Periodiek onderzoek van families met een erfelijke predispositie voor mammacarcinoom

Klinische praktijk
H.F.A. Vasen
P. Devilee
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1993;137:2350-4
Download PDF

Bij ongeveer 5 van alle gevallen van mammacarcinoom spelen erfelijke factoren een doorslaggevende rol.1 Herkenning van families met een erfelijke predispositie voor mammacarcinoom is belangrijk, omdat door periodiek onderzoek van de risicodragende familieleden het carcinoom in een vroeg stadium kan worden vastgesteld, met een grotere kans op curatieve behandeling.

De belangstelling voor de erfelijke vorm van mammacarcinoom is sterk toegenomen na de recente ontdekking van koppeling van erfelijk mammacarcinoom met een gen op de lange arm van chromosoom 17 bij een deel van de belaste families.2 Deze ontdekking biedt de mogelijkheid om in de nabije toekomst met behulp van DNA-onderzoek in deze families de dragers van het afwijkende gen te onderscheiden van de niet-gendragers. Het belastende, vele jaren durende screeningsonderzoek en een eventuele preventieve behandeling kunnen dan worden beperkt tot de dragers van het afwijkende gen.

In dit artikel worden de specifieke kenmerken van erfelijk mammacarcinoom besproken, alsmede de huidige mogelijkheden van screening en genetisch onderzoek.

Mijlpalen in het onderzoek naar erfelijk bepaald mammacarcinoom

De herkenning van familiair vóórkomen van mammacarcinoom door Romeinse artsen 100 AD was mogelijk de eerste mijlpaal in de kankergenetica.3 Het was Broca, een beroemde Franse chirurg, die in 1866 het belang van erfelijke factoren onderkende bij het ontstaan van mammacarcinoom in de familie van zijn vrouw.4 In de jaren 1930-1950 werd door verschillende onderzoekers vastgesteld dat voor eerstegraads familieleden van patiënten met mammacarcinoom de kans op dit carcinoom 2 tot 4 maal zo groot was als normaal.56 Sinds de jaren zestig zijn door Lynch talloze families met mammacarcinoom beschreven, die gekenmerkt worden door een autosomaal dominant overervingspatroon.3 Verschillende vormen van erfelijk mammacarcinoom kunnen worden onderscheiden op grond van het verband met andere tumoren. Behalve families met alleen gevallen van mammacarcinoom, de ‘site specific breast cancer families’, zijn families beschreven met een combinatie van mamma- en ovariumcarcinoom.7 In 1969 werd een derde variant beschreven, waarbij mammacarcinoom in combinatie met sarcoom, longcarcinoom, bijnierschorscarcinoom en andere tumoren voorkwam (het Li-Fraumeni-syndroom).8 Ten slotte is mammacarcinoom een van de tumoren beschreven in het ‘cancer family syndrome’ (tabel 1).

Epidemiologisch onderzoek, uitgevoerd in het begin van de jaren tachtig, bevestigde dat het risico van mammacarcinoom vergroot was indien een of meer eerstegraads familieleden mammacarcinoom hadden.910 Het risico bleek het grootst indien de betreffende familieleden vóór de menopauze en (of) bilateraal mammacarcinoom hadden.

In 1990 werd bij 7 van 23 families met erfelijk bepaald mammacarcinoom koppeling van de aandoening aangetoond met een gen op de lange arm van chromosoom 17.2 Deze families werden gekenmerkt door een vroege leeftijd van ontstaan van mammacarcinoom (gemiddelde leeftijd van diagnose ? 45 jaar). Ook werd vastgesteld dat bij families waarin mammacarcinoom samen voorkomt met ovariumcarcinoom deze aandoeningen eveneens met hetzelfde gen gekoppeld waren.11 Een internationaal samenwerkingsverband (International Breast Cancer Linkage Consortium) onderzocht onlangs 214 erfelijk belaste families.1213 Behalve dat dit onderzoek de koppeling met het genoemde gen bevestigde, gaf het inzicht in de genetische heterogeniteit en penetrantie van het gen. Slechts 45 van de site specific breast cancer families gaf enig bewijs voor koppeling, terwijl dit voor bijna alle families met mamma-ovariumcarcinoom gold. Gendraagsters, zowel uit site specific breast cancer families als uit families met mamma-ovariumcarcinoom, bleken een kans van 82 te hebben om vóór het 70e jaar mamma- of ovariumcarcinoom te krijgen. De genetische mutaties die leiden tot het Li-Fraumeni-syndroom zijn onlangs gelokaliseerd in het tumorsuppressorgen p53, dat gelegen is op de korte arm van chromo soom 17.1415

