Presenilines en de ziekte van Alzheimer

Klinische praktijk
W. Scheper
W.A. van Gool
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1998;142:1247-52
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Naast de sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer, die het meest voorkomt, zijn er ook zeldzame familiaire varianten. In ongeveer de helft van deze gevallen is een mutatie in de presenilinegenen de oorzaak.

Mutaties in de presenilinegenen leiden via een dominant overervingspatroon tot de ziekte van Alzheimer, waarbij de beginleeftijd doorgaans laag is (< 60 jaar).

Beide presenilines (PS-1 en PS-2) zijn transmembraaneiwitten in de intracellulaire membranen van het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. Mogelijk spelen ze een rol bij het transport of de lokalisatie van eiwitten in de cel.

Er zijn directe verbanden aangetoond tussen preseniline en de vorming van β-amyloïd, een belangrijk bestanddeel van seniele plaques.

PS-1 blijkt een essentiële rol in de ontwikkeling te spelen: muizen zonder intact PS-1 zijn niet levensvatbaar. Daarnaast zijn er structurele en functionele overeenkomsten tussen presenilines en Notch-signaaltransductieroutes, die een rol spelen in de ontwikkeling.

Met de ontdekking van de presenilinemutanten is een nieuwe invalshoek gecreëerd voor het onderzoek naar de ziekte van Alzheimer. Dit zal waarschijnlijk een belangrijke bijdrage leveren aan de kennis over de pathogenese van de ziekte en op langere termijn ook aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.

Zie ook het artikel op bl. 1244.

In dit artikel bespreken wij een aantal nieuwe ontwikkelingen op het gebied van de ziekte van Alzheimer. Recentelijk heeft men ‘nieuwe’ eiwitten ontdekt, zogenaamde presenilines, door families met een uitzonderlijke vorm van dementie in detail klinisch te beschrijven en vervolgens het genetische substraat van de ziekte te karakteriseren. Deze eiwitten hebben waarschijnlijk een belangrijke functie in de hersenen: veranderingen in de presenilines leiden uiteindelijk tot desastreuze afwijkingen wat betreft het cerebraal functioneren. Opheldering van de functie van deze eiwitten zal ons dan ook iets kunnen leren over de werking van de hersenen. Dit illustreert fraai dat bestudering van ziekteprocessen kan leiden tot meer inzicht in de normale fysiologie.

De prevalentie van dementie loopt van 1 De ziekte van Alzheimer, gekarakteriseerd door geleidelijk progressieve geheugenstoornissen in combinatie met andere cognitieve stoornissen, gedragsstoornissen of persoonlijkheidsveranderingen, is veruit de belangrijkste oorzaak van dementie.

Zoals eerder in dit tijdschrift werd beschreven,2 vormen abnormale ophopingen van eiwit in seniele plaques en rond bloedvaten, samen met cytoskeletveranderingen (neurofibrillaire degeneratie), de belangrijkste neuropathologische afwijkingen bij de ziekte van Alzheimer. Sinds de eerste beschrijving door Alois Alzheimer in het begin van deze eeuw heeft het onderzoek zich decennialang noodzakelijkerwijze beperkt tot bestudering van dit morfologische substraat. Sinds het begin van de jaren tachtig zijn, dankzij vorderingen in de immunocytochemie, pathofysiologische connotaties een steeds grotere rol gaan spelen. Zo heeft de constatering dat seniele plaques ontstekingsmediatoren bevatten, geleid tot vruchtbare hypothesen omtrent de oorzakelijke rol van ontstekingsprocessen in de hersenen bij deze ziekte.3

Immunocytochemisch onderzoek blijft belangrijk, zoals onlangs nog eens werd geïllustreerd door de beschrijving van een nieuw subtype plaques.4 De laatste jaren echter zijn moleculair-biologische en eiwitchemische technieken steeds meer een toonaangevende rol in het onderzoek gaan spelen: hiermee kan men de pathofysiologie van de ziekte op een directe manier bestuderen.

genetische oorzaken

De sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer komt het meest voor; daarnaast zijn er zeldzame familiaire varianten. Onderzoek bij patiënten met familiaire ziekte van Alzheimer (FAD) kan veel bijdragen tot ons begrip van het ontstaan van de ziekte. Identificatie van het gemuteerde gen (of de genen) waardoor de overerving van de ziekte veroorzaakt wordt, is richtinggevend voor verder pathofysiologisch onderzoek.

