Klonering van het eerste gen voor borst-/ovariumkanker (BRCA1), kartering van een tweede genlocus (BRCA2) en consequenties voor de klinische praktijk

Opinie
J.C. Oosterwijk
P. Devilee
E.J. Meijers-Heijboer
F.H. Menko
J.G.M. Klijn
C.J. Cornelisse
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:421-3
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 423, 428, 439 en 445.

Er is in de wetenschappelijke literatuur,1-4 en in de media,5-7 momenteel veel aandacht voor de nieuwe ontwikkelingen ten aanzien van de erfelijkheid van borstkanker. Op epidemiologische gronden was het al enige tijd aannemelijk dat borstkanker in een aantal families autosomaal dominant overerft, soms in samenhang met ovariumcarcinoom. Geschat werd dat circa 5-8 van alle gevallen van borstkanker erfelijk bepaald is.8-10 Na DNA-onderzoek in sterk belaste families werd in 1990 koppeling aangetoond met een genlocus op de lange arm van chromosoom 17 waar een gen werd vermoed dat BRCA1 werd genoemd.11 Dit werd later bevestigd door een internationaal consortium van onderzoeksgroepen waarin ook de Leidse groep namens Nederland participeerde. Door bundeling van gegevens van meer dan 200 families met erfelijke borstkanker kon het gen BRCA1 vrij exact gelokaliseerd worden op chromosoom 17 regio q12-q21.1213 Al snel na het vinden van koppeling met chromosoom 17 bleek dat BRCA1 slechts voor maximaal 45 van de families met erfelijke borstkanker als oorza kelijk gen kon worden beschouwd.12

Zo dicht bij het doel, de moleculaire karakterisering van BRCA1, was de race open om als eerste dit gen te vinden en te karakteriseren. Op 15 september kwam het nieuws van de doorbraak. Via de media en de landelijke dagbladen bleek dat de onderzoekersgroep van Mark Skolnick uit Salt Lake City de structuur van BRCA1 had ontrafeld. De publikatie van het wetenschappelijke artikel volgde op 7 oktober in Science.14 Daarnaast werd in het op 30 september verschenen nummer gerapporteerd dat inmiddels een tweede voor borstkanker predisponerend gen (BRCA2) op chromosoom 13q was gelokaliseerd.15

De geleverde prestaties moeten niet worden onderschat. Bij de chorea van Huntington verstreken tien jaar tussen het aantonen van koppeling met chromosoom 4p en het vinden van het oorzakelijke gen in 1993; dit kostte bij BRCA1 slechts 4 jaar. Nu ook al koppeling van borstkanker met een tweede genlocus op chromosoom 13 gevonden is, mag worden verwacht dat ook de genetische heterogeniteit van erfelijke borstkanker (dat wil zeggen de predisponerende genen en hun verschillende mutaties) de komende jaren grotendeels zal worden opgehelderd. Dit zal de mogelijkheden tot individuele risicoschatting sterk verbeteren.

De publiciteit in de media leidt tot een sterke toename van het aantal vragen aan gezondheidswerkers in de eerste en tweede lijn over de mogelijkheid om zich eventueel te laten onderzoeken. De nieuw verworven inzichten hebben inderdaad belangrijke consequenties voor een potentieel (zeer) grote groep van personenpatiënten met een positieve familieanamnese voor borstkanker.

Brca1 en de lokalisering van brca2

Miki et al. rapporteren dat BRCA1 blijkt te zijn opgebouwd uit 21 exonen die verspreid liggen over een stuk DNA van meer dan 100.000 baseparen.14 Het boodschapper-RNA dat hierdoor wordt gecodeerd, is 7800 baseparen lang en codeert voor een eiwit van 1863 aminozuren. Het gen komt tot expressie in diverse weefsels, inclusief mamma- en ovariumepitheel. In 4 van de 8 families waarin op grond van eerder onderzoek een verband met BRCA1 was aangetoond, zijn mutaties gevonden. Hiervan lijken er 3 de genfunctie te inactiveren, wat die ook moge zijn. De 4e is een aminozuurverandering met onduidelijk effect op het eiwit.

