Van gen naar ziekte; niet-syndromaal, autosomaal dominant overervend, laagfrequent, perceptief gehoorverlies (DFNA6/14)

Klinische praktijk
R.J.E. Pennings
K. Cryns
P.L.M. Huygen
G. van Camp
C.W.R.J. Cremers
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2170-2
Abstract
Download PDF

Inleiding

de ziekte

Prelinguale slechthorendheid komt bij 1 op de 1000 kinderen voor. Bij ongeveer de helft van hen betreft het een erfelijke aandoening. In 75 van die gevallen erft de slechthorendheid autosomaal recessief over, in 20 autosomaal dominant, in 5 is er een koppeling aan het X-chromosoom en in minder dan 1 van de gevallen is er een mitochondrieel overervend beeld. Momenteel zijn er meer dan 50 verschillende loci geïdentificeerd die leiden tot niet-syndromale, autosomaal dominant overervende slechthorendheid (DFNA: DFN = ‘deafness’ en A = ‘autosomaal dominant’) (tabel 1) (http://dnalab-www.uia.ac.be/dnalab/hhh). DFNA6/14 is het zesde type van deze aandoening, dat gekoppeld werd op chromosoom 4p16.1 Aanvankelijk werd gedacht dat DFNA14 een ander locus was, in de buurt van DFNA6, maar uiteindelijk bleek het te gaan om een fenokopie in de DFNA6-familie en werden mutaties in het WFS1-gen in beide families gevonden.2-4

Karakteristiek voor deze vorm van erfelijke slechthorendheid is dat met name de lage frequenties zijn aangedaan en de hoge frequenties op jonge leeftijd gespaard blijven.5 Meerdere analysen van het gehoorverlies bij DFNA6/14 laten zien dat in bepaalde families progressie van het gehoorverlies, inclusief de lage frequenties, optreedt, terwijl dat bij andere families niet het geval is (figuur).6

Het WFS1-gen speelt ook een rol bij het Wolfram- of DIDMOAD-syndroom (acroniem van ‘diabetes insipidus, diabetes mellitus, opticusatrofie en doofheid’), dat al eerder in dit tijdschrift beschreven is.7 Dit is een autosomaal recessief overervende aandoening, waarbij de slechthorendheid de hoge frequenties betreft in tegenstelling tot de lage frequenties bij DFNA6/14.

het gen

Het WFS1-gen is gelegen op chromosoom 4p16 en beslaat in totaal 33,4 kb. Het bestaat uit 8 exonen, waarvan exon 1 niet coderend is. Momenteel zijn er 13 verschillende mutaties beschreven voor DFNA6/14 (tabel 2; WSF1-mutatiedatabank: www.khri.med.umich.edu/research/lesperance_lab/lfsnhl.shtml).8 Tot op heden zijn alle heterozygote mutaties die gevonden zijn bij DFNA6/14-patiënten niet-inactiverend en betreffen ze een ‘missense’-mutatie of een 3-basenparendeletie. In een dergelijk geval wordt het eiwit wel geproduceerd, maar in een veranderde samenstelling, wat mogelijk tot een dominant-negatief effect leidt.8 In 4 Nederlandse families met dit type gehoorverlies zijn de volgende mutaties gevonden: T699M, A716T, G674E en G674V (daarbij is op de aangegeven plaatsen in het eiwit wolframine het aminozuur niet threonine (T), maar methionine (M), niet alanine (A), maar threonine, niet glycine (G), maar glutaminezuur (E), dan wel valine (V)).6 9 De A716T-mutatie is inmiddels beschreven voor 3 families uit 3 verschillende landen/provincies (Nederland, Ierland en Newfoundland). Analyse van de haplotypen liet echter zien dat deze 3 mutaties waarschijnlijk onafhankelijk van elkaar zijn ontstaan.8 Recent is gesuggereerd in voorkomende gevallen eerst deze mutatie te screenen via een PCR-assay alvorens het hele gen te sequencen.10

De homozygote of samengesteld heterozygote mutaties die gevonden worden bij patiënten met het Wolfram-syndroom zijn in ongeveer 58 van de gevallen inactiverend en leiden zo tot een functieverlies van WFS1. Daarnaast is gebleken dat 2 niet-inactiverende mutaties in het WFS1-gen leiden tot een minder ernstig fenotype van het Wolfram-syndroom.8

het eiwit

WFS1 codeert voor het eiwit wolframine. Dit eiwit bestaat uit 890 aminozuren en heeft een moleculair gewicht van 100 kDa. Het is een transmembraaneiwit dat 9 transmembraan-?-helices bevat. Er is nog weinig bekend over de functie van wolframine. De meeste mutaties voor de DFNA6/14-families worden gevonden in het intracellulair gelegen C-terminale uiteinde van wolframine (zie tabel 2). Toekomstig onderzoek zal moeten aantonen waarom heterozygote niet-inactiverende mutaties leiden tot het laagfrequente gehoorverlies bij DFNA6/14 en waarom met name homozygote of samengesteld heterozygote inactiverende mutaties in WFS1 leiden tot het ernstige klinische beeld dat past bij het Wolfram-syndroom.

