Van gen naar ziekte; presenilinen en de ziekte van Alzheimer

Klinische praktijk
R.A.C. Roos
M. Cruts
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:2027-9
Abstract
Download PDF

Inleiding

de ziekte

De ziekte van Alzheimer is de frequentste oorzaak van dementie in de westerse samenleving en wordt gekenmerkt door een progressief verlies van de hogere cerebrale functies bij een intact bewustzijn. Geheugenverlies en inprentingsstoornissen lijken aanvankelijk op de voorgrond te staan. Daarbij treden stoornissen op in taalbegrip en taalgebruik. Verworven vaardigheden in handelen, het vermogen tot plannen, organiseren en abstraheren gaan verloren. Traagheid en afname van initiatief, verlies aan energie en depressie komen regelmatig voor. Daarnaast treden altijd motorische symptomen op, waarvan spierstijfheid en rigiditeit de belangrijkste zijn.

Neuropathologisch wordt de ziekte gekenmerkt door intracellulaire neurofibrillaire kluwens die hypergefosforyleerde vormen van het proteïne tau bevatten en door extracellulaire amyloïdeplaques. Amyloïdeplaques zijn voornamelijk opgebouwd uit het ?-amyloïdpeptide (?A), dat door proteolyse uit het ?A-precursorproteïne (APP) gekliefd wordt. Afhankelijk van de plaats van proteolyse kunnen de resulterende ?A-peptiden verschillen: de belangrijkste fragmenten zijn 40 (?40) of 42 (?A42) aminozuren lang. ?A42 is meer hydrofoob en aangenomen wordt dat dit veel sneller aggregeert in plaques en een potentieel neurotoxische werking heeft.

Epidemiologische onderzoeken en tweelingonderzoeken hebben een duidelijke genetische component bij de ziekte van Alzheimer aangetoond. Meestal is de overervingswijze complex en is een samenwerking van meerdere genetische factoren en omgevingsfactoren de oorzaak. Er zijn ook verschillende families beschreven met een autosomaal dominante overerving waarbij een monogene component aan de basis van de ziekte ligt. Deze monogene vormen van de ziekte van Alzheimer zijn zeldzaam (

de genen

In 1992 werd genetische koppeling gevonden met merkers op chromosoom 14 in autosomaal dominante families met de ziekte van Alzheimer en een vroege aanvangsleeftijd. In 1995 werd het preseniline-1-gen (PS1) uit dit gebied geïsoleerd.1 Door homologie werd snel daarna het preseniline-2-gen (PS2) gevonden en gelokaliseerd in een gebied op chromosoom 1 dat genetische koppeling vertoonde met andere families met de ziekte van Alzheimer.2 Beide genen bestaan uit 10 coderende exonen. Transcripten worden in elk weefsel waargenomen, met inbegrip van de hersenen. Mutaties die de ziekte van Alzheimer veroorzaken, werden gevonden in beide genen. Inmiddels zijn meer dan 70 verschillende mutaties in PS1 en 6 in PS2 beschreven (Alzheimer Disease Mutation Database; http://molgen-www.uia.ac.be/ADMutations). Ze komen verspreid over het hele gen voor, zijn bijna altijd van het ‘missense’-type en leiden tot een aminozuursubstitutie in het eiwit (figuur 1).

de eiwitten

De PS1- en PS2-genen coderen voor een nieuwe familie van integrale membraanproteïnen met 8 membraanoverspannende domeinen. De PS1- en PS2-proteïnen hebben een moleculair gewicht van ongeveer 45 kD en zijn voor 67 identiek aan elkaar. Ze worden in een N-terminaal (28 kD) en een C-terminaal fragment (18 kD) gekliefd, die in een 1:1-verhouding deel uitmaken van een groter eiwitcomplex.

de cel

De preseniline-eiwitten worden voornamelijk in de membraan van het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat waargenomen. De precieze rol van de eiwitten is onbekend. Er zijn aanwijzingen dat PS1 en PS2 een grote overlap in functie vertonen. Gemuteerde PS1- en PS2-eiwitten hebben invloed op het metabolisme van het APP door stimulatie van de productie van het meer fibrillen vormende en potentieel neurotoxische ?A42. Recentelijk zijn er aanwijzingen dat PS-proteïnen van belang zijn voor de ?-secretaseactiviteit die APP klieft aan het C-terminale uiteinde van ?A (figuur 2). Het is echter nog onduidelijk of de PS-proteïnen ?-secretasen zijn dan wel cofactoren daarvan.3

de populatie

Autosomaal dominante vormen van de ziekte van Alzheimer komen voor bij alle etnische groepen in West-Europa, Verenigde Staten en Japan. In Zuid-Amerika, Afrika en Azië is deze vorm van de ziekte van Alzheimer slecht gedocumenteerd.