Een ander onderzoek, verschenen in dezelfde aflevering van Science,16 betrof BRCA1-afwijkingen in tumorweefsel van patiënten zonder duidelijk overervingspatroon in de familieanamnese. In 3 van de 32 mammatumoren en in 1 van de 12 ovariumtumoren werden inderdaad BRCA1-mutaties gevonden, wat minder was dan verwacht op grond van eerdere deletieonderzoeken. Opvallend was dat alle 4 mutaties ook aanwezig waren in de kiembaan van de patiënten (vastgesteld door onderzoek van andere weefsels, bijvoorbeeld bloedlymfocyten) en dat geen verworven (somatische) mutaties werden gevonden. Kennelijk lijkt BRCA1 bij niet-erfelijke vormen van borstkanker geen rol van betekenis te spelen. Als dit bevestigd wordt, betekent dit dat er in de genetische ontstaansgeschiedenis fundamentele verschillen bestaan tussen erfelijk en sporadisch mammacarcinoom.

Een samenwerkingsverband tussen onderzoeksgroepen uit Engeland, de V.S., Canada, Frankrijk en Nederland heeft geleid tot het lokaliseren van een ander gen dat erfelijke borstkanker veroorzaakt, op chromosoom 13q12-q13,15 in 15 borstkankerfamilies zonder koppeling met BRCA1. Van deze families, waaronder 1 uit Nederland, werden er 6, behalve door het voorkomen van borst- en (of) eierstokkanker bij vrouwen, gekenmerkt door het voorkomen van borstkanker bij mannen. Door middel van koppelingsonderzoek werd in deze 6 families een sterke aanwijzing gevonden voor een gen dat predisponeert voor borstkanker op de lange arm van chromosoom 13, BRCA2 genoemd. Dit werd later bevestigd in de andere 9 families zonder ovariumcarcinoom, wat een totale lod-score (een maat voor de mogelijke koppeling van 2 loci) van 8,70 opleverde, een significant bewijs voor koppeling. Verder werk aan BRCA2 zal moeten leiden tot opheldering van de kankerrisico's (borst-ovariumkanker) die door mutaties in dit gen worden veroorzaakt. Gebleken is dat ook mannelijke dragers van deze mutaties een groter risico van borstkanker hebben, hoewel de penetrantie bij hen veel lager is dan bij vrouwen met BRCA2.

Consequenties voor de praktijk

Bij een kleine minderheid van de patiënten met borstkanker berust de aandoening op een erfelijke predispositie. DNA-diagnostiek naar deze erfelijke aanleg bestaat op dit moment uit koppelingsonderzoek; hiervoor is vergelijkend bloedonderzoek van talrijke aangetaste en niet-aangetaste familieleden nodig. In Nederland kon vooralsnog slechts in 1 familie presymptomatische diagnostiek worden aangeboden op basis van de uitkomsten van koppelingsonderzoek.17 De gegevens van de talrijke andere families met meerdere aangetaste patiënten waren hiervoor (nog) te weinig informatief.

Deze situatie zal zich met de ontrafeling van BRCA1 en de vaststelling van het genlocus voor BRCA2 op korte termijn wijzigen, maar waarschijnlijk minder drastisch dan verwacht. Naast koppelingsonderzoek zal directe mutatiedetectie mogelijk worden, waarbij DNA-diagnostiek kan plaatsvinden bij een enkel individu en waarbij men niet meer afhankelijk is van de grootte van de familie. In circa 45 van de borstkankerfamilies en in circa 90 van de borst-ovariumkankerfamilies hangt d aandoening samen met BRCA1.12 Voor gendragers uit deze families geldt een zeer hoog risico ooit gedurende het leven borst-ovariumkanker te krijgen (zogenaamd ‘lifetime’-risico).18 Uit onderzoek onder 59 Nederlandse families blijkt echter dat het percentage families met koppeling met BRCA1 hier wat lager ligt: in 28 van de borstkankerfamilies en in 31 van de borst-ovariumkankerfamilies is koppeling met BRCA1 aanwezig en deze is beperkt tot een kleine subset van families met een gemiddeld jonge leeftijd (1319

