Twee patiënten met een mitochondriale myopathie

Inleiding

Zie ook het artikel op bl. 2275.

Mitochondriale aandoeningen vormen een heterogene groep ziekten. Doordat de mitochondriale ademhalingsketen onvoldoende functioneert, wordt er te weinig energie in de vorm van adenosinetrifosfaat (ATP) gesynthetiseerd. Organen met een hoge energiebehoefte, zoals het centrale zenuwstelsel, maar ook skeletspieren en de hartspier, kunnen dan niet goed functioneren.

Stoornissen in de mitochondriën kunnen worden ingedeeld aan de hand van het enzymcomplex I tot en met V in de mitochondriale ademhalingsketen, waar de afwijking zich bevindt, of aan de hand van het klachtenpatroon dat zich manifesteert in diverse syndromen.

Vaak hebben patiënten klachten over het spierstelsel. In dit artikel bespreken wij 2 van hen om inzicht te geven in het spectrum van mitochondriale myopathieën. In het bijzonder gaan wij in op symptomen, diagnostiek en behandeling.

Patiënt A, een vrouw van 23 jaar, werd doorverwezen naar de polikliniek Neurologie. Zij had vanaf haar 7e jaar last van haar oogleden, die geleidelijk steeds meer waren gaan hangen. Ook klaagde zij over vermoeidheid en spierzwakte. Incidenteel zag zij dubbel. Bij lichamelijk onderzoek stelden wij een symmetrische ptosis en externe oftalmoplegie vast. Haar spierkracht was normaal. Laboratoriumonderzoek van bloed toonde (referentiewaarden tussen haakjes): creatinekinase (CK): 91 U/l (

Bij oogheelkundig onderzoek stelden wij irregulaire pigmentatie van de retina vast. Wij dachten nu aan een mitochondriale aandoening en verrichtten een spierbiopsie. Hierbij zagen wij in de nicotinamide-adeninedinucleotide(NADH)-kleuring in een aantal spiercellen een toegenomen subsarcolemmale aankleuring, die duidde op lokale ophoping van mitochondriën. Dit past bij een mitochondriale ziekte.

Biochemisch onderzoek van het spierweefsel toonde een matig verlaagde productiesnelheid van ATP en fosfocreatine uit pyruvaat, namelijk 34 nmol/h per milli-eenheid citraatsynthetaseactiviteit (mUCS; 42-81). De activiteiten van de individuele ademhalingsketenenzymen (complex I-V) waren niet-afwijkend. De voorlopige diagnose luidde ‘syndroom van Kearns-Sayre’.

In de daaropvolgende jaren verminderde de inspanningstolerantie van patiënte en kreeg zij episoden van collaps. Uitgebreid cardiologisch onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht en het ecg toonde geen geleidingsstoornissen. Enkele jaren later kon met verbeterde technieken een deletie van 5 kb in het mitochondriale DNA (mtDNA) worden vastgesteld in 50 van de onderzochte spiercellen. Hiermee werd de diagnose ‘syndroom van Kearns-Sayre’ bevestigd. Ondersteunende medicatie resulteerde niet in klinische verbetering. Klinisch was er een langzame vermindering van het inspanningsvermogen.

Patiënt B, een jongen van 13 jaar, werd doorverwezen naar de polikliniek Metabole Ziekten vanwege aanhoudende klachten over vermoeidheid. Hij was vanaf zijn 5e jaar bekend bij de kinderarts wegens onbegrepen moeheid en recidiverende luchtwegklachten. Door deze klachten was er veel schoolverzuim, namelijk 1-2 dagen per 2 weken. Inspanning viel hem zwaar: hij kon niet naar school fietsen en tijdens sporten moest hij snel stoppen vanwege vermoeidheid en spierpijn. Het lichamelijk onderzoek toonde geen bijzonderheden.

Bij laboratoriumonderzoek was de lactaatconcentratie in een portie urine niet afwijkend; de lactaatspiegel van het plasma was iets verhoogd: 1,1 mmol/l; de CK-activiteit was 47 U/l. Bij fietsergometrie vonden wij een verhoogde serumlactaatspiegel van 5,6 mmol/l, al vóór de anaërobe drempel bereikt werd. Biochemisch onderzoek van een spierbiopt toonde een verlaagde productiesnelheid van ATP: 26,4 nmol/h per mUCS (42,1-81,2) en een verlaagde activiteit van het mitochondriale complex I: activiteit 57 mUCS (70-251). Patiënt kreeg een behandeling met carnitine 660 mg 2 dd, riboflavine 10 mg 1 dd en co-enzym Q10 30 mg 2 dd, waarbij zijn klachten verminderden en zijn inspanningscapaciteit duidelijk toenam.

