Postasfyctische encefalopathie van de pasgeborene na toediening van nalbufine tijdens de baring

Nalbufine wordt in de obstetrie gebruikt als analgeticum tijdens de partus. In vergelijkende onderzoeken bij zwangere vrouwen werden nauwelijks nadelige effecten gemeld bij de foetus en de neonatus. Onlangs werden echter 4 gevallen beschreven van foetale en neonatale bradycardie en neonatale respiratoire insufficiëntie na toediening van nalbufine aan de moeder.1-3

De volgende ziektegeschiedenis beschrijft het ontstaan en het beloop van een dergelijke reactie na intramusculaire toediening van nalbufine, in tegenstelling tot eerder beschreven gevallen echter met blijvende schade voor het kind.

Ziektegeschiedenis

Patiënt A, een 30-jarige vrouw, I-gravida, 0-para, kwam bij een amenorroeduur van 40 weken en 4 dagen spontaan in partu. De zwangerschap was ongestoord verlopen, behoudens een positieve discongruentie in de eerste helft van de zwangerschap, waarvoor geen verklaring gevonden werd. Zij had altijd goed leven gevoeld. De vliezen waren bij het eerste onderzoek reeds spontaan gebroken; er was sprake van vers meconiumhoudend vruchtwater. Bij inwendige registratie werd een optimaal cardiotocogram (CTG) gezien. Na 12 h weeënactiviteit was er een ontsluiting van 5 cm bij een verstreken portio en bevond het hoofd zich op H1 (eerste vlak van Hodge). Besloten werd een afwachtende houding aan te nemen. Omdat de vrouw pijn had en oververmoeid was, werd haar een intramusculaire injectie met 2 ml nalbufine (10 mgml; Nubain) gegeven (figuur, bij pijl 1). Ongeveer 6 à 7 min later ontstond een ernstige foetale bradycardie. De hartslag daalde tot 30 à 40 slagen per min. Bij onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. Patiënte had geen pijn en er was geen sprake van een uterusruptuur, een solutio placentae of een uitgezakte navelstreng. Daarop werd 1 ml naloxon (0,4 mgml; Narcan) intraveneus toegediend (zie de figuur, bij pijl 2). Binnen 1 min begon de foetale hartfrequentie weer te stijgen. Na 5 min werd via een (eveneens intraveneus) druppelinfuus fenoterol toegediend (0,05 mgml in gebruikelijke oplossing, 20 druppels per min, overeenkomend met 0,001 mgmin; zie de figuur, bij pijl 3). De tocolyse was bedoeld om een negatieve invloed van de weeënactiviteit op de hartfrequentie uit te sluiten en daarmee de kans op een intra-uterien herstel van het kind te vergroten. Het CTG toonde vervolgens langzaam herstel met een compensatoire tachycardie, gevolgd door een normale hartfrequentie; er waren echter geen acceleraties of deceleraties, zodat werd besloten het kind via een sectio caesarea onder algehele anesthesie geboren te laten worden. Aldus werd, 2 h na de nalbufine-injectie, een dochter geboren met een gewicht van 2930 gram, met Apgar-scores van 5, 6 en 7 na respectievelijk 1, 5 en 10 min, een arteriële pH van 7,00 (optimaal: ? 7,20) en een veneuze pH van 7,08 (optimaal: ? 7,25). Ook tijdens de sectio werd geen aanwijzing gevonden voor een uterusruptuur, een loslating van de placenta of navelstrengafwijkingen. Het kind was niet omstrengeld. Wel was er weinig vruchtwater, dik en meconium-houdend.

Neonataal beloop

Bij neonataal onderzoek vlak na de geboorte was het kind zeer hypertoon en vertoonde het bij geringe prikkeling ernstige myoclonieën. Lichamelijk onderzoek liet geen morfologische afwijkingen zien. Laboratoriumonderzoek van het perifere bloed toonde geen bijzonderheden, noch waren er duidelijke afwijkingen te zien op een röntgenfoto van de thorax. Hoewel het neurologisch beeld niet typisch voor neonatale convulsies werd geacht, werd het beeld wel zo geduid, vooral toen het kind smak- en kauwbewegingen maakte en een lichte asymmetrie opviel. Het eerste EEG toonde een opvallend vlak beeld zonder irritatieve of epileptische afwijkingen.

Vanwege het bedreigende neurologische beeld (met als complicatie een obstructie-apnoe, die succesvol werd gecoupeerd door uitzuigen en door gebruik van een masker met ballonbeademing) werd het kind overgeplaatst naar een neonatale afdeling Intensive Care. Het EEG bleek bij herhaling ernstig diffuus gestoord, zowel met als zonder anti-epileptische medicatie. Het kind bleef in de daaropvolgende weken bleek, was wisselend hypo- en hypertoon en reageerde bij manipuleren direct met apnoe-aanvallen. Diverse onderzoeken, waaronder metabole diagnostiek en elektromyografisch onderzoek, lieten geen afwijkingen zien. Bij ‘magnetic resonance imaging’ (MRI) van de schedel waren er geen aanwijzingen voor myelinisatiestoornissen; wel waren er uitgebreide atrofische gebieden te zien, passend bij perinatale asfyxie.