de cel

Wolframine is een integraal transmembraaneiwit dat zich bevindt in het endoplasmatisch reticulum (ER). De lokalisatie in het ER zou erop kunnen duiden dat het eiwit mogelijk een rol speelt in transmembraanprocessen, de productie van eiwitten en/of de regulatie van de calciumhomeostase in het ER.11 De lokalisatie kan er ook op wijzen dat het een rol speelt bij de endolymfehomeostase in het binnenoor; wellicht is verstoring daarvan de oorzaak van het laagfrequent perceptief gehoorverlies bij DFNA6/14.12

de populatie

In Nederland is tot op heden DFNA6/14 de enige oorzaak van familiair voorkomend, autosomaal dominant overervend, perceptief gehoorverlies, waarbij op jonge leeftijd de lage frequenties zijn aangedaan en de hoge frequenties gespaard blijven. Echter, in geïsoleerde gevallen met een congenitaal laagfrequent gehoorverlies wordt slechts sporadisch een WFS1-mutatie gevonden.9 De enige andere vorm van autosomaal dominant overervende, laagfrequente slechthorendheid is DFNA1. Deze vorm van slechthorendheid, die door de grotere progressie veel ernstiger aandoet dan DFNA6/14, is alleen beschreven voor een grote familie uit Costa Rica.13

diagnostiek

Voor DFNA6/14 is een toonaudiogram voldoende om het laagfrequente gehoorverlies vast te stellen. Door middel van de familieanamnese kan de autosomaal dominante overerving bevestigd worden. Met DNA-mutatieanalyse van het WFS1-gen kan de diagnose definitief worden bevestigd en deze kan verricht worden op de afdeling DNA-diagnostiek van het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen. Op de afdeling Medische Genetica van de universiteit Antwerpen wordt wetenschappelijk onderzoek verricht naar het WFS1-gen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: ZonMw.

Literatuur
  1. Lesperance MM, Hall 3rd JW, Bess FH, Fukushima K, Jain PK,Ploplis B, et al. A gene for autosomal dominant nonsyndromic hereditaryhearing impairment maps to 4p16.3. Hum Mol Genet 1995;4:1967-72.

  2. Camp G van, Kunst HPM, Flothmann K, McGuirt W, Wauters J,Marres H, et al. A gene for autosomal dominant hearing impairment (DFNA 14)maps to a region on chromosome 4p16.3 that does not overlap the DFNA6 locus.J Med Genet 1999;36:532-6.

  3. Bespalova IN, Camp G van, Bom SJH, Brown DJ, Cryns K,DeWan AT, et al. Mutations in the Wolfram syndrome 1 gene (WFS1) are a commoncause of low frequency sensorineural hearing loss. Hum Mol Genet2001;10:2501-8.

  4. Young TL, Ives E, Lynch E, Person R, Snook S, MacLaren L,et al. Non-syndromic progressive hearing loss DFNA38 is caused byheterozygous missense mutation in the Wolfram syndrome gene WFS1. Hum MolGenet 2001;10:2509-14.

  5. Kunst HPM, Marres HAM, Huygen PLM, Camp G van, Joosten F,Cremers CWRJ. Autosomal dominant non-syndromal low-frequency sensorineuralhearing impairment linked to chromosome 4p16 (DFNA14): statistical analysisof hearing threshold in relation to age and evaluation of vestibulo-ocularfunctions. Audiology 1999;38:165-73.

  6. Pennings RJE, Bom SJH, Cryns K, Flothmann K, Huygen PLM,Kremer H, et al. Progression of low-frequency sensorineurel hearing loss(DFNA6/14-WFS1). Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129:421-6.

  7. Pennings RJE, Dikkeschei LD, Cremers CWRJ, Ouweland JMWvan den. Van gen naar ziekte; mutaties in het WFS1-gen als oorzaak vanjuveniele type-1-diabetes mellitus met opticusatrofie (Wolfram syndroom).Ned Tijdschr Geneeskd2002;146:985-7.

  8. Cryns K, Sivakumaran TA, Ouweland JMW van den, PenningsRJE, Cremers CWRJ, Flothmann K, et al. Mutational spectrum of the WFS1 genein Wolfram syndrome, nonsyndromic hearing impairment, diabetes mellitus andpsychiatric disease. Hum Mutat 2003; 22:275-87.

  9. Cryns K, Pfister M, Pennings RJE, Bom SJ, Flothmann K,Caethoven G, et al. Mutations in the WFS1 gene that cause low-frequencysensorineural hearing loss are small non-inactivating mutations. Hum Genet2002;110:389-94.

  10. Sivakumaran TA, Lesperance MM. A PCR-RFLP assay for theA716T mutation in the WFS1 gene, a common cause of low-frequencysensorineural hearing loss. Genet Test 2002;6:229-31.

  11. Takeda K, Inoue H, Tanizawa Y, Matsuzaki Y, Oba J,Watanabe Y, et al. WFS1 (Wolfram syndrome 1) gene product: predominantsubcellular localization to endoplasmic reticulum in cultured cells andneuronal expression in rat brain. Hum Mol Genet 2001;10:477-84.

  12. Cryns K, Thys S, Laer L van, Oka Y, Pfister M, Nassauw Lvan, et al. The WFS1 gene, responsible for low frequency sensorineuralhearing loss and Wolfram syndrome, is expressed in a variety of inner earcells. Histochem Cell Biol 2003;119:247-56.

  13. Lynch ED, Lee MK, Morrow JE, Welcsh PL, Leon PE, King MC.Nonsyndromic deafness DFNA1 associated with mutation of a human homolog ofthe Drosophila gene diaphanous. Science 1997; 278:1315-8.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Keel-, Neus- en Oorheelkunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

R.J.E.Pennings, assistent-geneeskundige; dr.P.L.M.Huygen, researchmedewerker; prof.dr.C.W.R.J.Cremers, kno-arts.

Universiteit Antwerpen, afd. Medische Genetica, Antwerpen, België.

Mw.dr.K.Cryns en prof.dr.G.van Camp, moleculair genetici.

Contact R.J.E.Pennings (r.pennings@kno.umcn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties