Genetica in de medische praktijk na 2000

Klinische praktijk
J.K. Ploos van Amstel
T.W. van Haeften
J.C. Giltay
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1999;143:2261-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Binnen enkele jaren zullen de 80.000 menselijke genen in kaart zijn gebracht, hetgeen het inzicht in de genetische aspecten van een groot aantal ziekten sterk zal doen toenemen.

- Hiermee zal niet alleen meer inzicht worden verkregen in de relatief zeldzame monogene ziekten, maar ook in de vaak voorkomende multifactoriële aandoeningen, zoals atherosclerose, trombose en schizofrenie.

- Farmacogenetisch onderzoek zal steeds meer leiden tot specifieke individuele medicatie die afgestemd is op genetische variaties van de patiënt.

- Op korte termijn zal deze toename van kennis zich met name manifesteren op het gebied van de DNA-diagnostiek en erfelijkheidsadvisering, die te maken zullen krijgen met een voortdurende toename van aanvragen. De mogelijkheden voor de toepassing van deze kennis binnen de DNA-diagnostiek zullen vooral afhankelijk zijn van nieuwe technologische ontwikkelingen, zoals de DNA-‘array’-technologie, en van automatisering.

- De toegenomen vraag naar erfelijkheidsadvisering zal beantwoord moeten worden door het aanstellen van genetisch consulenten, door intensivering van de samenwerking tussen klinisch genetici en orgaanspecialismen en door scholing van de orgaanspecialismen in de genetica.

In het begin van de volgende eeuw zal de volgorde van de 3 miljard basenparen van het menselijk DNA bekend zijn. Hierdoor zal het mogelijk zijn van de 80.000 genen die het menselijk erfelijk materiaal bevat de positie en de structuur vast te stellen.1 Dit zal een belangrijke impuls geven aan het onderzoek naar de functie van de genen en hun rol bij ziekteprocessen. De grootste uitdaging zal zijn om het samenspel tussen deze elementen te ontdekken om zo de mens als biologisch systeem en de interactie met zijn omgeving beter te leren begrijpen.2 De invloed van de genetica in de dagelijkse praktijk van de geneeskunde zal met de toename van het begrip en de kennis van het humane genoom groter worden.34 De gevolgen zullen zich manifesteren in diagnostiek, behandeling, begeleiding en preventie van de vaak zeldzame monogene ziekten en van de frequent voorkomende multifactoriële ziekten.

monogene aandoeningen

Monogene ziekten zijn mendeliaans overervende ziekten die veroorzaakt worden door fouten in één enkel gen. DNA-diagnostiek spoort deze variaties en defecten in het humane genoom op en gebruikt deze om erfelijkheidsvragen te beantwoorden. De vragen die gesteld worden vanuit de praktijk betreffen bijvoorbeeld bevestiging van een klinische diagnose, opsporing van dragerschap, en presymptomatisch en prenataal onderzoek. In de beginperiode van de DNA-diagnostiek konden deze vragen voor een beperkt aantal erfelijke ziekten beantwoord worden door op grond van de positie van het ziekteveroorzakende gen met zogenaamde gekoppelde markers het allel en zijn overdracht in de familie te volgen. Inmiddels is het mogelijk bij een groeiend aantal erfelijke ziekten (> 500) het gen zelf te onderzoeken en de fout op te sporen. De bewerkelijkheid van een dergelijke analyse wordt bepaald door de mate van moleculaire heterogeniteit, van genetische heterogeniteit en door de complexiteit van de genstructuur.

Moleculaire heterogeniteit

Moleculaire heterogeniteit staat voor het aantal verschillende afwijkingen die een gen kunnen uitschakelen of die de functie van het genproduct kunnen veranderen. De graad van moleculaire heterogeniteit verschilt per erfelijke ziekte en bepaalt de strategie bij de diagnostiek. Zo zijn voor hereditaire hemochromatose wereldwijd twee genetische veranderingen geïdentificeerd in het zogenaamde HFE-gen, die bij 80-100 van de patiënten worden aangetroffen.5 DNA-diagnostiek van hemochromatose is gericht onderzoek naar deze twee afwijkingen. Anders ligt dat bij hemofilie B, waarbij een hoge graad van moleculaire heterogeniteit voorkomt. Hemofilie B wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor stollingsfactor IX, dat gelegen is op het X-chromosoom. Iedere familie met hemofilie B heeft een andere mutatie in dit gen. De mutaties resulteren erin dat het factor-IX-molecuul niet goed functioneert, niet in voldoende mate aanwezig is of geheel ontbreekt. DNA-diagnostiek bij deze families houdt in dat in iedere familie bij de probandus het gendefect moet worden opgespoord door de structuur en basenvolgorde van het hele gen te onderzoeken. Op dit moment zijn er meer dan 680 factor-IX-mutaties geïdentificeerd.6 Andere erfelijke ziekten met een grote moleculaire heterogeniteit zijn onder andere fenylketonurie (410 verschillende mutaties), cystische fibrose (870) en hemofilie A (540). Om de veelheid aan mutaties goed te archiveren zijn databestanden voor de verschillende erfelijke ziekten opgezet waarin de gerapporteerde mutaties zijn opgenomen (http://www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0. html). Deze zijn algemeen toegankelijk via het internet en kunnen helpen bij het vaststellen van de genotype-fenotyperelatie.

Genetische heterogeniteit

Genetische heterogeniteit is een tweede complicerende factor bij het opsporen van mutaties: verschillende genen kunnen afzonderlijk verantwoordelijk zijn voor hetzelfde ziektebeeld. Een actueel voorbeeld hiervan is erfelijke borst- en ovariumkanker, waarvoor twee risicogenen BRCA1 en BRCA2 zijn geïdentificeerd.78 Een fout in één van de twee genen kan de oorzaak zijn van het sterk verhoogde risico bij dragers op borst- en/of ovariumkanker en komt voor bij enkele procenten van alle vrouwen met mammacarcinoom. Een voorbeeld van extreme genetische heterogeniteit is de autosomaal dominante cerebellaire ataxie, waarvoor tot dusver 8 verschillende genen zijn geïdentificeerd.

Genstructuur

De genstructuur is een derde complicerende factor bij mutatiedetectie. Hoe ‘groter’ het gen, dat wil zeggen hoe meer structurele informatie en exonen het gen bevat, des te complexer is het identificeren van het gendefect.

Alle drie genoemde complicerende factoren komen voor in de DNA-diagnostiek van erfelijke borsttumoren: de twee kandidaatgenen BRCA1 en BRCA2 bevatten veel informatie en er is een grote mate van moleculaire heterogeniteit. Het zal duidelijk zijn dat met de identificatie van een toenemend aantal genen en het vaststellen van hun rol bij erfelijke ziekten de mogelijkheid van DNA-diagnostiek in belangrijke mate bepaald wordt door de technische vooruitgang bij het opsporen van genvariaties. De bepaling van de basenvolgorde van een gen is de nauwkeurigste methode om een mutatie op te sporen, maar ook de bewerkelijkste. Er zijn daarnaast verschillende screeningstechnieken in gebruik om complexe genstructuren binnen redelijke termijn te onderzoeken op afwijkingen. Deze hebben in het algemeen een beduidend lagere sensitiviteit. De huidige DNA-technologie kan nog niet efficiënt genoeg worden toegepast, waardoor het te kostbaar is de best mogelijke diagnostiek te bieden. Voor patiënten en hun familie is deze situatie begrijpelijkerwijs onbevredigend. Voortgaande automatisering speelt dan ook een belangrijke rol bij de versnelling en verbetering van de DNA-diagnostiek en bij het terugbrengen van de kosten.

Een nieuwe technologie die hieraan een belangrijke nieuwe impuls kan geven is de zogenaamde DNA-‘array’-technologie, ook wel genoemd ‘DNA-chiptechnologie’ (figuur). 9 Een DNA-array bevat op een klein glazen oppervlak zeer veel genetische informatie, bijvoorbeeld de complete basenvolgorde en alle mogelijke puntmutaties van het BRCA1-gen. 10 Het opsporen van een nieuwe mutatie kan plaatsvinden door een enkele screening met behulp van deze array. De verwachting is dat, hoewel de techniek nog verder ontwikkeld moet worden in de nabije toekomst, met behulp van de DNA-arraytechnologie in een groot aantal genen variaties onderzocht kunnen worden met zeer hoge specificiteit en sensitiviteit. Dit zal dan voornamelijk zijn toepassing vinden bij erfelijke ziekten met een relatief hoge frequentie en hoge mate van moleculaire heterogeniteit, zoals bij erfelijke borstkanker, cystische fibrose en hemofilie A. De DNA-arraytechnologie kan ook toegepast worden om de expressie van vele duizenden genen gelijktijdig te volgen in verschillende organismen en celtypen.11 Zo zal men in staat zijn genexpressieprofielen van cellen in gezonde en zieke toestand te verkrijgen en deze profielen met elkaar te vergelijken. Deze profielen zullen door inzicht te geven in de complexe interacties die zich afspelen in de cel, de kennis van de pathofysiologie van erfelijke ziekten en ziekten in het algemeen vergroten en kunnen in de toekomst eventueel toegepast worden bij de diagnostiek.

