Richtlijnen voor de diagnostiek van urineweginfecties: voor- en nadelen van verschillende strategieën

Zie ook de artikelen op bl. 716, 718 en 735.

Vrijwel gelijktijdig verschenen eind 1999 de herziene versies van de CBO-consensus en de standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) over het onderwerp urineweginfecties.1-3 Eén van de kwesties die opvallen, is dat de aanbevelingen voor het onderzoek van de urine bij klachten van acuut pijnlijke en frequente mictie ten dele uiteenlopen. De CBO-consensus kiest voor gebruik van de nitriettest, bij negatieve uitkomst gevolgd door microscopisch onderzoek van het sediment op de aanwezigheid van bacteriën of leukocyten. De NHG-standaard gebruikt eveneens de nitriettest, maar acht het onderzoek van het sediment op de aanwezigheid van leukocyten onvoldoende betrouwbaar, terwijl de beoordeling van het sediment op de aanwezigheid van bacteriën alleen onder optimale condities bruikbaar wordt geacht. Als alternatief ruimt de NHG-standaard plaats in voor een semi-kwantitatieve kweek met een ‘dipslide’.

Deze verschillen vormden aanleiding de voor- en nadelen van de diverse strategieën voor de diagnostiek van urineweginfecties aan een nader onderzoek te onderwerpen. Het antwoord op de vraag welke benadering de voorkeur heeft, wordt in belangrijke mate beïnvloed door de inschatting van de grootte van de voorafkans op een urineweginfectie voor het onderzoek van de urine. De kwestie is gecompliceerd door haalbaarheidsoverwegingen. Een ideale diagnostische strategie blijkt vooralsnog niet voorhanden.

de a-priorikans op een urineweginfectie

Een centraal besliskundig principe is dat de positief en de negatief voorspellende waarde van een testuitslag, behalve van de testeigenschappen, afhankelijk zijn van de a-priorikans dat de aandoening die gezocht wordt, daadwerkelijk aanwezig is. Deze a-priorikans wordt bepaald door de keus van de gouden standaard alsmede door de selectie van de populatie waarin gezocht wordt. Toegespitst op urineweginfecties spelen hierbij diverse problemen. In een groot deel van de literatuur terzake wordt een aantal van tenminste 10⁵ kolonievormende bacteriën per ml vers geloosde urine als gouden standaard voor de diagnose ‘urineweginfectie’ genomen, zulks vast te stellen met kweek. Dit criterium werd meer dan 4 decennia geleden door Kass geïntroduceerd als meest bruikbare grens om infectie van contaminatie te onderscheiden.4 Uitgaande van dit klassieke criterium bedraagt de kans dat acute klachten van frequente en pijnlijke mictie bij niet-zwangere ambulante vrouwen in de reproductieve levensfase berusten op een urineweginfectie circa 60.5 6

Onderzoek in de eerste helft van de jaren tachtig maakte aannemelijk dat met de gouden standaard van 10⁵ bacteriën/ml urine de grens voor de diagnose ‘urineweginfectie’ te hoog ligt. Bij onderzoek van urine van overwegend jonge seksueel actieve vrouwen die door katheterisatie of suprapubische blaaspunctie verkregen was, bleek dat een deel van degenen met klachten niet meer dan 10² of 10³ bacteriën/ml urine had, terwijl ook bij hen behandeling met antibiotica de klachten eerder deed verdwijnen.7 8 Ander onderzoek toonde aan dat bij gebruik van middenstroomurine de aantallen aan te treffen bacteriën overeenkomen met die in bij katheterisatie of punctie verkregen urine, zodat de lagere grenswaarde ook bruikbaar is bij onderzoek van urine die langs natuurlijke weg geloosd is.9 Indien de grens van tenminste 10² bacteriën/ml urine als uitgangspunt wordt genomen, loopt bij vrouwen de voorspellende waarde van een typische anamnese op tot zo'n 80. Van de resterende vrouwen heeft een deel een Chlamydia-infectie, van de anderen blijft de oorzaak van de klachten onduidelijk.7

Aldus blijkt dat de a-priorikans op een urineweginfectie bij vrouwen in de reproductieve levensfase met typische klachten duidelijk beïnvloed wordt door de grenswaarde die men hanteert voor het stellen van de diagnose. De lage grenswaarde van 10² of 10³ bacteriën/ml is geenszins alom geaccepteerd, onder andere omdat onvoldoende is uitgemaakt of de klachten bij deze categorie vrouwen niet voor een groot deel binnen korte tijd ook spontaan weer verdwijnen.