Diagnostische criteria

De waarschijnlijkheidsdiagnose ‘erfelijk mammacarcinoom’ kan tot nu toe alleen gesteld worden met behulp van uitgebreid stamboomonderzoek. Het vóórkomen van mammacarcinoom bij ten minste 3 familieleden in twee opeenvolgende generaties maakt de diagnose aannemelijk. Het vaststellen van mamma- en (of) ovariumcarcinoom bij ten minste 3 naaste familieleden in twee opeenvolgende generaties doet vermoeden dat wij te maken hebben met een familie met mamma-ovariumcarcinoom. Alleen door toepassing van koppelingsonderzoek kan met grote waarschijnlijkheid worden vastgesteld of het inderdaad een erfelijk bepaald mammacarcinoom (hereditair mammacarcinoom) betreft. Door de genetische heterogeniteit en de vaak kleine families zal de bijdrage van het koppelingsonderzoek aan de diagnostiek echter gering zijn en zal men voorlopig aangewezen blijven op uitgebreid stamboomonderzoek. Pas wanneer het afwijkende gen geïsoleerd is en men de mutatie direct kan aantonen, is een wezenlijke bijdrage aan de diagnostiek te verwachten.

Specifieke kenmerken

Bij families met hereditair mammacarcinoom is het overervingspatroon autosomaal dominant. Dit betekent dat vrouwelijke eerstegraads familieleden van patiënten met mammacarcinoom een kans van 50 hebben om gendraagster te zijn. Ook mannelijke familieleden hebben een kans van 50 om het abnormele gen te erven, maar de ziekte komt bij hen slechts zeer zelden tot expressie. Wanneer de ziekte bij hen niet tot expressie komt, is het onzeker of zij het gen al of niet geërfd hebben. In deze gevallen hebben hun dochters 25 kans op dragerschap.

Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat mammacarcinoom in belaste families veelal op relatief jonge leeftijd wordt vastgesteld.16 De gemiddelde leeftijd ten tijde van de diagnose bij 24 Nederlandse families met mammacarcinoom, waarbij de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘erfelijk mammacarcinoom’ gesteld werd op grond van klinische criteria, bedroeg 47 jaar (uiterste waarden 32 en 87).17 Bij 3 van de 24 families werd de diagnose ‘mammacarcinoom’ in alle gevallen gesteld na het 50e levensjaar. Het is de vraag of bij deze laatstgenoemde families een genetische factor een overwegende rol speelt in de pathogenese of dat er een toevallige clustering is van sporadische gevallen.

Een ander kenmerk is dat vrouwen met een erfelijk mammacarcinoom een grotere kans hebben op het ontstaan van carcinoom in de contralaterale mamma dan ongeselecteerde patiënten met mammacarcinoom. Deze kans wordt in de literatuur geschat op 10 na een follow-up-duur van 7 en op 37 na een follow-up-duur van 20 jaar in vergelijking met een risico van 1 per jaar voor ongeselecteerde gevallen van mammacarcinoom.1718

Periodiek onderzoek van erfelijk belaste families

Wegens de sterk vergrote kans op het ontstaan van mammacarcinoom, de hoge sterfte als gevolg van mammacarcinoom in de belaste families en het feit dat het jonge vrouwen betreft, adviseren verschillende onderzoekers vrouwelijke familieleden met een kans van 50 op dragerschap regelmatig te onderzoeken, evenals de vrouwelijke familieleden met een kans van 25 op dragerschap in geval van overerving via de vader. Het onderzoek dat in het algemeen wordt geadviseerd, omvat zelfonderzoek van de borst eenmaal per maand, palpatie door een specialist eenmaal per halfjaar en mammografie eenmaal per jaar (tabel 2).19 Screening dient te worden gestart vanaf 25-30-jarige leeftijd of 5 jaar eerder dan de vroegste leeftijd waarop mammacarcinoom in de familie werd vastgesteld.