Mutatieonderzoek zal op korte termijn meer duidelijkheid geven over de risico's. Verwacht wordt dat er diverse mutaties zijn in BRCA1 en dat, zoals bij familiaire adenomateuze polyposis, elke familie haar ‘eigen’ mutatie zal hebben.14 Desalniettemin zal minimaal 50 van de belaste families geen koppeling laten zien met BRCA1, zodat in die families verder onderzoek naar BRCA2 en andere genloci geïndiceerd is.4121319 Daarom blijft het van cruciaal belang uit belaste families van aangetaste sleutelpersonen DNA op te slaan om te zijner tijd vast te kunnen stellen om welk gendefect het in de desbetreffende familie gaat (zoals defecten in BRCA1, BRCA2 of p53) en zo DNA-diagnostiek in de toekomst mogelijk te maken.

Het volledige spectrum van mutaties in het BRCA1-gen is nog niet in kaart gebracht; daarom is het vooralsnog raadzaam bij DNA-diagnostiek mutatieonderzoek te blijven combineren met koppelingsonderzoek. Voor een juiste interpretatie van deze gegevens is nauwe samenwerking tussen de klinische geneticus en de moleculaire geneticus noodzakelijk. In eerste instantie komen vooral families met een sterk positieve anamnese voor borst- en (of) ovariumcarcinoom op jonge leeftijd in aanmerking voor DNA-diagnostiek. De richtlijn dat onderzoek geïndiceerd is wanneer ? 3 eerstegraadsverwanten borstkanker hebben, vormt hierbij het uitgangspunt. Men dient zich echter te realiseren dat al bij 2 aangetaste eerstegraads-verwanten hoge risico's kunnen bestaan, wanneer de aandoening op zeer jonge leeftijd werd vastgesteld en (of) dubbelzijdig voorkwam. De indicatiestelling voor DNA-diagnostiek kan vervolgens, op grond van de opgedane laboratorium- en counselingervaringen, geleidelijk worden uitgebreid.

Gezien de grote consequenties van de uitslagen dient DNA-diagnostiek bij borst- en (of) ovariumkankerpatiënten of bij hun gezonde familieleden (presymptomatisch onderzoek) met grote behoedzaamheid te gebeuren in centra voor klinische genetica. Zorgvuldige erfelijkheidsvoorlichting, voorafgaand aan de DNA-diagnostiek, en goede begeleiding en follow-up dienen bij voorkeur te gebeuren in een wetenschappelijke omgeving waar de psychologische en oncologische aspecten en de waarde van periodiek onderzoek en preventieve maatregelen kunnen worden geëvalueerd.117

DNA-diagnostiek zal steeds belangrijker worden voor families en individuen met een positieve anamnese voor borst-ovariumcarcinoom, maar de technische mogelijkheden hiertoe bevinden zich momenteel nog in de ontwikkelingsfase. Dat dergelijke diagnostiek grote maatschappelijke en psychologische consequenties zal hebben is evident, mede gezien het frequente voorkomen van borstkanker.1720-22 Voor een routinematige ‘DNA-test’ voor patiënten met mammacarcinoom in de algemene praktijk is onzes inziens daarom geen plaats. Vooralsnog blijft voor het merendeel van de patiënten en familieleden een zorgvuldige familieanamnese de basis voor risicoschatting, periodiek onderzoek, DNA-diagnostiek en eventuele preventieve opties.

Literatuur
  1. Vasen HFA, Devilee P. Periodiek onderzoek van families meteen erfelijke predispositie voor mammacarcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:2350-4.

  2. King MC, Rowell S, Love SM. Inherited breast and ovariancancer. What are the risks? What are the choices? JAMA1993;269:1975-80.