Door genetische analysen zijn inmiddels 3 dominant overervende FAD-gendefecten gevonden (in het gen voor de zogenaamde amyloïdprecursorproteïne (APP) en in beide presenilinegenen), die leiden tot zeer vroege manifestatie van de ziekte (meestal op een leeftijd

App

De FAD-mutaties, die het eerst ontdekt werden, zijn gelegen in het APP-gen.5 Dit gen codeert voor een eiwit met een vooralsnog onbekende functie waarvan een klein deel, het ?-amyloïdfragment (A?), bij zowel FAD-patiënten als patiënten met sporadische ziekte van Alzheimer in seniele plaques wordt teruggevonden. Het was dus onmiddellijk duidelijk dat APP en A? behalve bij FAD ook bij andere vormen van de ziekte waarschijnlijk een rol spelen (overigens is A? op zich een normaal stofwisselingsproduct van APP). Volgens de amyloïdcascadehypothese resulteert verstoring van het APP-metabolisme in ophoping van A?, aanvankelijk in zogenaamde amorfe plaques. Aggregatie van A?, waarbij deze eiwitfragmenten een ?-vouwbladstructuur aannemen, leidt uiteindelijk tot neuronale schade.67

Tot nu toe zijn 6 verschillende mutaties in het APP-gen geïdentificeerd, die allemaal in het A?-domein liggen. Bij in-vitro-experimenten, en bij experimenten in vivo,8 leiden deze mutaties tot een toename van de secretie van A? dat 42 aminozuren lang is (A?1-42), terwijl normaal gesproken vooral A? met een lengte van 40 aminozuren geproduceerd wordt (A?1-40). Vooral A?1-42 blijkt schadelijk voor neuronen te zijn, waarschijnlijk doordat het sterker aggregeert dan de kortere vorm.9 Bij personen met het Down-syndroom komt de ziekte van Alzheimer na het 50e jaar in sterk verhoogde frequentie voor en bij die patiënten wordt afzetting van A? in de hersenen al tussen het 10e en 20e jaar gevonden.10 Een voor de hand liggende verklaring voor deze verhoogde frequentie lijkt de aanwezigheid van een extra kopie van (een deel van) chromosoom 21, waarop het APP-gen ligt.

Presenilines

In 1995 werd op chromosoom 14 een gen gekarakteriseerd dat een groot deel van de FAD-gevallen veroorzaakt. Dit gen en eiwit was nog niet eerder beschreven en werd ‘preseniline’ gedoopt.1112 Op grond van homologie met dit eerst beschreven preseniline (PS-1) werd later ook PS-2 op chromosoom 1 gevonden.13 Voor PS-1 zijn inmiddels 36 verschillende mutaties gevonden, voor PS-2 tot nog toe 2. Mutaties in de presenilinegenen leiden via een dominant overervingspatroon tot de ziekte van Alzheimer, waarbij de beginleeftijd doorgaans zeer laag is (30-50 jaar).

ApoE

ApoE is een transportmolecuul voor lipoproteïnen, waarvoor in de normale populatie 3 relatief veelvoorkomende allelen bestaan, die verschillen in 1 of 2 aminozuren. Het bezit van 2 kopieën van het zogenaamde apoE4-allel verlaagt de leeftijd waarop de ziekte van Alzheimer zich manifesteert. De aanwezigheid van een apoE4-genotype per se leidt niet tot de ziekte. Slooter et al. schreven een uitgebreid overzicht over de rol van apoE bij de ziekte van Alzheimer.14