Een ernstig probleem is dat mammogrammen die zijn vervaardigd bij jonge vrouwen soms moeilijk te beoordelen zijn.2021 Om welk percentage vrouwen het hier precies gaat, is niet bekend maar door sommige onderzoekers wordt dit geschat op circa 25-50. Bij deze patiënten blijven regelmatige palpatie van de mammae en eventueel echografisch onderzoek en kernspinresonantietomografie (MRI) als screeningsmethoden over. Bij families met mamma- en ovariumcarcinoom wordt eveneens regelmatig onderzoek geadviseerd om het ovariumcarcinoom vroegtijdig op te sporen (zie tabel 2).22

Hoewel periodiek onderzoek van erfelijk belaste families al vele jaren wordt gepropageerd, is nog niet aangetoond dat dit onderzoek de prognose inderdaad verbetert. Dit heeft de Landelijke Werkgroep Erfelijk Mammacarcinoom ertoe gebracht het effect van periodiek onderzoek bij 24 Nederlandse families retrospectief te beoordelen.17 Tot deze families behoorden 86 patiënten, van wie 78 een mammacarcinoom hadden en de overigen een goedaardige afwijking. Van de 86 patiënten waren er 58 onderzocht omdat zij symptomen hadden (de ‘symptomatische groep’), terwijl bij 18 (de ‘screeningsgroep’) een positieve familieanamnese de aanleiding was voor het onderzoek. Van 10 patiënten was de reden van onderzoek niet te achterhalen. Van de symptomatische groep patiënten hadden 56 van de 58 mammacarcinoom, van wie meer dan de helft (52) met lymfkliermetastasen, terwijl 12 van de 18 patiënten uit de screeningsgroep mammacarcinoom hadden, met lymfkliermetastasen bij 2 van hen. Dit is statistisch niet significant verschillend (p = 0,06). Na een gemiddelde follow-up-duur van respectievelijk 6 en 7 jaar waren 22 patiënten van de symptomatische groep overleden aan de gevolgen van mammacarcinoom en geen van de screeningsgroep (p

Deze resultaten doen vermoeden dat periodiek onderzoek van families met een erfelijke predispositie voor mammacarcinoom zinvol is. Vanwege het retrospectieve karakter van het onderzoek, de kleine aantallen en de mogelijkheid van selectiebias en ‘lead time’-bias (de tijd tussen screening en het hypothetische moment van het ontstaan van de symptomen) kunnen de resultaten echter niet meer dan een indicatie geven van de waarde van screening. Om meer zekerheid hierover te verkrijgen werd door de werkgroep besloten om een prospectief onderzoek uit te voeren. Vrouwelijke leden zonder klachten van belaste families met een risico van 50 van dragerschap en in geval van paternale overerving met een risico van 25 zullen volgens een zelfde protocol worden gescreend en de resultaten zullen centraal worden geregistreerd.

Genetische screening

De lokalisatie van het met mammacarcinoom gekoppelde gen op chromosoom 17q betekent een zeer belangrijke stap voorwaarts ten aanzien van de mogelijkheden van diagnostiek van erfelijk belaste families. Met behulp van DNA-onderzoek kan in belaste families onderscheid gemaakt worden tussen vrouwen met een groot en vrouwen met een klein risico het abnormale gen geërfd te hebben. Ten aanzien van vrouwen met een klein risico zal de frequentie van het screeningsonderzoek kunnen worden verminderd (of eventueel worden gestaakt) en dient preventieve chirurgische behandeling in ieder geval te worden afgeraden. Bij vrouwen met een sterk vergroot risico zal het periodieke onderzoek moeten worden gecontinueerd en zal bij een niet te beoordelen mammogram profylactische mastectomie overwogen kunnen worden. De invoering van DNA-onderzoek kan tal van medisch-ethische vragen oproepen.23 Uit de eerste ervaringen van counselling van een familie met mamma-ovariumcarcinoom op grond van de resultaten van DNA-koppelingsonderzoek bleek dat de meerderheid (circa 70) van de 41 risicodragende vrouwen uit deze familie de uitslag wilde weten.24 Bij 21 van de risicodragende vrouwen was een betrouwbare uitslag mogelijk. De belangrijkste reden om de uitslag te willen weten was voor de 17 vrouwen jonger dan 45 jaar dat de uitslag consequenties heeft voor de medische behandeling en voor de 4 vrouwen ouder dan 45 jaar omdat zij het risico voor hun dochters wilden weten. Van de 17 vrouwen jonger dan 45 jaar bleken 8 een risico van meer dan 90 te hebben van gendragerschap en 9 een risico van minder dan 10. De 4 vrouwen ouder dan 45 jaar bleken een klein risico van dragerschap te hebben. Van de jonge vrouwen die op de hoogte werden gebracht dat zij een groot risico hadden van dragerschap (en die niet eerder een profylactische operatie hadden ondergaan) wilden 4 van de 7 bilaterale mastectomie en 7 van de 8 bilaterale ovariëctomie laten verrichten. De vrouwen met een klein risico zagen af van de mogelijkheid van preventieve chirurgie, maar opvallend was dat de meerderheid het periodieke onderzoek wilde voortzetten. Hoewel in beide groepen na de informatie over het risico van dragerschap reacties waren van opluchting, had een meerderheid van de vrouwen met een vergroot risico depressieve klachten en last van emotionele labiliteit en slaapstoornissen. Deze klachten waren meestal voorbijgaand van aard en vormden geen reden om specialistische hulp in te roepen. Hoewel de counselling van deze familie geen ernstige psychische reacties heeft opgeroepen, is volgens de auteur meer diepgaand psychologisch onderzoek nodig naar de gevolgen op lange termijn van counselling voor deze belaste families. Ten slotte kan de ervaring die men heeft opgedaan met de praktische uitvoering van presymptomatisch DNA-onderzoek van andere erfelijke aandoeningen, zoals de ziekte van Huntington, van nut zijn voor de counselling van de families met mammacarcinoom.25