  3. Roberts L. Zeroing in on a breast cancer susceptibilitygene. Science 1993;259:622-5.

  4. Evans DGR, Fentiman IS, McPherson K, Asbury D, Ponder BAJ,Howell A. Familial breast cancer. BMJ 1994;308:183-7.

  5. Nash JM. Stopping cancer in its tracks. Time 1994 april25:44-50.

  6. Govaert C. Ik wilde mijn beurt niet afwachten. Genetischeaanleg speelt steeds grotere rol bij borstkanker. Opzij1994;22:100-3.

  7. Haaft G ten. Borstkanker; stormachtig onderzoek naarborstkankergen. Trouw 1994 21 mei:1,3zz.

  8. Lynch HT, Marcus JM, Watson P, Conway T, Fitzsimmons ML,Lynch JF. Genetic epidemiology of breast cancer. In: Lynch HT, Hirayama T,editors. Genetic epidemiology of cancer. Boca Raton, Fla.: CRC Press,1989:289-332.

  9. King MC. Genetic analysis of cancer in families. CancerSurv 1990;9:417-35.

  10. Claus E, Risch NJ, Thompson WD. Age at onset as anindicator of familial risk of breast cancer. Am J Epidemiol1990;131:961-72.

  11. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, HueyB, et al. Linkage of early onset familial breast cancer to chromosome 17q21.Science 1990;250:1684-9.

  12. Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Geneticlinkage analysis in familial breast and ovarium cancer: results from 214families. Am J Hum Genet 1993;52:678-701.

  13. Devilee P, Cornelis RS, Bootsma A, Bardoel A, Vliet Mvan, Leeuwen I van, et al. Linkage to markers for the chromosome region17q12-q21 in 13 Dutch breast cancer kindreds. Am J Hum Genet1993;52:730-5.

  14. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA,Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovariancancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66-71.

  15. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D,Collins N, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene BRCA2to chromosome 13q12-13. Science 1994;265:2088-91.

  16. Futreal PA, Liu Q, Shattuck-Eidens D, Cochran C, HarshmanK, Tavtigian S, et al. BRCA1 mutations in primary breast and ovariancarcinomas. Science 1994;266:120-2.

  17. Dudok de Wit AC, Meijers-Heijboer EJ, Tibben A, Frets PG,Klijn JGM, Devilee P, et al. Effect on a Dutch family of predictiveDNA-testing for hereditary breast and ovarian cancer letter.Lancet 1994;344:197.

  18. Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Riskof cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet 1994;343:692-5.

  19. Cornelis RS, Cornelisse CJ, Devilee P. Selection offamilies for predictive testing for breast cancer letter. Lancet1994;344:1151.

  20. Lerman C, Daly M, Masny A, Balshem A. Attitudes aboutgenetic testing for breast-ovarian cancer susceptibility. J Clin Oncol1994;12:843-50.

  21. Lips CJM, Vroom ThM, Beemer FA, Höppener JWM, KroodeHFJ ten, Dingelstad JAM. De ontdekking van genen verantwoordelijk voorerfelijke tumorsyndromen; klinische en maatschappelijke gevolgen.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:60-3.

  22. Wert GMWR de. Periodiek onderzoek van families met eenerfelijke predispositie voor mammacarcinoom ingezonden.Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:156.

Auteursinformatie

Stichting Klinisch Genetisch Centrum, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

J.C.Oosterwijk, klinisch geneticus.

Rijksuniversiteit, Leiden.

Vakgroep Antropogenetica en Pathologie: dr.P.Devilee, moleculair geneticus.

Vakgroep Pathologie: dr.C.J.Cornelisse, moleculair patholoog.

Erasmus Universiteit, Klinisch Genetisch Centrum, Rotterdam.

Mw.E.J.Meijers-Heijboer, klinisch geneticus.

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, afd. Klinische Genetica, Amsterdam.

Dr.F.H.Menko, klinisch geneticus.

Dr. Daniel den Hoed Kliniek, Rotterdam.

Dr.J.G.M.Klijn, internist.

Contact J.C.Oosterwijk

Gerelateerde artikelen

Reacties