Van gen naar ziekte; het gen voor amyloïd-ß-precursorproteïne betrokken bij erfelijke cerebrale amyloïdangiopathie

J. Haan
E. Bakker
M. Bornebroek
R.A.C. Roos
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:1639-41
Abstract
Download PDF

Inleiding

de ziekten

De term ‘amyloïd’ is de verzamelnaam voor een bepaalde vorm van eiwitstapeling met vastomschreven fysische eigenschappen. De chemische samenstelling van amyloïd is heel variabel: er zijn vele soorten eiwitten die als amyloïd kunnen neerslaan.1 Wanneer amyloïd neerslaat in bloedvaten, spreken wij van ‘amyloïdangiopathie’. Cerebrale amyloïdangiopathie gaat vaak gepaard met hersenbloedingen. De volgende hereditaire (autosomaal dominante) vormen kunnen onderscheiden worden: de ‘Nederlandse’ vorm (‘hereditairy cerebral haemorrhage with amyloidosis-Dutch type’ (HCHWA-D)), de ‘Vlaamse’ vorm (in 1 Nederlandse familie beschreven, maar de pathogene mutatie werd in Antwerpen ontdekt), een onlangs gevonden ‘Italiaanse’ vorm, en de ‘arctische’ vorm. Alle worden ze gekenmerkt door stapeling van het zogenaamde ?A4-eiwit in de vorm van amyloïd in de cerebrale bloedvaten. De vorm die alleen op IJsland voorkomt, HCHWA-I, is biochemisch een geheel andere vorm van hereditaire cerebrale amyloïdangiopathie, waarbij het amyloïd bestaat uit het eiwit cystatine C.

HCHWA-D is de meest voorkomende vorm en wordt behalve door hersenbloedingen ook gekenmerkt door cerebrale wittestofafwijkingen en dementie.2 Wittestofischemie is het eerste verschijnsel en is meestal al te zien op een MRI van het hoofd vanaf het 30e levensjaar van de patiënten, die dan nog klachtenvrij zijn. Hersenbloedingen beginnen na het 40e levensjaar (gemiddeld rond het 50e jaar) en zijn vooral van het ‘lobaire’ type, dat wil zeggen dat ze optreden in de cerebrale cortex of op de overgang van cortex en witte stof, een andere plaats dan die van hypertensieve bloedingen, die in de basale gangliën voorkomen. Ongeveer eenderde van de patiënten overlijdt tijdens de eerste hersenbloeding door cerebrale inklemming. De patiënten die een of meerdere hersenbloedingen overleven, hebben meestal ernstige restschade, zoals een hemiparese, een taalstoornis of dementie. Bij de ‘Vlaamse’ vorm van cerebrale amyloïdangiopathie wordt vooral progressieve dementie gezien, klinisch niet te onderscheiden van de ziekte van Alzheimer.3 Lobaire hersenbloedingen komen echter ook voor. De ‘arctische’ en de ‘Italiaanse’ vorm kenmerken zich vooral door lobaire hersenbloedingen.

Ook bij de ziekte van Alzheimer wordt ?A4-amyloïdstapeling in de hersenen gevonden, vooral blijkend door plaques (amyloïdstapeling in het hersenparenchym) en in mindere mate door angiopathie. Een andere pathologische afwijking van de ziekte van Alzheimer zijn de neurofibrillaire kluwens, die intracellulair gevonden worden.

Bij de meeste patiënten met de ziekte van Alzheimer treedt de ziekte sporadisch op, soms is er echter een duidelijk (autosomaal dominant) erfelijk patroon.4 5 De erfelijke vorm van de ziekte van Alzheimer heeft meestal een vroegere beginleeftijd (rond het 50e jaar) dan de sporadische vorm (rond het 70e jaar).