Bij 20 tot 50 van de patiënten met de autosomaal dominante ziekte van Alzheimer zijn mutaties gevonden in PS1.4-6 Bij patiënten met een PS1-genmutatie wordt de ziekte gekenmerkt door een extreem vroege aanvangsleeftijd - meestal in het derde of vierde decennium - en een snel progressief verloop. Myoklonieën, epilepsie en taalproblemen staan op de voorgrond.

PS2-mutaties zijn veel minder frequent; ze zijn in minder dan 1 van de gevallen de oorzaak van autosomaal dominante vormen van de ziekte van Alzheimer.4 7 Het klinisch beeld bij een PS2-mutatie is minder duidelijk dan bij PS1-mutaties en heeft een veel grotere spreiding van de beginleeftijd, die meestal tussen de 40 en 75 jaar ligt. De ziekteduur verschilt niet veel van die van de sporadische niet-erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer en bedraagt meestal 7 tot 10 jaar, met een uitloop tot 20 jaar. De autosomaal dominante vormen maken minder dan 5 uit van het totaal van alle patiënten met de ziekte van Alzheimer. De PS-mutaties komen slechts bij ten hoogste 50 van patiënten met autosominale dominante vorm voor.

diagnostiek

Mutaties in PS1 en PS2 zijn een zeldzame oorzaak van de ziekte van Alzheimer. In tegenstelling tot genetische risicofactoren is de aanwezigheid van PS-mutaties wel voldoende om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen. Screenen voor mutaties in PS1 en PS2 kan bijgevolg toegepast worden voor presymptomatische diagnostiek bij risicopersonen in families met een bewezen mutatie en een vroege aanvangsleeftijd. Belangrijk hierbij is dat in PS1 een neutrale missensemutatie werd gevonden (Glu318Gly) die ook bij onaangetaste individuen voorkomt en bijgevolg niet leidt tot de ziekte van Alzheimer.8

Tenslotte zijn er ook bij patiënten met de ziekte van Alzheimer mutaties in het APP gevonden en verder bestaan er autosomaal dominante families waarin noch PS-mutaties, noch APP-mutaties werden gevonden. Dit wijst erop dat er nog andere, voorlopig ongekende genen bestaan die de ziekte van Alzheimer kunnen veroorzaken.

Literatuur
  1. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G,Ikeda M, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onsetfamilial Alzheimer's disease. Nature 1995;375:754-60.

  2. Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J,Pettingell WH, et al. Candidate gene for the chromosome 1 familialAlzheimer's disease locus. Science 1995;269:973-7.

  3. Strooper B de. Alzheimer's disease. Closing in ongamma-secretase news. Nature 2000;405:627, 629.

  4. Cruts M, Duijn CM van, Backhovens H, Broeck M van den,Wehnert A, Serneels S, et al. Estimation of the genetic contribution ofpresenilin-1 and -2 mutations in a population-based study of presenileAlzheimer disease. Hum Mol Genet 1998;7:43-51.

  5. Campion D, Flaman JM, Brice A, Hannequin D, Dubois B,Martin C, et al. Mutations of the presenilin I gene in families withearly-onset Alzheimer's disease. Hum Mol Genet 1995;4:2373-7.

  6. Hutton M, Busfield F, Wragg M, Crook R, Perez-Tur J, ClarkRF, et al. Complete analysis of the presenilin 1 gene in early onsetAlzheimer's disease. Neuroreport 1996;7:801-5.

  7. Sherrington R, Froelich S, Sorbi S, Campion D, Chi H,Rogaeva EA, et al. Alzheimer's disease associated with mutations inpresenilin 2 is rare and variably penetrant. Hum Mol Genet1996;5:985-8.

  8. Dermaut B, Cruts M, Slooter AJ, Gestel S van, Jonghe C de,Vanderstichele H, et al. The Glu318Gly substitution in presenilin 1 is notcausally related to Alzheimer disease letter. Am J Hum Genet1999;64:290-2.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Neurologie, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Prof.dr.R.A.C.Roos, neuroloog.

Universiteit Antwerpen, Departement Moleculaire Genetica, Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie, Antwerpen.

Dr.M.Cruts, moleculair geneticus.

Contact prof.dr.R.A.C.Roos

Gerelateerde artikelen

Reacties

E.A.
Croes

Rotterdam, december 2001,

Roos en Cruts concluderen onder meer dat risicopersonen in families met een bewezen mutatie in de preseniline-1- of preseniline-2-genen (PS1 en PS2) in aanmerking komen voor een presymptomatische screening voor deze mutatie (2001:2027-9). Wij willen daar de volgende kanttekeningen bij plaatsen.