De problematiek van de inschatting van de a-priorikans raakt verder gecompliceerd doordat men kan betwijfelen of het urineonderzoek in de alledaagse praktijk wel beperkt blijft tot degenen met acute klachten van frequente en pijnlijke mictie. In veel huisartspraktijken wordt urine 's ochtends door en op initiatief van de patiënt aan de praktijkassistente ter beoordeling aangeboden en zonder afname van een adequate anamnese onderzocht, waardoor de a-priorikans op een daadwerkelijke infectie (veel) lager ligt.10 De situatie in de praktijk van de specialist is niet essentieel anders, al was het alleen maar omdat een groot deel van het urineonderzoek uit routine of ter controle van het effect van een therapie wordt aangevraagd.

Hoewel men zou kunnen bepleiten enkel urine te onderzoeken van mensen met klachten die min of meer typisch zijn voor een urineweginfectie, lijkt dat geen haalbare kaart, met name niet omdat dit het probleem genereert hoe er moet worden gehandeld bij minder duidelijke klachten. Derhalve is ervoor gekozen de prestaties van de diverse diagnostische scenario's bij een gouden standaard van tenminste 10⁵ bacteriën/ml door te rekenen voor a-priorikansen van 60 en 40, terwijl bij de gouden standaard van tenminste 10² bacteriën/ml is uitgegaan van a-priorikansen van 80 en 60, waarbij beide laatstgenoemde percentages model staan voor inadequate anamnestische selectie.

over- en onderbehandeling

De potentieel met onderzoek van de urine te behalen diagnostische winst is niet alleen afhankelijk van de a-priorikans op een infectie, maar tevens van de schade die men verwacht van over- en onderbehandeling. Tegen overbehandeling, die onvermijdelijk is als getracht wordt onderbehandeling zoveel mogelijk te voorkomen, pleit dat urineweginfecties doorgaans ‘self-limiting’ zijn, zodat een per abuis onbehandelde infectie in de regel ook wel geneest. Daarnaast is er een bacteriologisch argument: door terughoudendheid in het gebruik van antibiotica kan de vorming van resistente bacteriestammen ten dele worden voorkomen. Tegen onderbehandeling pleit dat urineweginfecties doorgaans gepaard gaan met hinderlijke klachten. Bovendien kunnen, zo wordt veelal aangenomen, bij enkele patiënten complicaties samenhangend met ‘opstijgen’ van de infectie door tijdige inzet van antibiotica worden voorkomen.

Over de wijze waarop de voor- en nadelen van over- en onderbehandeling tegen elkaar moeten worden afgewogen, bestaat geen communis opinio. Doorgaans is men van mening dat het ‘blind’ starten van een behandeling op basis van klachten leidt tot teveel overbehandeling en dat onderzoek van de urine het aantal onterechte behandelingen aanmerkelijk kan reduceren, zonder dat er veel urineweginfecties over het hoofd worden gezien. Ook is men het erover eens dat bij het onderzoek van de urine niet met een nitriettest kan worden volstaan, daar de lage sensitiviteit van deze test de balans te veel doet doorslaan naar onderbehandeling. Het optimale diagnostische scenario ligt ergens tussen deze twee extremen. Bij gebrek aan empirische gegevens over de voor- en de nadelen van over- en onderbehandeling is er in dit artikel voor gekozen het diagnostische scenario de voorkeur te geven waarbij de som van het percentage fout-positieve en fout-negatieve uitslagen de laagste waarde bereikt.

eigenschappen van de diverse diagnostische tests

Voor het onderzoek van de urine op de aanwezigheid van een urineweginfectie staan diverse methoden beschikbaar: de nitriet- en de leukotest, beide af te lezen aan de hand van een kleuromslag van een teststripje, het microscopisch onderzoek van sediment op de aanwezigheid van bacteriën en leukocyten en de semi-kwantitatieve kweek met een dipslide. Bij de laatste methode wordt een kweekplaat in de urine ondergedompeld, waarop de bacteriegroei na een dag wordt vergeleken met een standaardafbeelding. Vrijwel alle hier vermelde gegevens over testeigenschappen berusten op onderzoek bij vrouwen vanaf de geslachtsrijpe leeftijd.

De specificiteit van de nitriettest bedraagt blijkens de literatuur omstreeks 97, de sensitiviteit hooguit 55 en bij gebruik van een gouden standaard van minder dan 10⁵ bacteriën/ml mogelijk enigszins lager.5 6 11-15 Bij de berekeningen is voor de nitriettest een sensitiviteit van 50 aangehouden. Daar niet kan worden uitgesloten dat de gevoeligheid van de nitriettest terugloopt bij lagere concentraties bacteriën - minder bacteriën zullen immers minder nitriet vormen - is de opbrengst van de nitriettest bij gebruik van de gouden standaard van tenminste 10² bacteriën/ml tevens berekend op basis van een sensitiviteit van 30.

