De klinische genetica in Nederland. I. Organisatie, activiteiten en laboratoriumdiagnostiek

Klinische praktijk
H. Galjaard
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2380-5
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– In Nederland zijn er 7 klinisch-genetische centra. In 1996 werden circa 63.000 personen onderzocht (patiënten en mogelijke dragers van erfelijke aandoeningen).

– In klinisch-genetische centra zijn chromosoomonderzoek, biochemische diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten en DNA-diagnostiek geïntegreerd met de genetische counseling en de prenatale diagnostiek.

– De grenzen tussen de drie verschillende vormen van laboratoriumonderzoek naar aangeboren afwijkingen en erfelijke ziekten vervagen steeds meer.

– Het verloop van het aantal laboratoriumonderzoeken, erfelijkheidsadviezen en prenatale diagnosen gedurende de laatste tien jaar toont dat er geen verband is tussen aantallen verrichtingen en de wijze van financiering.

– Vanwege de zeldzaamheid van de meeste monogene ziekten zal het totale aantal DNA-diagnosen voor deze groep niet sterk meer toenemen. Wanneer echter de genetische factoren bij veelvoorkomende ziekten zoals kanker, hart- en vaatziekten, diabetes, astma, reuma, sommige psychiatrische aandoeningen en Alzheimer-dementie in kaart zijn gebracht, zal de DNA-diagnostiek een grote vlucht nemen en voor een breed gebied in de gezondheidszorg implicaties hebben.

Zie ook het artikel op bl. 2386.

Dit artikel is het eerste in een reeks van 4 gewijd aan de klinische genetica in Nederland (de eerste 2 artikelen) en aan de toekomst van het erfelijkheidsonderzoek (de laatste 2). Er zijn twee redenen waarom het de moeite waard is een aantal artikelen te wijden aan de huidige activiteiten van de klinisch-genetische centra (KGC's) in Nederland en aan de toekomstige ontwikkelingen in het erfelijkheidsonderzoek. De eerste is dat er nog steeds onvoldoende inzicht bestaat, ook bij artsen, in de organisatie en de activiteiten van de KGC's. Zelfs sommige academisch werkzame specialisten weten niet dat de klinische genetica een erkend specialisme is (sinds 1987). Onlangs vroeg een breed samengestelde benoemingscommissie om een overzicht van de activiteiten van ons KGC in Rotterdam ‘omdat we daar eigenlijk niet veel over weten’.

Ook bestaat het misverstand dat de klinische genetica vrijwel synoniem is met erfelijkheidsadvisering of genetische counseling, terwijl in werkelijkheid 63 van het totale aantal verrichtingen in de KGC's laboratoriumdiagnostiek betreft, 29 verloskundige aspecten van prenatale diagnostiek en 8 erfelijkheidsadvisering in complexe situaties.

Een tweede reden voor aandacht is dat er zowel technisch als wetenschappelijk zulke revolutionaire ontwikkelingen in het erfelijkheidsonderzoek gaande zijn, dat toekomstige toepassingen in vrijwel alle sectoren van de geneeskunde zullen plaatsvinden. De verwachting dat in de nabije toekomst steeds meer specialisten zich zullen bezighouden met erfelijke factoren die een rol spelen bij aandoeningen op hun terrein maakt ook een nadere plaatsbepaling van de klinisch geneticus gewenst.

Organisatie van klinisch-genetische centra in nederland

Het advies ‘Genetic counseling’ van de Gezondheidsraad uit 19771 bevatte de eerste inventarisatie voor Nederland van het chromosoomonderzoek, de biochemische diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten, de erfelijkheidsadvisering en de prenatale diagnostiek. De in dit advies gedane aanbevelingen vormden de basis voor de financiering van de verschillende activiteiten ten behoeve van het klinisch-genetisch onderzoek in 1979. De zorgverzekeraars stelden hierbij de eis dat er in Nederland 7 regionale stichtingen voor klinische genetica zouden worden geformeerd, die de geoormerkte financiële middelen zouden beheren. Voorts werd overeengekomen dat jaarlijks verslag zou worden gedaan van alle verrichtingen en gevonden afwijkingen en dat er gestreefd zou worden naar een uniforme wijze van geautomatiseerde registratie.

Aanvankelijk werden alleen het pre- en postnataal chromosoomonderzoek onder art. 18 van de Wet Ziekenhuisvoorzieningen gebracht, waarbij behalve de 7 academische centra voor klinische genetica (de activiteiten in het Academisch Medisch Centrum (AMC) en de Vrije Universiteit (VU) worden gecoördineerd in 1 Amsterdams centrum) ook 2 subcentra in Enschede en Eindhoven vergunning kregen voor postnataal chromosoomonderzoek. In 1994 werden alle activiteiten van de KGC's onder art. 18 gebracht.2 Over de wenselijkheid van verlenging van een dergelijke regeling voor de klinische genetica heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) in 1996 advies gevraagd aan de Gezondheidsraad; naar verwachting wordt dit advies begin volgend jaar uitgebracht.

De met de zorgverzekeraars overeengekomen organisatie en financiering via 7 stichtingen voor klinische genetica hebben zonder twijfel bijgedragen aan de evenwichtige ontwikkeling en het effectief functioneren van de klinische genetica in ons land. Uit ervaring weet ik dat het klinisch-genetisch onderzoek in Nederland en de organisatie ervan in vele andere landen als voorbeeld wordt beschouwd. De minister van VWS heeft echter desondanks zonder overleg met de KGC's een voorstel naar de Tweede Kamer gestuurd om de huidige stichtingen voor klinische genetica op te heffen en de organisatie en de financiering onder te brengen bij de academische ziekenhuizen. Het Instituut voor Medische Technology Assessment is gevraagd hierover nog dit jaar advies uit te brengen.

Activiteiten in de klinisch-genetische centra

In tabel 1 zijn de activiteiten van de 7 KGC's in 1996 samengevat, aangevuld met gegevens van het aantal verrichtingen en de daarbij gevonden afwijkingen in ons centrum in Rotterdam. Omdat bij de invasieve prenatale diagnostiek zowel afname van vruchtwater of chorionvlokken als laboratoriumonderzoek plaatsvindt, ging het in totaal om ruim 75.000 verrichtingen. Over de indicaties voor de verschillende onderdelen van het klinischgenetisch onderzoek heeft overleg tussen de KGC's (verenigd in de Vereniging Stichtingen Klinische Genetica met vanuit elk centrum één bestuurslid en daarnaast een adviserend lid vanuit de beroepsvereniging, de Vereniging Klinische Genetica Nederland) en de zorgverzekeraars eind 1995 geleid tot de nota ‘Machtigingen en indicaties klinische genetica Nederland’, waarin ook de te volgen administratieve procedures zijn vastgelegd. Daarnaast vindt regelmatig overleg plaats tussen de bij de laboratoriumdiagnostiek betrokken cytogenetici, biochemici en moleculair biologen en zijn er voor klinisch genetici en assistent-geneeskundigen in opleiding maandelijkse bijeenkomsten van het Landelijk Overleg Genetic Counseling. Voor de prenatale diagnostiek is er namens de betreffende beroepsverenigingen een werkgroep van vrouwenartsen en klinisch genetici.

Gezien de veelal emotionele discussies die de laatste jaren gevoerd zijn over de toenemende kosten van de gezondheidszorg en de door politici veronderstelde kostenopdrijving door tarieven per verrichting, is het interessant dat zulks in ieder geval niet geldt voor de klinische genetica. In de loop der jaren is voor een aantal activiteiten, zoals de erfelijkheidsadvisering, de enzymdiagnostiek en de DNA-diagnostiek, de financiering veranderd van subsidiëring vanuit de Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten (AWBZ) naar tarieven per verrichting en tenslotte budgetfinanciering voor de gehele klinische genetica per januari 1996. Voor het prenataal en postnataal chromosoomonderzoek en het metabolietenonderzoek naar erfelijke stofwisselingsziekten heeft vanaf 1980 een tarief per verrichting gegolden. Zoals in figuur 1 te zien is, bestaat er geen relatie tussen de wijze van financiering en het verloop van het aantal verrichtingen. Slechts de inhoud van de vraagstelling, de technische mogelijkheden (zoals bij DNA-diagnostiek), eventuele risico's voor de patiënt (bijvoorbeeld de wijze van afname van foetaal materiaal) en de acceptatie van nieuwe technieken door patiënten en familieleden (bijvoorbeeld bij erfelijke vormen van kanker) spelen een rol bij het aantal verrichtingen.