Er is geen behandeling voor cerebrale amyloïdstapeling, zoals die voorkomt bij amyloïdangiopathie of de ziekte van Alzheimer.

het gen

In 1990 werd koppeling van HCHWA-D aan het gen voor amyloïd-?-precursorproteïne (APP) op chromosoom 21 gevonden, snel gevolgd door de ontdekking van een pathogene mutatie in codon 693.6 Daarna werden ook mutaties in hetzelfde gen gevonden bij families met de ziekte van Alzheimer.4 5 Op dit moment zijn er meerdere verschillende mutaties bekend (figuur). Bij het merendeel van de families met de ziekte van Alzheimer is er echter geen koppeling met chromosoom 21 en het APP-gen, maar met het zogenaamde preseniline(PS1)-gen op chromosoom 14, waar inmiddels meer dan 70 verschillende mutaties gevonden zijn.4 5 In het PS2-gen op chromosoom 1 zijn ook Alzheimer-mutaties gevonden.4 5 Het is opvallend dat ook bij patiënten met een PS1- of PS2-mutatie cerebrale stapeling van ?A4-amyloïd aanwezig is. Er lijkt dus toch een relatie met het APP-eiwit te zijn. Het is echter onduidelijk wat deze relatie is. Mogelijk produceren de gemuteerde PS1- en PS2-genen een enzym dat deze abnormale ?A4-amyloïdstapeling veroorzaakt.

Bij de ‘Vlaamse’ vorm van amyloïdangiopathie werd een mutatie gevonden in codon 692 van het APP-gen.3 Het is onduidelijk waarom de ene mutatie hersenbloedingen (HCHWA-D) teweegbrengt, een andere een combinatie van dementie en hersenbloedingen (‘Vlaamse’ vorm), terwijl de andere mutaties tot progressieve dementie (ziekte van Alzheimer) leiden. Uit de posities van de verschillende mutaties lijkt er zich wel een clustering rond de ?A4-uiteinden af te tekenen voor echte ‘Alzheimer’-mutaties, terwijl de ‘hersenbloedingen’-mutaties in het midden van het ?A4 liggen (zie de figuur).

het eiwit

Het APP-gen op de lange arm van chromosoom 21 bestaat uit 18 exonen en codeert voor isovormen van 695, 751 en 770 aminozuren, die een transmembraaneiwit vormen (zie de figuur). Er zijn tenminste 2 onafhankelijke proteolytische afbraakroutes van het APP-eiwit.4 5 Bij de non-amyloïdogene route wordt het APP-eiwit gesplitst midden in het ?A4-deel, zodat geen amyloïd gevormd kan worden. Bij de andere route wordt het APP-eiwit op 2 plaatsen ‘geknipt’, zodat een 39- tot 42-aminozuurdeel overblijft, het ?A4. Ook onder normale omstandigheden wordt ?A4 gevormd, zodat er nog een bijkomende factor nodig is om amyloïd te laten vormen: overproductie van APP-eiwit (zoals bij het syndroom van Down, waar immers 3 kopieën van chromosoom 21 aanwezig zijn), een APP-genmutatie (zoals bij HCHWA-D of bij de ‘Zweedse’ vormen van Alzheimer), abnormale verwerking van het APP-eiwit (zoals mogelijk het geval is bij PS1- en PS2-mutaties) en nog andere, mogelijk niet erfelijke factoren (zoals bij de sporadische vorm van de ziekte van Alzheimer).

de cel

De functie van het membraangebonden APP-eiwit en zijn splitsingsproducten is onbekend. Daarom is ook onbekend welke effecten de APP-genmutaties hebben op de functie van de betreffende cellen. Wel is duidelijk dat APP-genmutaties leiden tot amyloïd-?A4-stapeling, meestal in de vorm die 42 aminozuren lang is.

Amyloïdstapeling leidt tot functieverlies en beschadiging van de betroffen cel. Het is opvallend, maar nog onverklaard dat ?A4-amyloïd vooral stapelt in de cerebrale bloedvaten en het hersenparenchym en zelden elders in het lichaam. Mutaties rond de ?A4-randen lijken vooral te leiden tot een ?A4-stapeling in het hersenparenchym, terwijl de mutaties in het centrale deel van het ?A4 stapeling in de bloedvaten lijken te bevorderen (zie de figuur).