Over de leukotest is de literatuur minder eensluidend. De meeste onderzoeken melden een sensitiviteit van 80-90, terwijl de opgegeven specificiteit uiteenloopt van 15 tot 80.6 10 15-17 De sterk uiteenlopende specificiteit kan ten dele verklaard worden doordat de lage waarden gevonden werden in onderzoeken die pas van een urineweginfectie spraken bij tenminste 10⁵ bacteriën/ml, waardoor een kleuromslag bij lagere aantallen bacteriën als fout-positief geduid wordt. Ook contaminatie (er werd geen instructie gegeven over de wijze waarop de urine moest worden ingezameld zodat het niet altijd ging om middenstroomurine) en verschillen in de wijze waarop patiënten in de onderzoeken geïncludeerd werden, spelen vermoedelijk een rol. Voor de berekeningen is aangenomen dat de waarheid ergens in het midden ligt en is bij gebruik van de gouden standaard van 10⁵ bacteriën/ml een specificiteit aangehouden van 60. Om te voorkomen dat de prestaties van de leukotest bij gebruik van de gouden standaard van tenminste 10² bacteriën/ml te pessimistisch worden ingeschat, is de specificiteit daar opgehoogd tot 80. Dat lijkt reëel, daar de aanwezigheid van 10² tot 10⁴ bacteriën/ml urine bij patiënten met symptomen vrijwel steeds vergezeld gaat van leukocyturie.7

De literatuurgegevens over de waarde van het microscopisch onderzoek van het sediment op de aanwezigheid van leukocyten zijn vergelijkbaar met die van de leukotest. Indien een positieve uitslag wordt gedefinieerd als tenminste 5 leukocyten per gezichtsveld bij een vergroting van 400 keer, meldt de literatuur een sensitiviteit van 70-90 en een specificiteit van 27-90.5 14 15 18 Voor de sterk uiteenlopende specificiteit kunnen dezelfde verklaringen worden aangevoerd als die welke zijn vermeld voor de leukotest. Bovendien kunnen lysis van leukocyten als de urine staat en de slechte standaardisering van de wijze van vervaardiging van het sediment19 de resultaten eveneens beïnvloeden. Bij de berekeningen is aangenomen dat de prestaties van de leukotest en de microscopische beoordeling van het sediment op de aanwezigheid van leukocyten gelijkwaardig zijn.

Bij adequate uitvoering heeft het microscopisch onderzoek van het sediment op de aanwezigheid van bacteriën bij gebruik van het afkappunt tenminste 20 bacteriën per gezichtsveld ten opzichte van de gouden standaard een specificiteit van 95 en een sensitiviteit van 89.5 20 21 Gemeten onder omstandigheden die overeenkomen met die van de normale praktijk blijkt met name de sensitiviteit belangrijk lager (47), terwijl ook de specificiteit te wensen overlaat (81).15 Voor de berekeningen is aangenomen dat de vervaardiging en de beoordeling van het sediment adequaat worden uitgevoerd. Omdat niet kan worden uitgesloten dat bij geringere concentraties bacteriën in de urine ook het aantal bacteriën per gezichtsveld terugloopt, is de opbrengst van de beoordeling van het sediment op de aanwezigheid van bacteriën bij gebruik van de gouden standaard van tenminste 10² bacteriën/ml tevens berekend op basis van een sensitiviteit van 70.

De sensitiviteit van de dipslidemethode bedraagt volgens de literatuur circa 95 en de specificiteit 99.22-26 Overigens zijn de prestaties van de dipslidemethode uitsluitend getoetst in onderzoek waarbij een urineweginfectie werd gedefinieerd door de aanwezigheid van tenminste 10⁴ bacteriën/ml. Het is niet onwaarschijnlijk dat de prestaties teruglopen indien er bij een aantal van 10² bacteriën/ml reeds gesproken wordt van een urineweginfectie, daar een dergelijke concentratie correspondeert met de groei van slechts enkele kolonies op de plaat; die kan ook gemakkelijk het gevolg zijn van contaminatie. Berekeningen omtrent de prestaties van de dipslidemethode ten opzichte van de gouden standaard van 10² bacteriën/ml zijn dan ook niet uitgevoerd.