De klinisch-geneticus geeft de erfelijkheidsvoorlichen interpreteert samen met de geneticus die het onderzoek uitvoert het resultaat van de DNA-test. In tegenstelling tot de behandelende specialisten beschikt hij over voldoende informatie om de voor de betrokken familieleden vaak ingewikkelde en emotioneel beladen problemen zo goed mogelijk te bespreken.

Conclusie

Hoewel de afgelopen twee decennia regelmatig gewezen is op het belang van erfelijke factoren bij het ontstaan van mammacarcinoom in sommige families, is de aandacht van de algemene clinicus voor deze belaste families gering geweest. De recente vorderingen in het genetisch onderzoek, die het in de nabije toekomst mogelijk maken om met behulp van genetische markers de dragers van het abnormale gen op te sporen, heeft de belangstelling voor de erfelijke aspecten sterk doen toenemen. Verwacht wordt dat dit gen binnen afzienbare-tijd geïsoleerd wordt.

Dit onderzoek heeft in de nabije toekomst belangrijke gevolgen voor de praktijk. Personen die geen gendrager blijken te zijn kunnen gerustgesteld worden en het belastende, vele jaren durende periodieke onderzoek kan hun worden onthouden. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op beoordeling van de waarde van screening van de risicodragende familieleden, op verbetering van de screeningsmethoden en op eventuele preventieve therapie. Verder DNA-onderzoek zal hopelijk ook voor de families met niet aan chromosoom 17 gekoppelde mammacarcinomen duidelijkheid brengen.

De Landelijke Werkgroep Erfelijk Mammacarcinoom bestaat uit: dr.L.V.A.M.Beex, afd. Endocrinologie, Academisch Ziekenhuis Nijmegen; prof.dr.F.J.Cleton, afd. Klinische Oncologie, Academisch Ziekenhuis Leiden; prof.dr.H.J.A.Collette, afd. Epidemiologie, Rijksuniversiteit Utrecht; dr.C.J.Cornelisse, Laboratorium voor Pathologie, Academisch Ziekenhuis Leiden; M.A.Crommelin, afd. Radiotherapie, Diaconessenhuis, Eindhoven; dr.P.Devilee, Instituut voor Anthropogenetica, Rijksuniversiteit Leiden; prof.dr.J.A.van Dongen, afd. Chirurgie, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam; dr.J.G.M.Klijn, afd. Interne Geneeskunde, Dr.Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam; dr.F.E.van Leeuwen, afd. Epidemiologie, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam; mw.I.S.J.van Leeuwen-Cornelisse, medisch maatschappelijk werker, Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Leiden; prof.dr.P.Meera Khan, Instituut voor Anthropogenetica, Rijksuniversiteit Leiden; dr.F.H.Menko, Klinisch Genetisch Centrum, Vrije Universiteit, Amsterdam; J.C.Oosterwijk, Klinisch Genetisch Centrum, Rijksuniversiteit Leiden; dr.E.J.T.Rutgers, afd. Chirurgie, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam; R.H.Sijmons, Klinisch Genetisch Centrum. Rijksuniversiteit Groningen; dr.H.F.A.Vasen. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Leiden.

