Screening van asymptomatische individuen op coronarialijden aan de hand van CT-kalkmetingen in de coronairarteriën

Coronarialijden, gedefinieerd als het optreden van vernauwingen in de kransslagvaten als gevolg van atherosclerose, is een van de voornaamste doodsoorzaken in de westerse samenleving. De verwachting is dat de ziekte door haar stijgende prevalentie de gezondheidszorg in toenemende mate zal belasten. Het vroegtijdig vaststellen van een verhoogd risico op cardiale morbiditeit en sterfte is dan ook uiterst wenselijk en zou, indien gevolgd door preventieve maatregelen in de vorm van verandering van levensstijl en medicamenteuze behandeling, een aanzienlijk gezondheidsvoordeel kunnen bieden.1

In prospectief, epidemiologisch onderzoek is een sterk verband aangetoond tussen belangrijke risicofactoren en het daadwerkelijk ontstaan van coronarialijden, hetgeen heeft geleid tot de ontwikkeling van het zogenoemde Framingham-risicomodel.2-4 Hoewel toepassing van dit model tot een betere identificatie van individuen met een verhoogd risico op coronarialijden leidt, treden een eerste hartinfarct en plotse hartdood nog steeds op bij asymptomatische individuen met een laag ingeschat risico.5 Derhalve blijft adequate risicostratificatie bij asymptomatische individuen moeilijk.

Het vaststellen van de aanwezigheid van atherosclerose met behulp van niet-invasief beeldvormend onderzoek alvorens de ziekte zich klinisch manifesteert zou kunnen bijdragen aan het identificeren van juist die individuen die ondanks een lage risico-inschatting op basis van een risicoprofiel een verhoogd risico hebben op cardiale morbiditeit en sterfte.

‘kalkscore’

De bepaling van de hoeveelheid calcium (kalk) in de kransslagaderen met behulp van computertomografie(CT)-technieken zou van pas kunnen komen bij het opstellen van individuele risicoprofielen. Reeds lange tijd wordt de aanwezigheid van kalk in de kransslagaderen beschouwd als een maat voor atherosclerose daarin.6 Uit onderzoek is echter gebleken dat er slechts een matige en zeer variabele relatie bestaat tussen de hoeveelheid kalk en de aanwezigheid van obstructies in de kransslagaderen.7

Om de hoeveelheid kalk te kwantificeren wordt over het algemeen de calciumscoringsmethode gebruikt die ontwikkeld is door Agatston et al.8 Bij deze methode worden verkalkingen geïdentificeerd op basis van 1 of meer opeenvolgende pixels met een signaalintensiteit hoger dan 130 hounsfield-units. Vervolgens wordt het product van de verkalkte oppervlakte en de vooraf vastgestelde attenuatiefactor (variërend tussen 1 en 4) berekend. De totaalscore, die kan variëren van 0 tot meer dan 1000, wordt tenslotte verkregen door het optellen van de scores van alle betrokken coupes.

Hoewel de waarschijnlijkheid om obstructies te vinden toeneemt bij oplopende kalkscores, bestaat er geen rechtlijnige relatie daartussen; de uitkomst van de bevindingen is evenmin locatiespecifiek. Een hoge kalkscore kan aanwezig zijn zonder dat er relevante vernauwingen in de kransslagvaten worden gevonden. Een lage kalkscore daarentegen sluit de aanwezigheid van obstructief coronairlijden niet uit, hoewel de aannemelijkheid van coronaire vernauwingen gering is bij kalkscores van 100 of minder.