In de bloedvaten worden vooral de gladde spiercellen van de bloedvatwand beschadigd. Dit leidt tot stapeling van amyloïd, met vernauwing van het lumen, wat leidt tot doorbloedingsstoornissen (wittestofischemie), kwetsbaar worden van de bloedvatwand (leidend tot hersenbloedingen) en mogelijk uittreden van amyloïdvormende eiwitten uit de bloedvaten (mogelijk leidend tot parenchymale amyloïdstapeling in de vorm van plaques). Het ontstaan van amyloïdplaques bij de ziekte van Alzheimer hangt ook samen met intracellulaire afwijkingen (de kluwens).

de populatie

HCHWA-D wordt ook wel ‘Katwijkse ziekte’ genoemd, omdat 2 van de 3 HCHWA-D-families in of in de buurt van dit kustplaatsje wonen of er vandaan komen.2 De derde familie woont in Scheveningen. Het is waarschijnlijk, maar niet bewezen, dat alle 3 families van 1 gemeenschappelijke voorvader afstammen. Momenteel worden 50 HCHWA-D-patiënten regelmatig op de polikliniek Neurologie te Leiden gecontroleerd en hebben wij gegevens van nog 150 (merendeels overleden) patiënten; het aantal risicodragers wordt geschat op ongeveer 400. Het belang van onderzoek van HCHWA-D ligt dus niet zozeer in het aantal aangedane patiënten, als wel in de (genoemde) biochemische relatie met de (veel frequentere) ziekte van Alzheimer.

De ‘Vlaamse’ mutatie is tot nu toe slechts beschreven bij enkele leden van één enkele familie, woonachtig in de buurt van Rotterdam.3 Diverse APP-genmutaties zijn gevonden bij enkele autosomaal dominante Alzheimer-families.4 5 Deze families vormen slechts een minderheid binnen familiaire Alzheimer: de meeste families hebben een PS1-mutatie.

diagnostiek

Sinds 1990 kan de HCHWA-D-mutatie bepaald worden op de afdeling DNA-diagnostiek van het Leids Universitair Medisch Centrum.6 Van deze mogelijkheid hebben niet alleen patiënten met klachten en/of verschijnselen (zoals hersenbloedingen) gebruikgemaakt, maar ook een klein aantal asymptomatische 50-risicodragers uit HCHWA-D-families. Uiteraard wordt behalve bepaling van de mutatie ook begeleiding en genetische counseling aangeboden. De ‘Vlaamse’ mutatie kan worden bepaald in Rotterdam, Antwerpen en Leiden. Gezien het kleine aantal risicodragers is hiervan weinig gebruik gemaakt. APP-genmutaties bij Alzheimer-families worden niet routinematig in het kader van patiëntenzorg bepaald. Slechts in het kader van wetenschappelijk onderzoek, bij families zonder PS1-mutatie, kan een APP-genmutatiescreening gevraagd worden.

Literatuur
  1. Westermark P, Araki S, Benson MD, Cohen AS, Frangione B,Masters CL, et al. Nomenclature of amyloid fibril proteins. Report from themeeting of the International Nomenclature Committee on Amyloidosis, August8-9, 1998. Part 1. Amyloid 1999;6:63-6.

  2. Bornebroek M, Haan J, Maat-Schieman MLC, Duinen SG van,Roos RAC. Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis - Dutch type(HCHWA-D): I - A review of clinical, radiologic and genetic aspects. BrainPathol 1996;6:111-4.

  3. Hendriks L, Duijn CM van, Cras P, Cruts M, Hul W van,Harskamp F van, et al. Presenile dementia and cerebral haemorrhage linked toa mutation at codon 692 of the beta-amyloid precursor protein gene. Nat Genet1992;1:218-21.

  4. Theuns J, Broeckhoven C van. Transcriptional regulation ofAlzheimer's disease genes: implications for susceptibility. Hum MolGenet 2000;16:2383-94.

  5. Tandon A, Rogaeva E, Mullan M, St George-Hyslop PH.Molecular genetics of Alzheimer's disease: the role of beta-amyloid andthe presenilins. Curr Opinion Neurol 2000;13:377-84.

  6. Bakker E, Broeckhoven C van, Haan J, Voorhoeve E, Hul Wvan, Levy E, et al. DNA diagnosis for hereditary cerebral hemorrhage withamyloidosis (Dutch type). Am J Hum Genet 1991;49:518-21.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Afd. Neurologie: dr.J.Haan (tevens: Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp) en prof.dr.R.A.C.Roos, neurologen; mw.dr.M.Bornebroek, assistent-geneeskundige.

Afd. Klinische Genetica: prof.dr.E.Bakker, moleculair geneticus.

Contact dr.J.Haan

Gerelateerde artikelen

Reacties