Literatuur
  1. Newman B, Austin MA, Lee M, King MC. Inheritance of humanbreast cancer: evidence for autosomal dominant transmission in high-riskfamilies. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 3044-8.

  2. Hall JM, Lee MK, Newman B, et al. Linkage of early-onsetfamilial breast cancer to chomosome 17q21. Science 1990; 250:1684-9.

  3. Lynch HT. Genetics and breast cancer. New York: VanNostrand Reinhold, 1981.

  4. Broca P. Traité des tumeurs. Paris: Asselin,1866.

  5. Jacobsen O. Heredity in breast cancer: a genetic andclinical studv of two hundred probands. London: Lewis, 1946.

  6. Penrose LS, MacKenzie H, Karn MN. A genetical study ofhuman mammary cancer. Ann Eug 1948; 14: 234-66.

  7. Lynch HT, Krush AJ. Carcinoma of the breast and ovary inthree families. Surg Gynecol Obstet 1971; 133: 644-8.

  8. Li FP, Fraumeni Jr JR. Soft-tissue sarcomas, breast cancerand neoplasms: a familial syndrome? Ann Intern Med 1969; 71:747-52.

  9. Ottman R, King MC, Pike MC, Henderson BE. Practical guidefor estimating risk for familial breast cancer. Lancet 1983; ii:556-8.

  10. Anderson DE, Badzioch MD. Risk of familial breast cancer.Cancer 1985; 56: 383-7.

  11. Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, et al. Familialbreast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 1991; 338:82-3.

  12. Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP and The BreastCancer Linkage Consortium. Genetic linkage analysis in familial breast andovarian cancer – results from 214 families. Am J Hum Genet 1993; 52:678-701.

  13. Devilee P, Cornelis RS, Bootsma A, et al. Linkage tomarkers for the chromosome region 17q12-q21 in 13 Dutch breast cancerkindreds. Am J Hum Genet 1993; 52: 730-5.

  14. Malkin F, Li FP, Strong LC, et al. Germ line p53mutations in a familial syndrome of breast cancer, sarcomas. and otherneoplasms. Science 1990; 250: 1233-8.

  15. Srivastava S, Zou Z, Pirollo K, et al. Germ-linetransmission of a mutated P53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumenisyndrome. Nature 1990; 348: 747-9.

  16. Lynch HT, Giurgis HA, Brodkey F, et al. Early age ofonset in familial breast cancer. Arch Surg 1987; 111: 121-6.

  17. Vasen HFA, Beex LVAM, Cleton FJ, et al. Clinicalheterogeneity of hereditary breast cancer and its impact on screeningprotocols: the Dutch experience on 24 families under surveillance. Eur JCancer 1993; 29A: 1111-4.

  18. Harris RE, Lynch HT, Guirgis HA. Familial breast cancer:risk to the contralateral breast. J Natl Cancer Inst USA 1978; 60:955-60.

  19. Lynch HT, Albano WA, Heieck JJ, et al. Genetics,biomarkers, and control of breast cancer: a review. Cancer Genet Cytogenet1984; 13: 43-92.

  20. Lesnick GJ. Detection of breast cancer in young women.JAMA 1977; 237: 967-9.

  21. Yelland A, Graham MD, Trott PA, et al. Diagnosing breastcarcinoma in young women. Br Med J 1991; 302: 618-20.

  22. Lynch HT, Watson P, Bewtra C, et al. Hereditary ovariancancer. Heterogeneity in age at diagnosis. Cancer 1991; 67: 1460-6.

  23. Vasen HFA, Müller HJ. DNA-onderzoek in families meterfelijke vormen van kanker. NedTijdschr Geneeskd 1991; 135: 1620-3.

  24. Lynch HT, Watson P, Conway TA, et al. DNA-screening forbreastovarian cancer susceptibility based on linked markers. Arch InternMed (ter perse).

  25. Tibben A. What is knowledge but grieving? Onpsychological effects of presymptomatic DNA-testing for Huntington'sdisease. Rotterdam, 1993. Proefschrift.