Andere loci

APP- en presenilinemutaties zorgen samen voor minder dan de helft van de FAD-gevallen, waarbij het leeuwendeel voor rekening van de presenilines komt. Dit betekent dat er nog andere loci moeten zijn die, alleen of samen met andere gebieden, betrokken zijn bij het ontstaan van FAD. Het is onwaarschijnlijk dat nog andere dominant overervende loci gevonden zullen worden; het is aannemelijker dat dit verschillende polygenetische factoren zullen blijken te zijn. Deze zijn minder gemakkelijk te identificeren, maar ongetwijfeld zal hierover in het komende decennium meer duidelijkheid ontstaan. Een eerste kandidaat-locus voor een dergelijke factor is al gelokaliseerd op chromosoom 12.15

presenilines

Beide presenilines zijn transmembraaneiwitten, die in het Golgi-apparaat en het endoplasmatisch reticulum waarschijnlijk 8 keer de membraan passeren. Hierbij zijn alle uit de membraan stekende delen, namelijk het N-terminale en het C-terminale einde en een grote hydrofiele lus tussen twee transmembraandomeinen, aan de cytoplasmatische kant gelokaliseerd (figuur).16 In een driedimensionaal computermodel lijkt het eiwit een porie te vormen.17 De algehele structuur van het eiwit is van belang voor de functie, hetgeen blijkt uit de verspreiding van de FAD-mutaties over het totale eiwit, waarbij een groot deel in transmembraandomeinen aangetroffen wordt. De presenilines bevinden zich voornamelijk in de intracellulaire membranen van het ruw endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat,18 19 wat doet vermoeden dat presenilines een rol spelen bij het transport of de lokalisatie van eiwitten in de cel.

Hoewel PS-1 en PS-2 in de hersenen vooral in neuronen gevonden worden,18 komen beide vrij algemeen tot expressie in het lichaam. Ook bij andere diersoorten zijn inmiddels PS-1-homologen gevonden: bij de muis,20 de rat,21 de rondworm Caenorhabditis elegans,22 de fruitvlieg Drosophila,23 en de klauwpad Xenopus.24 De specifieke verschijnselen die optreden bij de ziekte van Alzheimer kunnen dan ook niet simpelweg verklaard worden door weefselspecifieke expressie van preseniline. Zowel PS-1 (molecuulmassa circa 47 kDa) als PS-2 (circa 54 kDa) ondergaat proteolyse, wat resulteert in een los N- en een los C-terminaal fragment.25 Deze reactie lijkt zeer efficiënt: het volledige eiwit is in veel kleinere hoeveelheden aanwezig dan de klievingsproducten. De functie van de klieving is niet bekend; het is in ieder geval niet zo dat FAD-mutaties altijd de proteolyse verhinderen en via deze weg de functie van de presenilines verstoren. Recentelijk is aangetoond dat de plaats van proteolyse in PS-1 verandert, met toenemende differentiatie van het hersenweefsel.26 Dit gebeurt niet in perifere weefsels, wat suggereert dat PS-1 mogelijk in de hersenen een specifieke functie vervult.

Wat de functie van de presenilines in normale cellen is en welke processen verstoord worden door FAD-mutaties is tot nog toe onduidelijk, maar via verschillende strategieën is sinds de ontdekking van de presenilines al het een en ander opgehelderd.

Preseniline en APP

Aanvankelijk werden de APP-mutaties als belangrijke steun beschouwd voor de amyloïdcascadehypothese. Later stelden critici dat APP-mutaties uiterst zelden voorkomen en dat het zeer twijfelachtig is of deze uitzonderlijke vorm van de ziekte bij FAD wel een valide model is voor de frequent voorkomende sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer. Toen in 1995 de mutaties in het presenilinegen werden beschreven, veerden dan ook zowel aanhangers als tegenstanders van de amyloïdcascadehypothese op: het aantonen (of uitsluiten) van een verband tussen de presenilinemutaties en het APP-metabolisme bood een uitgelezen mogelijkheid voor ondersteuning (of weerlegging) van de centrale rol van het A?. Er wordt dan ook groot belang gehecht aan de bevinding dat fibroblasten van patiënten met presenilinemutaties en FAD relatief meer van de verondersteld pathogene vorm van A?, het A?1-42, uitscheiden (zie de figuur). Hiermee werd een oorzakelijk verband tussen preseniline en stapeling van A? in de hersenen aannemelijk gemaakt. Dit idee is sindsdien nog versterkt doordat transgene muizen, alsook in vitro gekweekte cellen die een gemuteerde presenilinekopie bevatten, eveneens in verhoogde mate A?1-42 uitscheiden.27-29 Bij overexpressie van normaal preseniline treedt dit verschijnsel niet op.