multifactoriële aandoeningen

Multifactoriële aandoeningen worden veroorzaakt door het samenspel van verschillende additief werkende genen (die elk afzonderlijk een vaak geringe bijdrage hebben) en omgevingsfactoren. Hierin onderscheiden ze zich van de monogene ziekten die het gevolg zijn van een hoog penetrant, ernstig defect in één gen. Natuurlijk kunnen bij monogene ziekten de omgeving en de overige genen ook een rol spelen en daarom kan beter gesproken worden van een continuüm van toenemende complexiteit, dat reikt van monogene tot multifactoriële ziekten.1 12 Dankzij de nauwkeurige kaart van het humane genoom is men nu in staat een start te maken met de identificatie van de genetische componenten van multifactoriële ziekten, zoals hart-vaatziekten, obesitas, diabetes en schizofrenie.

Een voorbeeld van een multifactoriële ziekte, waarbij verschillende genetische factoren en omgevingsfactoren al vrij goed in kaart zijn gebracht, is de familiaire neiging tot trombose. De genetische factoren, waaronder proteïne-S- en proteïne-C-deficiëntie, de protrombine-20210A-variant en factor-V-Leiden, blijken in samenspel met elkaar (bijvoorbeeld factor-V-Leiden tezamen met proteïne-C-deficiëntie) en omgevingsfactoren als bedrust, operatie, bevalling en orale anticonceptie aanleiding te kunnen geven tot veneuze trombose.13

In de nabije toekomst zal de vraag naar screening op de genetische varianten groeien, niet alleen als een ziekte zich heeft geopenbaard, maar ook in de presymptomatische fase. Bij monogene ziekten is duidelijk geworden dat de analyse van de afwijking gecompliceerd kan zijn vanwege moleculaire heterogeniteit, complexe genstructuur en genetische heterogeniteit. Deze drie factoren doen zich uiteraard ook voor bij multifactoriële ziekten, maar daarnaast speelt dat het veelal gaat om diverse genen en genvarianten met een verschillende bijdrage. Hierdoor wordt niet alleen het opsporen van het verantwoordelijke gen bemoeilijkt, maar ook het identificeren van de feitelijke mutaties. Aangezien in de bevolking een groot aantal variaties in de basenvolgorde bestaat (naar schatting 1 op de 400 basen is variabel), dient voor het vaststellen van de biologische relevantie van een gevonden mutatie vastgesteld te worden of deze ook medeverantwoordelijk is voor het ontstaan van de ziekte. Dat wij bijvoorbeeld bij diabetes met een grote verscheidenheid aan genen rekening moeten houden zou afgeleid kunnen worden uit het onderzoek naar de hoog penetrante allelen voor het subtype ‘maturity-onset diabetes of the young’ (MODY). Deze vorm van diabetes mellitus treedt vóór de leeftijd van 25 jaar bij ongeveer 2-5 van de mensen met diabetes op. Er zijn nu al 5 groepen MODY onderscheiden op grond van 55 verschillende veroorzakende genen, waarbij binnen elk gen een groot aantal verschillende puntmutaties is aangetoond.1415

Het onderzoek zal zich de komende jaren niet alleen gaan richten op de diagnostische mogelijkheden van de genetica, maar ook op de vraag in hoeverre de genetische profielen kunnen helpen bij een specifiekere behandeling van patiënten. De vraag naar het verband tussen medicamenten en genen staat centraal bij de farmacogenetica. Een actueel voorbeeld is de behandeling met pravastatine bij patiënten met atherosclerose (het subtype met een verlaagde hoeveelheid ‘high-density’-lipoproteïne(HDL)-cholesterol). Onderzoek toonde aan dat de vrij veel voorkomende B1-variant van het gen voor het enzym cholesterolestertransferproteïne (CETP-gen) aanleiding geeft tot een sneller voortschrijden van coronair lijden.16 De behandeling met pravastatine vermindert de coronaire sclerose bij deze groep. Tegelijkertijd werd duidelijk dat bij de patiënten die homozygoot waren voor de B2-variant een minder snel voortschrijden van de coronaire sclerose werd gezien en dat pravastatine bij hen geen effect had.