Ten eerste is het voor de toekomstverwachting van het individu van belang de relatie tussen de risicofactor en de ziekte te kennen. Hoewel de penetrantie van mutaties in PS1 tot dusverre zeer hoog is gebleken, is deze in PS2 variabel.1 Daarnaast is ook voor PS1-mutaties de leeftijd van het begin van de ziekte variabel. De aanvangsleeftijd in een Nederlandse familie bekend met een PS1-mutatie varieert bijvoorbeeld van 29 tot 55 jaar. De zeldzaamheid van de meeste mutaties in de presenilinegenen bemoeilijkt het opzetten van specifieke leeftijdscurven. Het risico van de drager is daarmee niet eenvoudig door de klinisch geneticus te bepalen. Indien risicovoorspelling beperkt wordt tot een bewezen mutatie met een bekende verdeling in aanvangsleeftijd, worden valkuilen als de E318G-‘mutatie’, die na screening van controlepersonen veeleer een zeldzaam en niet aan de ziekte van Alzheimer gerelateerd polymorfisme bleek te zijn, voorkomen.2 Hiermee is echter het overgrote deel van de families met de ziekte van Alzheimer op jonge leeftijd uitgesloten, want slechts in 10% van deze families kan een mutatie in het PS1- of PS2-gen worden aangetoond.3

Tenslotte, zolang er geen preventie mogelijk is, hangt de kennis van dragerschap van een mutatie als een zwaard van Damocles boven het hoofd van de betrokkene.

Het moge duidelijk zijn dat wij de opmerking van Roos en Cruts over het screenen van risicopersonen in families met een bekende mutatie niet zonder meer onderschrijven. Bij de huidige stand van wetenschap, waarin preventieve en therapeutische mogelijkheden voor de ziekte van Alzheimer ontbreken, is het onzes inziens voorbarig om screening op mutaties voor deze ziekte standaard aan te bieden, zelfs aan families met een bewezen mutatie en vroege aanvangsleeftijd. Onzes inziens kan slechts in individuele gevallen en na zorgvuldige afweging hiervan worden afgeweken.

E.A. Croes
T.J.M. van der Cammen
K. Sleegers
C.M. van Duijn
Literatuur
  1. Sherrington R, Froelich S, Sorbi S, Campion D, Chi H, Rogaeva EA, et al. Alzheimer's disease associated with mutations in presenilin 2 is rare and variably penetrant. Hum Mol Genet 1996;5:985-8.

  2. Dermaut B, Cruts M, Slooter AJ, Gestel S van, Jonghe C de, et al. The Glu318Gly substitution in presenilin 1 is not causally related to Alzheimer disease. Am J Hum Genet 1999;64:290-2.

  3. Cruts M, Duijn CM van, Backhovens H, Broeck M van den, Wehnert A, Semeels S, et al. Estimation of the genetic contribution of presenilin-1 and -2 mutations in a population-based study of presenile Alzheimer disease. Hum Mol Genet 1998;7:43-51.

R.A.C.
Roos

Leiden, januari 2002,

Collega Croes et al. willen wij danken voor hun reactie en aanvulling betreffende de voorspellende diagnostiek bij risicodragers voor het PS1- en PS2-gen. In ons artikel wordt gesproken over ‘Screenen voor mutaties in PS1 en PS2 kan bijgevolg toegepast worden voor presymptomatische diagnostiek bij risicopersonen in families met een bewezen mutatie en een vroege aanvangsleeftijd’. Dat de mate van penetrantie van een dergelijk gen van groot belang is in deze procedure spreekt voor zich, maar het is goed dat hier nog te benadrukken. Een valkuil als de E318G-mutatie kan evenzeer voorkomen worden door segregatieanalyse en het screenen van voldoende controlechromosomen en door het verrichten van in-vitrostudies.

De aangedragen argumenten van de variabele beginleeftijd en het ontbreken van therapie worden niet door ons en de literatuur gesteund. Ook bij andere vormen van presymptomatische diagnostiek, zoals bij de ziekte van Huntington, spelen deze aspecten een belangrijke rol, maar ze leiden desalniettemin tot een regelmatige stroom van aanvragen van onderzoek naar de genetische status van risicodragers. Hierbij zijn belangrijke redenen de planning van de toekomst en de kinderwens. Dat dit slechts een minderheid van de risicodragers betreft, is bekend. Dat de vraag ook bij aandoeningen met mindere penetrantie zich zal gaan voordoen, is onvermijdelijk. Het is dan ook niet zo dat personen voor presymptomatische screening in aanmerking komen, maar dat bij de vraag naar presymptomatische diagnostiek er een genetische screening op de genoemde genen zal moeten plaatsvinden, om een adviesvrager zijn antwoord te geven, met alle beperkingen van de huidige kennis.

R.A.C. Roos
M. Cruts