Recentelijk is aangetoond dat A?1-40 en A?1-42 in neuronale cellen in specifieke compartimenten gevormd worden. Afbraak tot A?1-40 vindt plaats in het trans-Golgi-netwerk en afbraak tot A?1-42 in het endoplasmatisch reticulum.30 31 Dit zou kunnen wijzen op een direct effect van presenilines, die zich immers in het endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat bevinden, op de afbraak van APP (zie de figuur). De suggestie van een direct verband tussen APP en preseniline wordt versterkt door experimenten die aantonen dat APP rechtstreeks aan PS-1 en PS-2 kan binden.3233 Of dit daadwerkelijk in de cel gebeurt en wat de betekenis hiervan is, moet nog verder worden onderzocht.

Notch-receptoren

Teneinde iets over de functie van een eiwit te weten te komen, kan men proberen een bekend eiwit of een deel van dat eiwit te vinden dat erg op het ‘nieuwe’ eiwit lijkt. De presenilines vertonen sterke homologie met een eiwit uit de nematode C. elegans, namelijk het sel-12-eiwit.22 Sel-12 is een schakel in de signaaltransductie via een zogenaamde Notch-receptor (Notch-receptoren zijn onder meer betrokken bij signaaltransductieroutes waardoor embryonale cellen zich in een bepaalde richting gaan differentiëren). Behalve structurele homologie heeft preseniline ook functionele homologie met sel-12, omdat de afwijkingen die bij C. elegans ontstaan als de worm deficiënt is wat betreft sel-12 kunnen worden hersteld door introductie van humaan preseniline.34 Interessant genoeg lukt dit niet, of veel slechter, met preseniline dat veranderd is door een van de FAD-mutaties.

Door het PS-1-gen in de muis te vernietigen heeft men een aantal nieuwe dingen over de functie van preseniline kunnen ontdekken.35 36 Muizen zonder intact PS-1 overlijden voor of kort na de geboorte. Nadere analyse van deze PS-1-‘knock-out’-muizen wees opnieuw op een verband met de Notch-signaleringsroutes. De expressie van Notch-receptoren en -ligantia is verstoord in afwezigheid van PS-1 en bovendien lijkt het PS-1-knock-outfenotype in sterke mate op dat van muizen die eiwitten uit de Notch-signaaltransductieweg missen.

Presenilines en apoptose

Apoptose (geprogrammeerde celdood) is een ‘zelfmoord’-mechanisme dat cellen van nature bezitten en dat van groot belang is bij bijvoorbeeld de ontwikkeling en het elimineren van ontspoorde cellen. Via een specifiek programma gaat bij apoptose uiteindelijk de gehele cel te gronde. Bij veel neurodegeneratieve ziekten wordt verondersteld dat apoptose een rol speelt en ook de neuronale celdood die optreedt in de hersenen van Alzheimer-patiënten is mogelijk voor een deel het gevolg van apoptose.

A? kan apoptose induceren,37 en het lag dan ook voor de hand om de invloed van presenilines op apoptose te bestuderen. PS-1 en PS-2 zijn in verschillende in-vitro-onderzoeken inderdaad proapoptotisch gebleken, en ze zijn dat nog sterker in geval van FAD-mutanten.3839 Interessant is dat zowel PS-1 als PS-2 na inductie van apoptose een substraat blijkt te zijn voor een apoptotische protease.40

conclusies en toekomstperspectief

Met de ontdekking van de presenilines is in het veld van het Alzheimer-onderzoek een nieuw tijdperk aangebroken. Omdat noch de bestudering van amyloïd, noch die van cytoskeletafwijkingen het volledige antwoord opleverde op de vraag naar de oorzaak van de ziekte van Alzheimer, was men enthousiast over de ontdekking van deze ‘nieuwe’ eiwitten; het moleculaire en biochemische onderzoek naar deze ziekte heeft zich binnen 2 jaar van A? en APP grotendeels naar de presenilines verplaatst. Hoewel het aanvankelijk veronderstelde verband tussen het metabolisme van A? en preseniline werkelijk blijkt te bestaan, betekent dit niet dat de amyloïdcascadehypothese als enig alternatief overblijft. Het blijft intrigerend dat ogenschijnlijk zo verschillende zaken als veroudering, verstoorde APP-expressie (APP-mutanten, Down-syndroom), presenilinemutaties, apoE-isovormen en schedeltrauma's samenhangen met eenzelfde ziektebeeld.