ebct-screening van asymptomatische individuen

Inmiddels is veel onderzoek verricht met ‘electron beam’-CT (EBCT) naar de voorspellende waarde van kalkscores.7 9-13 In eerste instantie lijkt dit onderzoek te bevestigen dat het waarnemen van coronaire verkalkingen de identificatie van individuen met een verhoogd risico mogelijk maakt, zoals is gerapporteerd in een onderzoek waarin 1172 asymptomatische individuen gedurende een gemiddelde periode van 3,6 jaar gevolgd werden.9 In deze periode traden bij 39 patiënten coronaire ‘events’ op, gedefinieerd als coronaire hartdood (bij 3 patiënten), niet-fataal hartinfarct (bij 15 patiënten) en revascularisatieprocedures (bij 21 patiënten). Bij patiënten zonder cardiale events werd een gemiddelde kalkscore van 135 (SD: 432) gevonden, in tegenstelling tot een gemiddelde waarde van 764 (SD: 935) in de patiëntengroep waarin wél cardiale morbiditeit en sterfte voorkwamen. Multivariate analyse onthulde sterk verhoogde oddsratio’s voor het ontstaan van cardiale complicaties van 14,3 voor kalkscores hoger dan 80, tot zelfs 20,2 voor kalkscores van 600 of meer.

In een recenter onderzoek werden 4151 mannen en 1484 vrouwen (allen asymptomatisch) gevolgd gedurende gemiddeld 37 maanden na kalkscoremeting.11 Tijdens deze periode stierven 21 patiënten aan een plotse hartdood en deed zich bij 37 patiënten een hartinfarct voor. Mannen met kalkscores in het hoogste kwartiel bleken een 8 maal zo grote kans op hartdood of -infarct te hebben ten opzichte van mannen in het laagste kalkscorekwartiel. Bij vrouwen daarentegen kwamen gedurende deze periode deze zogenoemde harde gebeurtenissen slechts zeer weinig voor: bij de vrouwen met coronaire verkalkingen 0,5, tegenover 0,3 bij vrouwen zonder enige verkalkingen.

Een test voor het screenen van asymptomatische individuen is kosteneffectief indien de toepassing ervan leidt tot een statistisch significante vergroting dan wel verkleining van de geschatte kans op coronarialijden, als aanvulling op de huidig beschikbare standaardrisicofactoren. In een aantal onderzoeken heeft men gepoogd antwoord te vinden op deze vraag, met wisselende resultaten.7 10 12-15 Zo werden 1196 asymptomatische individuen met een verhoogd risico op coronarialijden op basis van het Framingham-risicomodel gedurende gemiddeld 41 maanden na kalkscoremeting met EBCT gevolgd.10 Bij patiënten met een verhoogde kalkscore werd een 3 maal zo grote kans op cardiale gebeurtenissen gevonden. Nadere analyse liet evenwel geen toegevoegde waarde van kalkscoremeting zien vergeleken met de al verkregen inschatting op basis van het Framingham-risicomodel.

Een recent verschenen meta-analyse van 3970 asymptomatische individuen liet daarentegen wél een verband zien tussen enerzijds kalkscore en anderzijds cardiale morbiditeit en sterfte, ook nadat er gecorrigeerd was voor risicofactoren.12 Sterk verhoogde relatieve risico’s, variërend van 3,0 tot 17,0, werden verkregen bij patiënten met hogere kalkscores.

In een poging om meer helderheid te verkrijgen is in een omvangrijk cohort van 10.377 asymptomatische patiënten ‘sterfte ongeacht de doodsoorzaak’ onderzocht gedurende 5 jaar na kalkscoremeting met EBCT.13 De sterftekans was 1 voor patiënten met kalkscores van minder dan 10 en 12,3 voor patiënten met kalkscores van meer dan 1000. Correctie voor aanwezige risicofactoren liet een sterk voorspellende waarde van kalkscores zien, onafhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren. De aanvullende waarde van kalkscores ten opzichte van risicofactoren ten aanzien van de kans om te overlijden was 21.

Al met al bevat de huidige literatuur op het gebied van kalkmetingen tegenstrijdigheden. Daarom wordt routinematige screening van asymptomatische individuen ontraden door verschillende consensuspanels, waaronder het American College of Cardiology en de American Heart Association.7 Bovendien dient uiteindelijk, naast de aanvullende waarde van kalkmetingen voor de individuele risicostratificatie, ook aangetoond te worden dat de toepassing van de techniek inderdaad leidt tot een verbeterde selectie van therapie. Slechts wanneer het gebruik van kalkmetingen daadwerkelijk een gezondheidsvoordeel kan opleveren, is een routinematige toepassing ervan te rechtvaardigen. Ook hiervoor geldt dat afdoende bewijs ontbreekt en aanvullend onderzoek noodzakelijk is.