De moeder van de jongen had al 15 jaar klachten over vermoeidheid en spierpijn. Zij was bekend wegens astmatische klachten en het syndroom van Wolff Parkinson White (WPW) met perioden van tachycardie. Ook bij haar werd nu een fietstest gedaan. Tijdens deze test moest zij stoppen vanwege vermoeide, pijnlijke benen; de bereikte inspanning was slechts 75 van de voorspelde waarde. Al snel na inspanning steeg de serumlactaatconcentratie. Bij biochemisch onderzoek van een spierbiopt was er een verminderde ATP-productiesnelheid: 31,1 nmol/h per mUCS, met vermindering van de activiteit van complex I én V. Vervolgens werd zij behandeld met een combinatie van carnitine, riboflavine en idebenon. Zij merkte nu dat haar lichamelijk functioneren duidelijk was verbeterd en dat haar vermoeidheid was verminderd.

Bij patiënt en zijn moeder werden geen mutaties in het mitochondriale DNA aangetoond, met name niet de 3243A?G-mutatie (bij mitochondriale encefalomyopathie met lactaatacidose en ‘stroke-like’-episoden (MELAS)), de 8344A?G-mutatie (bij myoklonische epilepsie met ‘ragged red fibres’ (MERFF)) en de 8993T?G/C-mutatie (bij het syndroom van Leigh/neuropathie, ataxie, retinitis pigmentosa (NARP)). Met sequentieanalyse werden evenmin afwijkingen in het mtDNA aangetoond in de genen voor tRNA (LEU(uur)) en tRNA-Lys. Southern-blotanalyse toonde geen deleties.

beschouwing

Kliniek

Mitochondriën zorgen voor energievoorziening door de afbraak van pyruvaat en vetzuren.1 Wanneer door een mitochondriale stoornis pyruvaat niet aeroob kan worden afgebroken, vindt buiten de mitochondriën anaerobe afbraak tot lactaat plaats en dit kan dan worden aangetoond in abnormale concentraties in bloed en urine. Bij mitochondriale ziekten zijn meestal meerdere organen betrokken (tabel 1). Vaak zijn de klachten aspecifiek en wordt de diagnose pas na een lange tijd gesteld.2 3

Bij het manifest worden van de ziekte tijdens de kinderjaren staan neurologische verschijnselen meer op de voorgrond. Volwassenen presenteren zich in de meeste gevallen met klachten van myopathie, zoals algemene vermoeidheid, spierkrampen en spierzwakte. Het onderscheid tussen een mitochondriale aandoening en het chronische-vermoeidheidsyndroom of fibromyalgie is soms moeilijk te maken.

Bij patiënt A was er het typische beloop van het syndroom van Kearns-Sayre.4 De vroege ontwikkeling is bij deze patiënten ongestoord, pas later krijgen zij typische klachten als ptosis, externe oftalmoplegie en spierzwakte.5 Oorzaak van het syndroom is een deletie in het mtDNA. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een aantal criteria (tabel 2), maar het ziektebeeld blijkt sterk heterogeen.6-9 Bij de laatste follow-up had patiënt A (nog) geen cardiale geleidingsstoornis of cerebellair syndroom.

De casus van patiënt B illustreert dat door een atypische presentatie de diagnose van een mitochondriale myopathie pas na vele jaren wordt gesteld. Dit geldt tevens voor de moeder, die al ruim 15 jaar klachten had. Het is bekend dat het WPW-syndroom soms samen met een complex I-deficiëntie gezien kan worden.

Diagnostiek

Bij het vermoeden van een mitochondriale aandoening is de eerste diagnostische stap die men zet de bepaling van de serumconcentratie lactaat, pyruvaat en CK en van de lactaatuitscheiding in een portie urine of 24-uursurine.10 Lactaatbepaling in rust bij een patiënt met klinische symptomen die passen bij een mitochondriale aandoening heeft echter een sensitiviteit van slechts 26 en een specificiteit van 84.11 Bij jonge patiënten met voornamelijk klachten van het centrale zenuwstelsel kan de lactaatconcentratie in de liquor verhoogd zijn.