Samenvattend: het beeld was te verklaren als een neurologische resttoestand door een langdurige intra-uteriene asfyxie met als gevolg postasfyctische encefalopathie. Na 6 maanden was er geen verbetering van het neurologisch beeld, en had de baby epilepsie die niet op therapie reageerde.

Beschouwing

Gezien de duidelijke tijdsrelatie tussen de foetale bradycardie en de toediening van nalbufine, en gezien de snelle reactie op naloxon, is een causaal verband zeer waarschijnlijk. Dat voorts de neurologische schade bij het kind een gevolg is van de foetale bradycardie is ook waarschijnlijk.

Nalbufine heeft agonistische-antagonistische werking op de opiaatreceptoren met een zelfde analgetische werking als morfine, doch met minder risico van afhankelijkheid. Het is bekend dat bij gebruik van opiaten boven een bepaalde dosering een ademhalingsdepressie kan optreden. Het belangrijkste voordeel van nalbufine is dat deze respiratoire depressie boven een bepaald niveau niet toeneemt (plateau-effect).4 De farmacokinetische eigenschappen zijn onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij patiënten na operatie en bij patiënten die het middel toegediend kregen als premedicatie bij operaties.4

Ook het gebruik van nalbufine als analgeticum tijdens de partus is door verscheidene auteurs vergeleken met tot dan toe gebruikelijke medicatie. In vergelijking met pethidine bleek nalbufine in equipotente dosering minder misselijkheid en braken tot gevolg te hebben, maar het had een sterker sedatief effect en het veroorzaakte meer duizeligheid.5 De toediening geschiedde in dit onderzoek intramusculair. De pijnstillende werking van intraveneus toegediend nalbufine werd als beter ervaren dan die van een equivalente intraveneuze dosis pethidine.6 In het bedoelde onderzoek werd gebruik gemaakt van een door de patiënt zelf te bedienen intraveneus pompsysteem (‘patient-controlled analgesia’). In een ander onderzoek werden 2 methoden van nalbufinetoediening vergeleken, namelijk toediening in de vorm van intraveneuze bolusinjecties en toediening in de vorm van patient-controlled analgesia.7 De laatste vorm van analgesie bleek te leiden tot een kleinere totale behoefte aan nalbufine, met een beter pijnstillend effect.

Bij genoemde vergelijkende onderzoeken werd vooral maternale analgesie bestudeerd. Wat betreft de risico's voor de foetusneonatus is beschreven dat bij 37 maternale nalbufine-exposities 3 maal toediening van naloxon geïndiceerd geacht werd, terwijl hiervoor geen indicatie bestond na toediening van pethidine.5 Bij de conclusie van de auteurs dat er weliswaar geen duidelijke voordelen zijn van het gebruik van nalbufine in vergelijking met dat van pethidine, maar ook geen duidelijke nadelen, kan men zijn vraagtekens zetten.

Onze conclusie luidt, dat de meeste auteurs geen nadelige effecten voor de foetus en neonatus beschrijven.5-9 Nalbufine wordt dan ook door hen als goed alternatief voor andere bekende opiaten genoemd,59 soms zelfs als middel van voorkeur.68

In 1990 werden in totaal 4 kinderen beschreven met bradycardie en respiratoire insufficiëntie na nalbufinetoediening durante partu (tabel). De nalbufine werd intraveneus gegeven (bij 1 vrouw vond tevens intramusculaire en subcutane toediening plaats).

Wat aan de beschreven casus opvalt, is dat alle moeders primiparae waren. Of hier sprake is van een causaal verband is niet direct duidelijk. Het zou kunnen zijn dat bij het doorgaans langere baringsproces van de primipara medicatie vaker noodzakelijk geacht wordt. Daarnaast is het mogelijk dat het langere baringsproces extra risico's met betrekking tot gebruik van opiaten in het algemeen en nalbufine in het bijzonder meebrengt. Wellicht zijn deze risico's nog vergroot indien het kind pre- of dysmatuur is.

Een farmacokinetisch onderzoek aangaande nalbufinegebruik gedurende de partus heeft aangetoond dat nalbufine de placenta passeert en dat de verhouding tussen de maternale en de foetale serumconcentraties kan variëren van 1:0,37 tot 1:6,03.9 Een verklaring voor deze verschillen werd gezocht in vertraagde eliminatie door de foetus met accumulatie als gevolg. Daarnaast werd beschreven dat nalbufine, een middel dat als alle opiaten een basische structuur heeft, gemakkelijk naar de foetus passeert aangezien het foetale compartiment acidotisch is ten opzichte van de moeder.8 Wij vragen ons echter af of de grote variatie in de verhouding tussen foetale en maternale serumconcentratie door deze factoren voldoende verklaard kan worden.

Wij beschreven een ernstig geval van neonatale asfyxie met blijvende neurologische schade bij het kind door gebruik van nalbufine bij de partus. Het is zeer de vraag of nalbufine geschikt is om als pijnstillend medicament te worden gebruikt tijdens het baringsproces. Uitgebreider prospectief vergelijkend klinisch onderzoek naar de farmacokinetiek en de effecten van dit middel op de foetus en de pasgeborene is noodzakelijk. Bij de toediening moet met de beschreven potentiële bijwerking rekening worden gehouden, zodat tijdig ingrijpen neurologische schade kan voorkomen.