Met de nieuwe generatie ‘multislice’-spiraal-CT(MSCT)-systemen, waarbij beeldvorming tot stand komt door een snel roterende röntgenbuis waarbij er tot 64 coupes tegelijkertijd worden verkregen, is het oplossend vermogen duidelijk groter dan dat van de EBCT-systemen, die gebruikmaken van een elektronenstraal die rond een tungstenring wordt geleid.14-17 Met MSCT werd bij 794 asymptomatische individuen een goede en reproduceerbare relatie aangetoond tussen risicofactoren en kalkscores.15 Kalkscreening liet met name een betere risicostratificatie toe bij asymptomatische individuen met C 3 risicofactoren. In een ander onderzoek werd bij 1461 asymptomatische individuen aangetoond dat verhoogde kalkscores, gemeten met MSCT, het risicoprofiel statistisch significant kunnen modificeren vergeleken met de risico-inschatting die tevoren was gemaakt aan de hand van het Framingham-risicomodel.14 Dit gold vooral voor individuen met een gemiddeld risicoprofiel, bij wie goede klinische besluitvorming vaak het moeilijkst is.

Routinematige bepaling van coronaire verkalkingen in de gehele populatie zal noch kosteneffectief zijn, noch tot een verbetering van de klinische uitkomst leiden.18 Bij patiënten met een laag risico op coronarialijden zal bepaling van kalkscores hoogstwaarschijnlijk geen gezondheidsvoordeel bieden, maar hoofdzakelijk een relatief hoog percentage fout-positieve testresultaten opleveren, met als gevolg onnodig aanvullend onderzoek.18 Evenzo geldt dat bij patiënten met een sterk verhoogd risico het starten van agressieve preventie noodzakelijk is, onafhankelijk van de uitkomsten van eventuele kalkmetingen. Bij patiënten met een matig verhoogde kans daarentegen is verfijning van risicostratificatie wenselijk; in deze patiëntengroep kan de kalkscore een rol spelen bij het bepalen en optimaliseren van de behandelingsstrategie. Alvorens deze strategie op grotere schaal te kunnen toepassen, moeten de resultaten van grootschaliger studies afgewacht worden.

msct-screening van asymptomatische personen met een verhoogde risicoscore

Op grond van bovenstaand onderzoek is gesuggereerd dat het Framingham-risicomodel aangevuld zou kunnen worden met kalkscores. Recent heeft de Commissie Wet Bevolkingsonderzoek van de Gezondsheidsraad vergunning verleend voor de uitvoering van een project van het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), dat gekoppeld is aan een lopend screeningsprogramma.19

Gedurende twee jaar worden 10.000 asymptomatische personen van 45 jaar en ouder onderzocht, van wie naar men aanneemt 4000 met een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten (risicoscore tussen 10 en 20). Uitgesloten worden personen met aanwijzingen voor hart- en vaatziekten of met diabetes mellitus. Van deze 4000 personen ondergaat volgens loting de helft een MSCT-kalkscoremeting; de andere helft krijgt de gebruikelijke zorg. Degenen met een afwijkende kalkscoremeting (? 100) worden intensief behandeld, conform de richtlijnen voor individuen met een hoog risico (risicoscore ? 20). Degenen met een kalkscore