erfelijkheidsadvisering: klinisch geneticus en genetisch consulent

De ontwikkelingen binnen de genetica zullen effect hebben op de werkzaamheden van de klinisch geneticus. Omtrent de huidige activiteiten van de klinisch genetici en de klinisch-genetische centra is eerder uitvoerig gepubliceerd in dit tijdschrift.17 18 In de korte tijd dat het specialisme bestaat (de erkenning als medisch specialisme dateert van 1987) zijn de diagnostische mogelijkheden enorm uitgebreid. Tot halverwege de jaren tachtig was vrijwel het enige beschikbare onderzoek de metabole diagnostiek en enzymdiagnostiek bij erfelijke stofwisselingsziekten, en het chromosoomonderzoek. Vanaf eind jaren zeventig vonden toepassingen hiervan plaats in de prenatale diagnostiek. Een beperkt aantal relatief frequent voorkomende syndromen kon met chromosoomonderzoek worden vastgesteld, zoals trisomie 21 (Down-syndroom), 47,XXY-syndroom (Klinefelter-syndroom) en 45,X-syndroom (Turner-syndroom). Nadat de bekende oorzaken voor een bepaald syndroom waren uitgesloten, beperkten de mogelijkheden voor de klinisch geneticus zich tot het zo zorgvuldig mogelijk beschrijven van de verschijnselen om tot een syndroomdiagnose te komen. Nu wordt het mogelijk bij een goede syndroomdiagnostiek het gen te lokaliseren en door DNA-diagnostiek de klinische diagnose te bevestigen.

De identificatie van genen in het algemeen maakt betere diagnostiek mogelijk en dus ook een betere erfelijkheidsadvisering. Zo heeft in de afgelopen jaren de ontdekking van genen die betrokken zijn bij erfelijke tumoren, zoals borsttumoren (BRCA1 en BRCA2) en darmtumoren, familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en hereditaire non-polyposiscolonkanker (HNPCC), geleid tot een sterke toename van de vraag naar erfelijkheidsadvisering. Thans wordt bijna de helft van alle erfelijkheidsadviseringen aangevraagd in verband met het voorkomen van deze erfelijke tumoren.

Daarnaast zal er een toename van de vraag naar erfelijkheidsadvisering plaats gaan vinden door de identificatie van genetische risicofactoren voor de frequente multifactoriële ziekten (bijvoorbeeld hart-vaatziekten). Bij dit type aandoeningen zijn vaak complexe kansberekeningen nodig om de gevonden genetische risicofactoren zo nauwkeurig mogelijk te vertalen in een kans om een bepaalde aandoening te krijgen. De mogelijkheid om ingrijpende keuzen te maken doet de vraag naar gespecialiseerde psychosociale begeleiding toenemen.

Om aan de vraag naar erfelijkheidsadvisering te kunnen voldoen is door de Vereniging Klinische Genetica Nederland gestart met een hogereberoepsopleiding voor genetisch consulenten. Een genetisch consulent kan eenvoudige erfelijkheidsvragen beantwoorden, bij het familieonderzoek min of meer gestandaardiseerde anamnesen afnemen en de betekenis van DNA-diagnostiek met de adviesvragers bespreken.

Verder zullen klinisch genetici steeds intensiever moeten samenwerken met collega's uit andere klinische specialismen, niet alleen om erfelijkheidsvragen te beantwoorden, maar ook om nieuwe genetische kennis toe te passen in de patiëntenzorg. In dit kader zijn er op diverse plaatsen gemeenschappelijke spreekuren. Het ligt in de lijn der verwachting dat in de nabije toekomst klinisch genetici gedeeltelijk zullen worden aangesteld bij de ‘orgaanspecialismen’; anderzijds zullen de orgaanspecialisten zich moeten bijscholen in de genetica.

slot

Hoe ziet de toekomst eruit? Het is duidelijk dat de huidige ontwikkelingen in de genetica tot een grote stroom van kennis betreffende allerlei erfelijke ziekten zullen leiden. Het is te verwachten dat de diagnostische mogelijkheden daarmee ook zullen toenemen. Gezien de verscheidenheid aan genetische afwijkingen zal een grote verbetering van de techniek nog nodig zijn, waarbij op dit moment de verwachtingen omtrent de DNA-array hooggespannen zijn. Overigens zal niet voor elk gen meteen duidelijk zijn wat de bijbehorende functie is, en zal nog veel onderzoek naar de (patho)fysiologie behorend bij de te ontdekken genen en mutaties volgen. Ook hierin zal voor de DNA-arraytechnologie een belangrijke rol zijn weggelegd. Een volgende vraag is, in hoeverre dit ook tot causaal gerichte farmacogenetica zal gaan leiden, waarbij de te geven medicamenteuze therapie afhankelijk zal worden gemaakt van het DNA-defect.