Zowel voor het post- en prenataal chromosoomonderzoek als de biochemische diagnostiek van erfelijke stofwisselingsziekten is er sprake van een zekere stabilisering, zij het dat de toename van sommige van deze verrichtingen op weloverwogen indicatie hoger is dan het door politici vastgestelde groeipercentage voor de totale gezondheidszorg. Dit geldt in veel sterkere mate voor de DNA-diagnostiek, waarbij de internationale inspanning om alle menselijke genen in kaart te brengen nieuwe mogelijkheden biedt voor vroege diagnostiek van erfelijke ziekten en drageronderzoek. Het spreekt vanzelf dat nieuwe vormen van moleculaire diagnostiek, vooral bij familiaire vormen van kanker, ook een toenemende vraag naar erfelijkheidsadvisering tot gevolg hebben.

Kosten

In een zich zo sterk ontwikkelend vakgebied als de klinische genetica is het onmogelijk op verantwoorde wijze te blijven werken als vooraf een groeipercentage van 1-2 wordt vastgesteld door overheid en zorgverzekeraars, ook voor deelgebieden van het vak. Het huidige jaarbudget voor alle KGC's bedraagt circa 80 miljoen gulden.

Op grond van de totale activiteiten in de KGC's, de daarbij gediagnosticeerde afwijkingen en de gegevens over de herhalingsrisico's en besluitvorming van echtparen kan worden geschat dat jaarlijks de geboorte wordt voorkomen van tenminste 1000-1200 kinderen die anders een ernstig gehandicapt bestaan zouden hebben geleid. In materiële zin betekent dit het vermijden van 1000-1200 miljoen gulden aan kosten voor medische en psychosociale zorg, uitgaande van een gemiddelde levensverwachting van 10 jaar. Dat is 12-15 maat zoveel als het huidige jaarlijkse budget voor de KGC's. Voorts kunnen duizenden paren dankzij het klinisch-genetisch onderzoek geïnformeerde keuzen maken, durven vele paren tot gezinsuitbreiding te besluiten ondanks een genetisch risico en kunnen steeds meer volwassenen tijdig maatregelen nemen om hun eigen gezondheidsperspectieven te verbeteren. Deze materiële en immateriële overwegingen rechtvaardigen een ruimer budget voor de jonge en snel veranderende discipline die de klinische genetica is.

Laboratoriumdiagnostiek

Klinisch-genetisch onderzoek omvat hooggespecialiseerde vormen van laboratoriumdiagnostiek, die met de erfelijkheidsadvisering en prenatale diagnostiek geïntegreerd zijn in één organisatorisch verband. Het verwijzingspatroon voor de verschillende typen onderzoek laat zien dat laboratoriumdiagnostiek vrijwel uitsluitend wordt aangevraagd door medisch specialisten (tabel 2). De huisarts is verantwoordelijk voor tweederde van de verwijzingen voor complexe erfelijkheidsadvisering en samen met de verloskundige voor ruim de helft van de verwijzingen voor prenatale diagnostiek.

Wat betreft de verschillende laboratoriummethoden vervagen de laatste jaren grenzen, vooral door de toepassingen van DNA-technieken.

Chromosoomonderzoek

Chromosoomonderzoek op gekweekte lymfocyten of huidfibroblasten is geïndiceerd bij pasgeborenen met multipele congenitale afwijkingen, onbegrepen mentale retardatie, vermoeden van dragerschap van een chromosoomtranslocatie, stoornissen in de geslachtelijke ontwikkeling en bij volwassenen in geval van twee of meer spontane abortussen zonder gynaecologische verklaring.34 Uit de cijfers van het vóórkomen van chromosoomafwijkingen (1 op 180 à-termegeborenen), het aantal prematuren en doodgeborenen (waarbij het percentage chromosoomafwijkingen 5-7 bedraagt) en de resultaten van het chromosoomonderzoek in de KGC's kan worden afgeleid dat in Nederland het merendeel van de thans bekende chromosoomafwijkingen wordt gediagnosticeerd.