De commissie heeft zich uitgebreid verdiept in het voldoen aan de wettelijke eisen van ‘wetenschappelijke deugdelijkheid’, zoals representativiteit, validiteit van uitkomstmaten, betrouwbaarheid van het afkappunt voor een verhoogde kalkscore, en de jaarlijkse follow-up van de 4000 deelnemers. Daarnaast heeft de commissie zich gebogen over de ‘overeenstemming met wettelijke regels voor medisch handelen zoals nut en risico’. Het nut is tweeledig: vergaring van nieuwe kennis (wetenschap) en het geven van goede adviezen aan de proefpersonen (preventie). Het risico is meerledig: averechtse effecten op preventie bij zowel verhoogde kalkscore als negatieve screeningsuitslag (in beide gevallen zouden de personen er geen nut in kunnen zien hun leefwijze te veranderen), stralenbelasting (vooral bij MSCT), onjuiste kansschatting (niet-optimale diagnostische betrouwbaarheid van de test), nadere diagnostiek bij een verhoogde kalkscore, terwijl hiervoor geen indicatie bestaat (bijvoorbeeld coronaire angiografie), en tenslotte overdiagnostiek en overbehandeling wegens nevenbevindingen (verkalking elders in het lichaam). Na grondige afweging achtte de commissie het risico en de belasting voor de deelnemers aanvaardbaar.

Het voorgestelde onderzoek werpt een aantal vragen op. Bij het werven van de deelnemers wordt niet naar geslacht gedifferentieerd. Volgens de huidige inzichten van wetenschappelijke deugdelijkheid dient een substantieel aantal deelnemers aan een grootscheeps bevolkingsonderzoek vrouw te zijn.20 Bovendien onderscheidt het risicoprofiel van vrouwen zich duidelijk van dat van mannen.11 In het bijzonder met betrekking tot de kalkscore wordt frequent voor het geslacht gecorrigeerd.21 Mutatis mutandis geldt dit ook voor de leeftijd; in het huidige onderzoeksvoorstel worden individuen van 45-65 jaar als een gezamenlijke leeftijdscategorie beschouwd, terwijl in veel onderzoeken wordt uitgegaan van leeftijdscategorieën van 5 jaar, daar de betekenis van een verhoogde kalkscore sterk varieert met de leeftijd.11 22 Betreffende het behandelingsbeleid maakt de voornoemde Wet Bevolkingsonderzoek onderscheid tussen intensieve behandeling en gebruikelijke zorg. In feite dient men deze begrippen te vermijden en te vervangen door ‘behandeling volgens de geldende richtlijnen’, onafhankelijk van de categorie waartoe men behoort. Het valt dan ook op dat niet is verwezen naar de Amerikaanse richtlijnen uit 2001, ontwikkeld door het National Educational Treatment Program.5 Evenmin wordt duidelijk het verschil aangegeven in behandeling tussen ‘intensieve’ en ‘gebruikelijke’ zorg. Zo dient volgens de huidige richtlijnen een individu met een geschat risico van meer dan 20 dezelfde behandeling te ontvangen als een patiënt met gedocumenteerd coronarialijden. Tevens kent het gebruikte Framingham-risicoscoresysteem beperkingen; het nieuwe scoresysteem ‘Systematic coronary risk evaluation’ (SCORE) is voor wat betreft de Nederlandse situatie waarschijnlijk nauwkeuriger.23 24 SCORE gaat uit van mortaliteitsgegevens en niet van gecombineerde morbiditeits- en mortaliteitsgegevens; ‘zachtere’ uitkomstmaten, zoals revascularisatieprocedures, worden in SCORE buiten beschouwing gelaten. Tenslotte staat of valt het onderzoek met het percentage van de circa 2000 patiënten die het MSCT-onderzoek zullen ondergaan en een kalkscore van ? 100 blijken te hebben. Men geeft dienaangaande in het rapport geen schatting noch een statistische onderbouwing. Hopelijk is dit percentage toereikend om antwoord te kunnen geven op de onderzoeksvraag.

Ondanks deze tekortkomingen kan het nuttig zijn dat men in Nederland inzicht verwerft in de toegevoegde waarde van kalkmetingen in de kransvaten naast het bestaande inzicht in de reeds bekende risicofactoren. Het voorgestelde bevolkingsonderzoek van het UMCU kan hierbij een stap in de goede richting betekenen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het onderzoek van J.D.Schuijf wordt ondersteund door de Nederlandse Hartstichting (2002B105).