Auteursinformatie

Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Academisch Ziekenhuis, Rijnsburgerweg 10, 2333 AA Leiden.

Dr.H.F.A.Vasen, internist.

Rijksuniversiteit, Instituut voor Anthropogenetica, Leiden.

Dr.P.Devilee, moleculair geneticus.

Contact dr.H.F.A.Vasen

Verantwoording

Namens de Landelijke Werkgroep Erfelijk Mammacarcinoom.

Gerelateerde artikelen

Reacties

G.M.W.R.
de Wert

Maastricht, november 1993,

De beschouwing van Vasen en Devilee is van groot belang (1993;2350-4). Terecht wijzen de auteurs erop dat voorspellend DNA-onderzoek naar erfelijke vormen van borstkanker ethische vragen kan oproepen. Ten behoeve van de ethische discussie wil ik dit graag concretiseren aan de hand van de volgende aspecten.

Ten eerste: tussen de diverse vormen van erfelijke borstkanker bestaan in moreel opzicht relevante verschillen die vermoedelijk nopen tot uiteenlopende richtlijnen voor predictief genetisch testen. Een speciale plaats wordt ingenomen door het (zeldzame) Li-Fraumeni-syndroom, aangezien de arts de drager eigenlijk niets te bieden heeft.1 Hier lijkt grote terughoudendheid aangewezen, zeker met betrekking tot het testen van kinderen.

Ten tweede: de ervaring wijst inmiddels uit dat de mogelijkheid van presymptomatische diagnostiek tot spanningen en conflicten tussen verwanten kan leiden. Zo komt het voor dat een persoon met een kans van 50% op dragerschap van een predispositie voor mamma-/ovariumcarcinoom niet wil weten of hij/zij drager is, terwijl een of meer van de kinderen willen weten waar zij aan toe zijn.2 Het is voor mij nog de vraag in hoeverre de richtlijnen rond presymptomatische diagnostiek van de ziekte van Huntington hulp kunnen bieden bij de oplossing van dergelijke dilemma's. Een creatieve vertaling van deze richtlijnen zet waarschijnlijk meer zoden aan de dijk dan simpel kopieerwerk.

Ten derde: onder het kopje ‘screening’ bespreken de auteurs uitsluitend onderzoek binnen risicofamilies (‘retrospectieve’ screening). Nu echter de isolering van het BRCA1-gen imminent lijkt en verwacht wordt dat de belangrijkste genmutaties die predisponeren voor mamma-/ovariumcarcinoom worden opgespoord, is het, gezien de schatting dat 1 op de 200-400 vrouwen drager is van een mutatie in dit gen, de hoogste tijd voor een verbreding van de discussie. Daarbij zouden ook de ethische pro's en contra's van dergelijk genetisch bevolkingsonderzoek aan de orde moeten komen (‘prospectieve’ screening).3 Dergelijk onderzoek zou in ons land in ieder geval vergunningsplichtig zijn. Is grootschalig presymptomatisch DNA-onderzoek een voorbeeld van de nieuwe weg die, volgens een recent redactioneel commentaar in The Lancet, moet worden ingeslagen in de strijd tegen borstkanker?4 Of is deze strategie onwenselijk, bijvoorbeeld omdat daarbij het gevaar bestaat dat niet langer kan worden voldaan aan de stringente zorgvuldigheidsvoorwaarden die tot nu toe in acht worden genomen met betrekking tot dit type onderzoek binnen families?

Deze en andere vragen vergen een interdisciplinaire discussie, waarin de nieuwe diagnostische en prognostische mogelijkheden met betrekking tot de medische genetica van kanker op hun juiste waarde worden geschat. Tegen deze achtergrond zou ik de medische ethiek willen toevoegen aan de door de auteurs genoemde velden van toekomstig onderzoek.

G.M.W.R. de Wert
Literatuur
  1. Li FP, Garber JE, Friend SH. Recommendations on predictive testing for germ line p53 mutations among cancer-prone families. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1156-60.

  2. Lynch HT, Watson P, Conway TA. DNA screening for breast/ovarian cancer susceptibility based on linked markers. A family study. Arch Intern Med 1993; 153: 1979-87.

  3. Biesecker BBV, Boehnke M, Calzone K. Genetic counseling for families with inherited susceptibility to breast and ovarian cancer. JAMA 1993; 269: 1970-4.