De resultaten die wijzen in de richting van Notch-signalering geven een totaal nieuwe wending aan het onderzoek. Een rol voor presenilines daarbij lijkt voor de hand te liggen. Helaas heeft men Notch-signalering, vooral in volwassen weefsels, onvoldoende onderzocht om de betekenis van de presenilines daar meteen uit te kunnen afleiden. Intrigerend blijft bijvoorbeeld ook dat de presenilines weliswaar in alle weefsels tot expressie komen, maar dat de FAD-mutaties zich door middel van ziekteverschijnselen uitsluitend manifesteren in het centrale zenuwstelsel. Hebben presenilines weefselspecifieke en wellicht ook ontwikkelingsspecifieke functies? Mogelijk kan de identificatie van specifieke eiwitten die tijdens de ontwikkeling en in de volwassen hersenen een interactie aangaan met de presenilines een antwoord op deze vragen geven.

Gezien het zeldzame karakter van presenilinemutaties lijkt routinematige genetische screening in de klinische praktijk niet zinvol, tenzij er op grond van de familieanamnese een sterk vermoeden van FAD bestaat. De diagnostiek wordt in deze gevallen bemoeilijkt door de verscheidenheid van mutaties die is gevonden. Het is niet ondenkbaar dat ook bij sporadische vormen van de ziekte van Alzheimer de functie van presenilines verstoord is. Dit zou in de toekomst misschien de weg kunnen openen naar een nieuwe (biochemische) vorm van diagnostiek.

Een tijdige en juiste diagnose is in het algemeen van belang voor de te kiezen therapie. Momenteel is voor de ziekte van Alzheimer nog geen therapie beschikbaar, hoewel men de laatste jaren in plaats van onderzoek naar symptomatische therapie voor het eerst daadwerkelijk pogingen doet verdere toename van de ernst van de dementie te voorkomen met ontstekingsremmers. In een aantal instellingen in Noord-Holland wordt in een door het Praeventiefonds gesubsidieerd project onderzoek gedaan naar het effect van de ontstekingsremmer hydroxychloroquine bij de ziekte van Alzheimer (voor informatie of verwijzing van patiënten is er een centraal telefoonnummer in het Academisch Medisch Centrum: 020-5664062). Op korte termijn ligt klinische toepassing van de kennis over presenilines niet onmiddellijk voor de hand.

Het zwaartepunt zal de komende jaren liggen op onderzoek naar de normale functie van de presenilines in de hersenen. Het is aannemelijk dat dit onderzoek uiteindelijk een belangrijke bijdrage zal leveren aan de kennis over de pathogenese van de ziekte van Alzheimer en daarmee wellicht ook aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.

Literatuur
  1. Ott A, Breteler MM, Harskamp F van, Claus JJ, Cammen TJvan der, Grobbee DE, et al. Prevalence of Alzheimer's disease andvascular dementia: association with education. The Rotterdam study. BMJ1995;310:970-3.

  2. Gool WA van, Eikelenboom P. Nieuws over de ziekte vanAlzheimer. Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:116-8.

  3. Eikelenboom P, Zhan SS, Gool WA van, Allsop D.Inflammatory mechanisms in Alzheimer's disease. Trends Pharmacol Sci1994; 15:447-50.

  4. Schmidt ML, Lee VM, Forman M, Chiu TS, Trojanowski JQ.Monoclonal antibodies to a 100-kd protein reveal abundant A beta-negativeplaques throughout gray matter of Alzheimer's disease brains. Am JPathol 1997;151:69-80.

