Wie komt in aanmerking?

Idealiter behandelen artsen hun patiënten volgens de geldende richtlijnen met een geregistreerd geneesmiddel. Wanneer er geen geregistreerde middelen voorhanden zijn, geniet het de voorkeur dat patiënten deelnemen aan klinische studies naar de werkzaamheid en veiligheid van een niet-geregistreerd geneesmiddel. Soms is het deelnemen aan onderzoek echter geen optie. Redenen daarvoor kunnen zijn dat er geen patiënten meer worden geïncludeerd of dat de patiënt niet voldoet aan de inclusiecriteria van het onderzoek naar het niet-geregistreerde geneesmiddel. Soms wordt het onderzoek niet in Nederland verricht of loopt er op dat moment helemaal geen onderzoek naar het niet-geregistreerde geneesmiddel. Wanneer deelname aan klinisch onderzoek niet mogelijk is kunnen patiënten in aanmerking komen voor expanded access. Expanded access kan ook worden gebruikt als het geneesmiddel wel in een ander land is geregistreerd, maar nog niet of niet meer in Nederland.

Gegevens voor registratie van het geneesmiddel

Expanded access wordt veel gebruikt voor patiënten met een (hemato-)oncologische ziekte of een weesziekte. Weesziekten zijn aandoeningen die voorkomen bij minder dan 5 op de 10.000 mensen. In het verleden zijn er in Nederland grote CUP’s geweest om bijvoorbeeld imatinib voor patiënten met chronische myeloïde leukemie en lenalidomide voor patiënten met multipel myeloom beschikbaar te maken. Hier zijn wetenschappelijke publicaties over verschenen en de registratieaanvragen van beide geneesmiddelen zijn aangevuld met de gegevens uit deze programma’s.15,16 In het NTvG is eerder beschreven hoe de registratie van lutetium-octreotraat voor de behandeling van patiënten met neuro-endocriene tumoren deels gestoeld is op de gegevens van patiënten uit het Erasmus MC die met het middel werden behandeld via een CUP.17 Fabrikanten van geneesmiddelen vullen gegevens uit conventioneel klinisch onderzoek steeds vaker aan met gegevens uit expanded-accessprogramma’s wanneer zij een aanvraag doen voor registratie van een geneesmiddel.18 Hoewel de resultaten van gerandomiseerde, dubbelblinde trials het betrouwbaarst zijn, geven de gegevens uit expanded-accessprogramma’s inzicht in de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten die niet in de onderzoekspopulatie vallen.

Afwegingen

Het is cruciaal dat de arts en de patiënt samen een goede afweging maken tussen de potentiële toegevoegde waarde van een behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel en de tijd en inspanning die het van hen vergt. Het ligt voor de hand om via expanded access voornamelijk geneesmiddelen voor te schrijven die al ver ontwikkeld zijn en waarvan een groot therapeutisch effect wordt verwacht. Het merendeel van de geneesmiddelen dat wordt ontwikkeld blijkt later niet effectief te zijn en wel schadelijke bijwerkingen te hebben. Een van de pioniers van de RCT en de systematische review, Thomas C. Chalmers (1917-1995), verwoordde het als volgt: ‘One only has to review the graveyard of discarded therapies to discover how many patients have benefited from being randomly assigned to a control group.’19 Bij de keuze voor een behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel moeten de arts en de patiënt ook overwegen om af te zien van verdere behandeling. Een kleine Nederlandse studie liet zien dat patiënten die niet meer in aanmerking kwamen voor medicamenteuze behandeling graag op de hoogte worden gesteld van alle mogelijke vervolgstappen, zoals expanded access.20

In andere landen gaat een expanded-accesaanvraag langs een medisch-ethische toetsingscommissie vanwege de complexe afweging die erbij komt kijken.5 In Nederland ligt de verantwoordelijkheid voor een zorgvuldige overweging bij de behandelend arts.

Waarom gebruiken we expanded access vaker?

In Nederland wordt er steeds vaker gebruikgemaakt van expanded access. Patiënten zijn steeds vaker op de hoogte van niet-reguliere behandelopties, bijvoorbeeld via online-initiatieven, zoals www.reaganudall.org, www.patientslikeme.com en www.mytomorrows.nl.7,21 Daarnaast zijn expanded-accessprogramma’s tegenwoordig ook geregistreerd op www.clinicaltrials.gov en zijn Amerikaanse fabrikanten verplicht om een beleid te hebben voor het beschikbaar stellen van niet-geregistreerde geneesmiddelen via expanded access. Zolang slechts een selecte groep patiënten kan deelnemen aan klinisch onderzoek, zullen er patiënten blijven die in aanmerking willen komen voor behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel.

De FDA en de EMA verschillen in de snelheid waarmee zij een registratieaanvraag voor een nieuw geneesmiddel beoordelen. Dit verschil kan een reden zijn waarom expanded access in Nederland steeds vaker wordt gebruikt. Er is meer onderzoek nodig om te identificeren wat het stijgende aantal expanded-accessaanvragen in Nederland nog meer veroorzaakt.

Conclusie

Expanded access biedt een mogelijkheid om patiënten met niet-geregistreerde geneesmiddelen te behandelen wanneer behandeling met een geregistreerd geneesmiddel niet mogelijk is en zij niet in onderzoeksverband behandeld kunnen worden. In Nederland wordt steeds vaker gebruikgemaakt van expanded access en dit reflecteert de toegenomen vrijheid die patiënten hebben bij de keuze voor een behandeling. Bij de keuze voor een behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel moeten de verwachtingen van de patiënt realistisch zijn, aangezien de werkzaamheid en veiligheid van het middel niet altijd overtuigend zijn aangetoond. Het afzien van verdere behandeling blijft een belangrijk alternatief. De arts en de patiënt kunnen dan weloverwogen kiezen voor behandeling met een niet-geregistreerd geneesmiddel. Idealiter vindt die behandeling plaats in onderzoeksverband en anders via expanded access.