de opbrengst van diverse diagnostische strategieën

De resultaten van de verschillende methoden van urineonderzoek zijn samengevat in de tabellen 1 tot en met 4. Uit tabel 1, met de resultaten van urineonderzoek indien wordt uitgegaan van een grenswaarde van 10⁵ kolonievormende bacteriën/ml urine en de bijbehorende anamnestische a-priorikans van 60, blijkt dat alle vormen van urineonderzoek resulteren in een vermindering van het percentage misclassificaties. Gebruik van de dipslide of de beoordeling van de aanwezigheid van bacteriën in het sediment, al dan niet voorafgegaan door de nitriettest, zijn duidelijk superieur ten opzichte van strategieën waarbij gelet wordt op de aanwezigheid van leukocyten in de urine, vooral omdat gebruik van laatstgenoemde methoden resulteert in een relatief groot aantal fout-positieven. Gebruik van de nitriettest vermindert het totale percentage misclassificaties vrijwel niet, zodat de voornaamste winst van deze methode gelegen is in het ten dele overbodig maken van inzet van dipslides en vervaardiging van sedimenten, die bewerkelijker zijn.

Tabel 2, met de resultaten van urineonderzoek bij een gouden standaard van 10² bacteriën/ml en een bijbehorende anamnestische a-priorikans van 80, laat ten opzichte van tabel 1 twee belangrijke verschuivingen zien. Omdat de potentieel met urineonderzoek te behalen diagnostische winst terugloopt, worden de voordelen van urineonderzoek ten opzichte van blind behandelen geringer en blijken sommige diagnostische strategieën zelfs contraproductief. Daarnaast blijken onderzoeksmethoden die gebruikmaken van de aanwezigheid van leukocyten in de urine niet langer zonder meer inferieur aan die waarbij gelet wordt op de aanwezigheid van voldoende bacteriën in het sediment. Dit hangt voornamelijk samen met het feit dat zowel de hogere a-priorikans als de hogere specificiteit bij deze grenswaarde leidt tot vermindering van het aantal fout-positieven. Gezien de relatieve bewerkelijkheid van de vervaardiging van een sediment, zou men in dit scenario gecombineerd gebruik van nitriet- en leukotest, gevolgd door de beoordeling van het sediment op de aanwezigheid van bacteriën indien beide tests negatief uitvallen, als de beste diagnostische strategie kunnen bestempelen.

Het middelste deel van de tabel leert dat wij ons geen zorgen behoeven te maken over de mogelijkheid dat de sensitiviteit van de nitriettest bij geringere concentraties bacteriën in de urine terugloopt, daar dit de prestaties van gecombineerde strategieën niet noemenswaard ongunstig beïnvloedt. Het onderste deel van tabel 2 laat zien wat er gebeurt als aangenomen wordt dat ook de sensitiviteit van de telling van het aantal bacteriën in het sediment terugloopt. Om in deze variant met urineonderzoek substantiële diagnostische winst te behalen, wordt het noodzakelijk een methode te gebruiken waarin ook de leukotest of de beoordeling van het sediment op de aanwezigheid van leukocyten is opgenomen. Opvallend is dat indien aan deze voorwaarde wordt voldaan, de prestaties van urineonderzoek slechts weinig slechter zijn dan in het bovenste deel. Aangezien de literatuur geen uitsluitsel geeft over de vraag of nitriettest en bacterietelling het bij de gouden standaard van tenminste 10² bacteriën/ml urine ‘het wel zo goed doen’, lijkt dit een extra argument voor opname van de leukotest of leukocytentelling in de procedure.

Inadequate anamnestische selectie

Tabel 3 laat zien wat er gebeurt als urineonderzoek wordt ingezet na inadequate anamnestische selectie, waardoor de a-priorikans op een infectie terugloopt. Grosso modo blijkt dat het contrast tussen methoden die wel en niet gebruikmaken van de aanwezigheid van leukocyten in de urine, dat reeds aanwezig was in tabel 1, oploopt: een gebrekkige specificiteit breekt bij een lagere a-priorikans zwaarder op. Een lagere a-priorikans heeft geen noemenswaardige invloed op de prestaties van procedures die gebruikmaken van telling van het aantal bacteriën in het sediment of de dipslide, al dan niet voorafgegaan door de nitriettest. Tabel 3 versterkt hiermee de conclusie uit tabel 1 dat de leukotest of de leukocytentelling in het sediment beter achterwege kan worden gelaten, indien wordt uitgegaan van de klassieke gouden standaard van tenminste 10⁵ bacteriën/ml.