  5. Mullan M, Crawford F. Genetic and molecular advances inAlzheimer's disease. Trends Neurosci 1993;16:398-403.

  6. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer's disease: theamyloid cascade hypothesis. Science 1992;256:184-5.

  7. Selkoe DJ. Alzheimer's disease: a central role foramyloid. J Neuropathol Exp Neurol 1994;53:438-47.

  8. Scheuner D, Eckman C, Jensen M, Song X, Citron M, SuzukiN, et al. Secreted amyloid beta-protein similar to that in the senile plaquesof Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease. Nat Med1996;2:864-70.

  9. Selkoe DJ. Normal and abnormal biology of the beta-amyloidprecursor protein. Annu Rev Neurosci 1994;17:489-517.

  10. Rumble B, Retallack R, Hilbich C, Simms G, Multhaup G,Martins R, et al. Amyloid A4 protein and its precursor in Down'ssyndrome and Alzheimer's disease. N Engl J Med1989;320:1446-52.

  11. Alzheimer's Disease Collaborative Group. Thestructure of the presenilin 1 (S182) gene and identification of six novelmutations in early onset AD families. Nat Genet 1995;11:219-22.

  12. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, LevesqueG, Ikeda M, et al. Cloning of a gene bearing missense mutations inearly-onset familial Alzheimer's disease. Nature1995;375:754-60.

  13. Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J,Pettingell WH, et al. Candidate gene for the chromosome 1 familialAlzheimer's disease locus. Science 1995;269:973-7.

  14. Slooter AJC, Gool WA van, Duijn CM van. De plaats vanapolipoproteïne-E-genotypering in de differentiaaldiagnostiek vandementie. Ned Tijdschr Geneeskd1996;140:2073-6.

  15. Stephenson J. Researchers find evidence of a new gene forlate-onset Alzheimer disease. JAMA 1997;277:775.

  16. Doan A, Thinakaran G, Borchelt DR, Slunt HH, RatovitskyT, Podlisny M, et al. Protein topology of presenilin 1. Neuron 1996;17:1023-30.

  17. Murgolo NJ, Brown JE, Bayne ML, Strader CD. Presenilinmutations in Alzheimer's disease: molecular models suggest a potentialfunctional locus. Trends Pharmacol Sci 1996;17:389-93.

  18. Kovacs DM, Fausett HJ, Page KJ, Kim TW, Moir RD, MerriamDE, et al. Alzheimer-associated presenilins 1 and 2: neuronal expression inbrain and localization to intracellular membranes in mammalian cells. Nat Med1996;2:224-9.

  19. Walter J, Capell A, Grunberg J, Pesold B, SchindzielorzA, Prior R, et al. The Alzheimer's disease-associated presenilins aredifferentially phosphorylated proteins located predominantly within theendoplasmic reticulum. Mol Med 1996;2:673-91.

  20. Calenda A, Mestre-Frances N, Czech C, Pradier L, PetterA, Bons N, et al. Molecular cloning, sequencing, and brain expression of thepresenilin 1 gene in Microcebus murinus. Biochem Biophys Res Commun1996;228:430-9.

  21. Taniguchi T, Hashimoto T, Taniguchi R, Shimada K,Kawamata T, Yasuda M, et al. Cloning of the cDNA encoding rat Presenilin-1.Gene 1997;186:73-5.

  22. Levitan D, Greenwald I. Facilitation of lin-12-mediatedsignalling by sel-12, a Caenorhabditis elegans S182 Alzheimer's diseasegene. Nature 1995;377:351-4.

  23. Boulianne GL, Livne-Bar I, Humphreys JM, Liang Y, Lin C,Rogaev E, et al. Cloning and characterization of the Drosophila presenilinhomologue. Neuroreport 1997;8:1025-9.

  24. Tsujimura A, Yasojima K, Hashimoto-Gotoh T. Cloning ofXenopus presenilin-alpha and -beta cDNAs and their differential expression inoogenesis and embryogenesis. Biochem Biophys Res Commun1997;231:392-6.

  25. Thinakaran G, Borchelt DR, Lee MK, Slunt HH, Spitzer L,Kim G, et al. Endoproteolysis of presenilin 1 and accumulation of processedderivatives in vivo. Neuron 1996;17:181-90.