Een ander, veelbelovend (hier niet verder besproken) onderzoeksgebied is dat van de gentherapie, waarbij genetische defecten worden gecompenseerd door gebruik te maken van DNA-constructen. In de toekomst zal wellicht ook het herstellen van afwijkend DNA-materiaal mogelijk zijn. Op korte termijn zullen deze behandelingen echter niet op grote schaal toegepast worden. Kortom, eenieder zal zich meer en meer bewust worden van de invloed van zijn erfelijke materiaal op zijn of haar gezondheid. Het is belangrijk dat kennis van de genetica bij huisarts en behandelend specialist aanwezig is om de mogelijkheden die zij biedt voor diagnostiek, behandeling en preventie zorgvuldig te kunnen afwegen.

Literatuur
  1. Collins FS. Shattuck lecture-medical and societalconsequences of the human genome project. N Engl J Med 1999;341:28-37.

  2. Lander ES. The new genomics: global views of biology.Science 1996;274:536-9.

  3. Beaudet AL. 1998 ASHG presidential address. Making genomicmedicine a reality. Am J Hum Genet 1999;64:1-13.

  4. Ommen GJB van, Bakker E, Dunnen JT den. The human genomeproject and the future of diagnostics, treatment and prevention. Lancet1999;354:5-10.

  5. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA,Basava A, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients withhereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996;13:399-408.

  6. Giannelli F, Green PM, Sommer SS, Poon MC, Ludwig M,Schwaab R, et al. Haemophilia B: database of point mutations and shortadditions and deletions. 7th ed. Nucleic Acids Res 1997;25:133-5.

  7. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, HarshmanK, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancersusceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66-71.

  8. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S, Seal S,Mangion J, et al. Identification of the breast cancer susceptibility geneBRCA2. Nature 1995;378:789-92.

  9. Lander ES . Array of hope. Nat Genet 1999;21(1Suppl):3-4.

  10. Hacia JG, Brody LC, Chee MS, Fodor SPA, Collins FS.Detection of heterozygous mutations in BRCA1 using high densityoligonucleotide arrays and two-colour fluorescence analysis. Nat Genet1996;14:441-7.

  11. Brown PO, Botstein D. Exploring the new world of thegenome with DNA microarrays. Nat Genet 1999;21(1 Suppl):33-7.

  12. Scriver CR, Waters PJ. Monogenetic traits are not simple:lessons from phenylketonuria. Trends Genet 1999;15:267-72.

  13. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease.Lancet 1999;353:1167-73.

  14. Glucksmann MA, Lehto M, Tayber O, Scotti S, Berkemeier L,Pulido JC, et al. Novel mutations and a mutational hotspot in the MODY3 gene.Diabetes 1997;46:1081-6.

  15. Hager J, Blanche H, Sun F, Vaxillaire NV, Poller W, CohenD, et al. Six mutations in the glucokinase gene identified in MODY by using anonradioactive sensitive screening technique. Diabetes 1994;43:730-3.

  16. Kuivenhoven JA, Jukema JW, Zwinderman AH, Knijff P de,McPherson R, Bruschke AV, et al. The role of a common variant of thecholesteryl ester transfer protein gene in the progression of coronaryatherosclerosis. The Regression Growth Evaluation Statin Study Group. N EnglJ Med 1998;338:86-93.

  17. Galjaard H. De klinische genetica in Nederland. I.Organisatie, activiteiten en laboratoriumdiagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd1997; 141:2380-5.

  18. Galjaard H. De klinische genetica in Nederland. II.Erfelijkheidsadvisering en prenatale diagnostiek. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:2386-91.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum, Postbus 85.090, 3508 AB Utrecht.

Divisie Medische Genetica: dr.J.K.Ploos van Amstel, moleculair geneticus; dr.J.C.Giltay, klinisch geneticus.

Divisie Interne Geneeskunde en Dermatologie: dr.T.W.van Haeften, internist.

Contact dr.J.K.Ploos van Amstel

Gerelateerde artikelen

Reacties