Tijdens inspanning zal bij patiënten de serumlactaatwaarde sneller en meer stijgen dan bij gezonde personen door de vroege overschakeling op anaërobe verbranding van pyruvaat. Lactaatbepaling tijdens fietsergometrie heeft een sensitiviteit van 66 en een specificiteit van 84.11 Bij een afwijkende fietstestuitslag zal de volgende stap een spierbiopsie zijn. Bij lichtmicroscopisch onderzoek kan abnormale mitochondriale proliferatie aan de rand van spiervezels onder het sarcolemma zichtbaar gemaakt worden met een gomorri-trichroomkleuring. Men kan dan zogenaamde gerafelde rode spiervezels zien (‘ragged-red fibres’). Deze bevinding wijst sterk op een mitochondriale aandoening, maar wordt ook bij andere aandoeningen gedaan, zoals bij bepaalde vormen van myositis. Elektronenmicroscopisch onderzoek kan structurele mitochondriale afwijkingen aantonen.3 12 Bij biochemisch onderzoek van het spierbiopt zullen de oxidatiesnelheid van pyruvaat en de ATP-synthese verlaagd zijn.

Met enzymanalyse zoekt men naar een verminderde functie van de individuele mitochondriale complexen. Met DNA-analyse kunnen defecten van mitochondriaal DNA en nucleair DNA worden opgespoord. Dit kan soms helpen bij het stellen van de diagnose, maar geeft ook richting aan eventueel erfelijkheidsonderzoek.

Genetica en overerving

De genen die coderen voor de eiwitten van de ademhalingsketen liggen zowel op het mtDNA als op het kern-DNA. Alleen complex II is volledig opgebouwd uit door nucleair DNA gecodeerde eiwitten.2 Overerving van mtDNA gaat alleen via de moeder.

Elke cel bevat meerdere mitochondriën en elk mitochondrion bevat meerdere kopieën van het mtDNA. Een afwijking in het mtDNA hoeft niet in alle mtDNA’s aanwezig te zijn, zodat in een cel zowel normaal als afwijkend mtDNA kan voorkomen (heteroplasmie). Het aantal afwijkende mtDNA’s moet een bepaalde waarde overstijgen om klachten te veroorzaken (drempeleffect). Het drempeleffect verschilt per orgaan en vormt, samen met de heteroplasmie, een mogelijke verklaring voor het variabele beeld van mitochondriale aandoeningen.13

Mitochondriale aandoeningen die worden veroorzaakt door een defect in het nucleair DNA kunnen zowel een autosomaal recessief, autosomaal dominant als X-gebonden overervingspatroon hebben.10 14 Ook kan er sprake zijn van een spontane mutatie van het mtDNA of het nucleair DNA. De ernst van de klachten wordt niet bepaald door de uitgebreidheid van de DNA-afwijkingen; een puntmutatie kan ernstiger afwijkingen geven dan een deletie.

Behandeling en prognose

De therapie heeft tot doel de mitochondriale ATP-productie te verhogen, de klinische symptomen te verminderen en de inspanningscapaciteit te verbeteren.15 De volgende stoffen (ook wel ‘cofactoren’ genoemd) kan men trachten te suppleren: co-enzym Q10, antioxidantia (liponzuur, vitamine C en E), riboflavine, thiamine, creatine en carnitine. Bewijs voor de beste behandeling ontbreekt. Gerandomiseerd prospectief onderzoek naar het effect van deze stoffen is moeilijk en in de praktijk wordt per patiënt bekeken welk middel het beste resultaat geeft. De prognose van de verschillende mitochondriale aandoeningen is moeilijk te geven, vanwege het zeer variërende beloop van de aandoening.

conclusie

Mitochondriale aandoeningen zijn zeldzame ziekten met dikwijls een aspecifieke presentatie. Het klinisch diagnosticeren van een mitochondriale aandoening is lastig, vanwege de grote variatie waarmee deze aandoening zich kan presenteren. De combinatie van vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie, spierpijn of -zwakte, samen met stoornissen in andere orgaansystemen, kunnen in de richting van een mitochondriale aandoening wijzen.

De biochemische diagnostiek van de spierbiopten werd uitgevoerd onder leiding van prof.dr.J.Smeitink en dr.R.J.T.Rodenburg, Nijmegen Universitair Medisch Centrum St Radboud, Laboratorium voor Kindergeneeskunde en Neurologie. De laatste gaf daarnaast commentaar op het manuscript.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.