  26. Hartmann H, Busciglio J, Baumann KH, Staufenbiel M,Yankner BA. Developmental regulation of presenilin-1 processing in the brainsuggests a role in neuronal differentiation. J Biol Chem1997;272:14505-8.

  27. Tomita T, Maruyama K, Saido TC, Kume H, Shinozaki K,Tokuhiro S, et al. The presenilin 2 mutation (N141I) linked to familialAlzheimer disease (Volga German families) increases the secretion of amyloidbeta protein ending at the 42nd (or 43rd) residue. Proc Natl Acad Sci USA1997;94:2025-30.

  28. Citron M, Westaway D, Xia W, Carlson G, Diehl T, LevesqueG, et al. Mutant presenilins of Alzheimer's disease increase productionof 42-residue amyloid beta-protein in both transfected cells and transgenicmice. Nat Med 1997;3:67-72.

  29. Duff K, Eckman C, Zehr C, Yu X, Prada CM, Perez-tur J, etal. Increased amyloid-beta42(43) in brains of mice expressing mutantpresenilin 1. Nature 1996;383:710-3.

  30. Cook DG, Forman MS, Sung JC, Leight S, Kolson DL,Iwatsubo T, et al. Alzheimer's A beta(1-42) is generated in theendoplasmic reticulum/intermediate compartment of NT2N cells. Nat Med 1997;3:1021-3.

  31. Hartmann T, Bieger SC, Bruhl B, Tienari PJ, Ida N, AllsopD, et al. Distinct sites of intracellular production for Alzheimer'sdisease A beta40/42 amyloid peptides. Nat Med 1997;3:1016-20.

  32. Xia W, Zhang J, Perez R, Koo EH, Selkoe DJ. Interactionbetween amyloid precursor protein and presenilins in mammalian cells:implications for the pathogenesis of Alzheimer disease. Proc Natl Acad SciUSA 1997;94:8208-13.

  33. Weidemann A, Paliga K, Durrwang U, Czech C, Evin G,Masters CL, et al. Formation of stable complexes between two Alzheimer'sdisease gene products: presenilin-2 and beta-amyloid precursor protein. NatMed 1997;3:328-32.

  34. Levitan D, Doyle TG, Brousseau D, Lee MK, Thinakaran G,Slunt HH, et al. Assessment of normal and mutant human presenilin function inCaenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93:14940-4.

  35. Shen J, Bronson RT, Chen DF, Xia W, Selkoe DJ, TonegawaS. Skeletal and CNS defects in Presenilin-1-deficient mice. Cell1997;89:629-39.

  36. Wong PC, Zheng H, Chen H, Becher MW, Sirinathsinghji DJ,Trumbauer ME, et al. Presenilin 1 is required for Notch1 and DII1 expressionin the paraxial mesoderm. Nature 1997;387:288-92.

  37. Cotman CW, Anderson AJ. A potential role for apoptosis inneurodegeneration and Alzheimer's disease. Mol Neurobiol1995;10:19-45.

  38. Guo Q, Sopher BL, Furukawa K, Pham DG, Robinson N, MartinGM, et al. Alzheimer's presenilin mutation sensitizes neural cells toapoptosis induced by trophic factor withdrawal and amyloid beta-peptide:involvement of calcium and oxyradicals. J Neurosci 1997;17:4212-22.

  39. Deng G, Pike CJ, Cotman CW. Alzheimer-associatedpresenilin-2 confers increased sensitivity to apoptosis in PC12 cells. FEBSLett 1996;397:50-4.

  40. Kim TW, Pettingell WH, Jung YK, Kovacs DM, Tanzi RE.Alternative cleavage of Alzheimer-associated presenilins during apoptosis bya caspase-3 family protease. Science 1997;277:373-6.

Auteursinformatie

Academisch Medisch Centrum, afd. Neurologie, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amsterdam.

Mw.dr.W.Scheper, moleculair bioloog; dr.W.A.van Gool, neuroloog.

Contact mw.dr.W.Scheper

Gerelateerde artikelen

Reacties