Tabel 4 tenslotte beschrijft de resultaten van urineonderzoek met als gouden standaard 10² bacteriën/ml indien de anamnestische selectie minder zorgvuldig is. Doordat de relatief lage specificiteit van de leukotest en de telling van leukocyten in het sediment bij lagere a-priorikans meer fout-positieve uitslagen geeft, komt de voorkeur voor opname van deze onderzoeksmethoden in de procedure voor urineonderzoek die kon worden ontleend aan tabel 2, vrijwel geheel te vervallen. Alleen indien wordt aangenomen dat de sensitiviteit van zowel de nitriettest als de telling van de bacteriën per gezichtsveld in het sediment bij lagere grenswaarden terugloopt, leidt opname van één van deze methoden in de procedure tot een geringe vermindering van het percentage misclassificaties.

conclusie

Uit het voorafgaande blijkt dat het antwoord op de vraag welk scenario bij de diagnostiek van urineweginfecties de voorkeur heeft, ten dele afhangt van de concentratie bacteriën in de urine die men voor een dergelijke diagnose minimaal noodzakelijk acht. Een en ander verklaart het verschil in aanpak tussen de CBO-consensus en de NHG-standaard. Gaat men, conform de CBO-tekst voor vrouwen vanaf geslachtsrijpe leeftijd, uit van minimaal 10² bacteriën/ml urine en een bijbehorende anamnestische a-priorikans van 80, dan valt er veel te zeggen voor opname van leukotest of leukocytentelling in het sediment in de procedure, met name als wordt aangenomen dat de sensitiviteit van nitriettest of bacterietelling in het sediment bij geringere aantallen bacteriën terugloopt. Legt men, zoals in de standaard, het afkappunt hoger en wordt dientengevolge de anamnestische a-priorikans op een infectie lager, dan kunnen de leukotest en de leukocytentelling in het sediment vanwege het aanzienlijke aantal fout-positieve uitkomsten beter achterwege worden gelaten. Definitiever uitsluitsel over de beste procedure kan alleen worden verkregen door nader onderzoek te initiëren, met bijzondere aandacht voor de vraag of klachten bij relatief geringe aantallen bacteriën in de urine niet doorgaans op korte termijn self-limiting zijn, zodat behandeling met antibiotica weinig aan het natuurlijk beloop toevoegt en er in voorkomende gevallen onvoldoende reden is om van een urineweginfectie te spreken. Ook de sensitiviteit van de nitriettest en de telling van het aantal bacteriën in het sediment bij lagere bacterieconcentraties verdient nadere opheldering. In zoverre hebben beide richtlijnen momenteel ieder hun eigen gelijk.

De aanbevelingen uit de CBO-consensus zijn vooral bruikbaar indien de urine wordt onderzocht vanwege typische klachten. Ze verdienen aanvulling met aanbevelingen voor de gang van zaken bij controle van het effect van een therapie of atypische klachten waarbij de a-priorikans op de aanwezigheid van een infectie aanmerkelijk lager ligt.

Indien men streeft naar één uniforme procedure van urineonderzoek, heeft de benadering zoals uiteengezet in de standaard vooralsnog de voorkeur. Hierin is weloverwogen getracht het probleem van de inadequate anamnestische selectie te ondervangen door te kiezen voor een procedure van urineonderzoek waarbij de specificiteit optimaal is gewaarborgd. In beginsel geldt dat voor de telling van het aantal bacteriën in het sediment en de dipslide, al dan niet in combinatie met de nitriettest. Vanzelfsprekend kunnen de percentages fout-positieve en -negatieve uitslagen die berekend zijn in de tabellen alleen gerealiseerd worden als het onderzoek van de urine naar behoren wordt uitgevoerd. Daartoe is het onder meer noodzakelijk dat er gewerkt wordt met verse urine en dat men de microscopische beoordeling van het sediment afdoende beheerst. Omdat het vermoeden bestaat dat het laatste niet in iedere huisartspraktijk het geval is, waardoor vooral de sensitiviteit terugloopt,15 is in de standaard als alternatief de semi-kwantitatieve kweek met de dipslide waarvan de interpretatie eenvoudiger is, naar voren geschoven. Het bezwaar dat de uitslag van de dipslide een kleine 24 uur op zich laat wachten, is daarbij voor lief genomen. De keus voor de dipslide vereist echter wel de bereidheid de start van een medicamenteuze therapie enige tijd op te schorten; dit vaak tegen de druk van de patiënt in, die momenteel anders gewend is. Het tijdverlies dat het gevolg is van het gebruik van de dipslide is een potentieel bezwaar dat daadwerkelijke verbetering van de diagnostiek die beoogd wordt met de standaard, zou kunnen verhinderen.

Het gelijk van de standaard moet met andere woorden nog worden bewezen. Maar ook bij het opstellen van een standaard moet men nu eenmaal besluiten op basis van de onderzoeksresultaten die op dat moment beschikbaar zijn.