  4. Anonymus. Breast cancer: have we lost our way? Lancet 1993; 341: 343-4.

H.F.A.
Vasen

Leiden, december 1993,

Terecht geeft De Wert aan dat de verschillende vormen van erfelijk mammacarcinoom verschillende ethische vragen kunnen oproepen en derhalve ieder een specifieke aanpak vereisen. Als voorbeeld noemt hij het Li-Fraumeni-syndroom. Bij dit syndroom komen vooral mammacarcinoom en sarcoom voor, maar ook andere tumoren, zoals hersentumoren en bijnierschorscarcinoom. De mogelijkheden van vroege opsporing van met name sarcomen en hersentumoren zijn zeer beperkt. Daarom zijn wij het met hem eens dat het vaststellen van gen-dragerschap bij leden van belaste families weinig therapeutisch voordeel biedt. Hoewel wij menen dat daarom terughoudendheid ten aanzien van DNA-onderzoek in deze families op zijn plaats is, is het toch niet uitgesloten dat de betrokken personen daar zelf anders over denken. De ervaringen met DNA-onderzoek in families met de ziekte van Huntington hebben geleerd dat een aanzienlijk aantal personen uit deze families van de mogelijkheid van DNA-onderzoek gebruik maakte ondanks het feit dat de uitslag voor hen geen therapeutische consequenties had.1

Voorts noemt De Wert de mogelijkheid dat presymtomatische DNA-diagnostiek tot conflicten tussen verwanten leidt. Hij geeft als voorbeeld de situatie dat een vrouw uit een familie met mamma-/ovariumcarcinoom niet wil weten of zij drager is, terwijl een of meer kinderen daar wel over geïnformeerd willen worden. Wanneer immers bij een van de kinderen dragerschap wordt vastgesteld, kan de ouder ongewild te weten komen dat zij ook gendrager is. De vraag is wiens recht prevaleert. Het feit dat er wat deze aandoening betreft mogelijkheden zijn voor vroege opsporing en behandeling zal voor de medicus de doorslag kunnen geven om het recht van de kinderen te laten prevaleren.

Ten slotte wijst De Wert erop dat, gezien de verwachtingen dat het BRCA1-gen binnenkort geïsoleerd zal worden, genetisch bevolkingsonderzoek tot de mogelijkheden zal behoren. Informatie over de vaak verregaande consequenties van dragerschap (jaarlijkse mammografieën en eventueel profylactische bilaterale mastectomie) alsmede informatie over de kans op dragerschap zal waarschijnlijk in de toekomst bepalend zijn bij de beslissing van een vrouw om aan dergelijk onderzoek deel te nemen. Het is belangrijk om vast te stellen dat uit de eerste ervaringen van DNA-onderzoek in families blijkt dat de meerderheid van de vrouwen ondanks de ingrijpende consequenties van dragerschap de uitslag van de test wilde weten.

Omdat in Nederland het risico van een vrouw om mammacarcinoom te krijgen circa 8% is en het BRCA1-gen verantwoordelijk is voor 2,5% van alle gevallen van mammacarcinoom, bedraagt het risico van dragerschap in de algemene bevolking 0,2%. Dit risico zal toenemen naarmate er meer gevallen van borstkanker in een familie voorkomen. Vanuit het oogpunt van kostenbesparing heeft het daarom de voorkeur om bij het beschikbaar komen van een DNA-test dit onderzoek te beperken tot de belaste families. In het geval dat een goedkope test ter beschikking komt, behoort ook onderzoek op grotere schaal tot de mogelijkheden. Gezien de genoemde verregaande gevolgen van gendragerschap heeft voorzichtig informeren van de doelgroep over de mogelijkheden van genetisch onderzoek, bijvoorbeeld via de bestaande algemene folders over kanker, verreweg de voorkeur boven de directe persoonlijke benadering die gebruikelijk is bij het huidige bevolkingsonderzoek naar mammacarcinoom.

Vanwege genoemde problematiek en andere moeilijk te voorziene gevolgen van DNA-onderzoek zijn wij het met De Wert eens dat een brede maatschappelijke discussie de hoogste prioriteit heeft.

H.F.A. Vasen
P. Devilee
Literatuur
  1. Tibben A. What is knowledge but grieving? On psychological effects of presymptomatic DNA-testing for Huntington's disease. Rotterdam 1993. Proefschrift.