Ook wordt chromosoomonderzoek van beenmergcellen uitgevoerd ten behoeve van de diagnostiek en de prognose bij patiënten met leukemie of andere myeloproliferatieve aandoeningen.5 Herhaald chromosoomonderzoek vormt voor de hemato-oncoloog een leidraad voor de behandeling; helaas staan de zorgverzekeraars slechts één keer herhalingsonderzoek toe, hetgeen tegen de belangen van de patiënt ingaat.

Het klassieke chromosoomonderzoek laat slechts de detectie van chromosoomafwijkingen toe in de grootte-orde van 0,3-0,5 nm, dat wil zeggen een gebied dat gemiddeld vele tientallen tot meer dan honderd genen bevat. Dankzij de fluorescentie-in-situhybridisatie(FISH)-techniek kunnen met specifieke DNA-merkers zeer kleine deleties of translocaties zichtbaar worden gemaakt tot op het niveau van één enkel gen (figuur 2).6 Met een soortgelijke techniek kunnen ook trisomieën of monosomieën in de kern van niet-delende cellen worden gediagnosticeerd, hetgeen vooral voordeel heeft bij prenataal chromosoomonderzoek wanneer weinig tijd beschikbaar is.

In ons laboratorium wordt op dit ogenblik bij 17 van de chromosoomanalysen aanvullend FISH-onderzoek uitgevoerd. Inmiddels gaan de technische ontwikkelingen door en is sinds kort zogenaamde ‘sky-apparatuur’ op de markt, waarmee via complexe spectrale analyse en met behulp van mengsels van fluorochromen die zich hechten aan DNA-merkers elk chromosoom of gedeelten ervan kunnen worden geïdentificeerd (zie figuur 2).7 Met deze ‘painting’-methode kan snel en betrouwbaar worden vastgesteld of er sprake is van chromosoomtranslocaties, hetgeen vooral tot steun is bij het beenmergonderzoek van patiënten met myeloproliferatieve aandoeningen.8

Geleidelijk vervagen de grenzen tussen chromosoomonderzoek en DNA-analyse en wordt behalve aan genetische afwijkingen steeds meer aandacht besteed aan afwijkingen in het erfelijke materiaal van kankercellen. Bovendien vormen bepaalde chromosoomafwijkingen een goed uitgangspunt voor het opsporen van mutaties in één gen bij nog onbegrepen Mendeliaans overervende ziekten.

Biochemische diagnostiek

De laboratoriumdiagnostiek van monogene ziekten, waaronder erfelijke stofwisselingsziekten, is vanaf het begin van de jaren vijftig via nieuwe methoden van biochemische analyse tot bloei gekomen. Voor meer dan 100 erfelijke stofwisselingsziekten zijn specifieke afwijkingen in metabolieten in bloed en (of) urine aantoonbaar via chromatografische en elektroforetische analyse met massaspectrometrie als belangrijk hulpmiddel bij de diagnostiek van organische acidemieën.910 Gedurende de periode 1950-1985 werd voor een 400-tal Mendeliaans overervende ziekten (dat is circa 10 van het totaal) het oorzakelijke eiwitdefect opgehelderd.10 Analyse van (enzym)eiwitactiviteiten in celmateriaal (leukocyten, erytrocyten, gekweekte huidfibroblasten, lever- of spierbiopten) maakt vroege diagnostiek mogelijk, in sommige gevallen drageronderzoek en in situaties waar het betreffende eiwitdefect in vruchtwatercellen of chorionvlokken aantoonbaar is, prenatale diagnostiek.1011 Hierop wordt in het volgende artikel ingegaan.

In ons land beschikken alle KGC's over voorzieningen voor metabolietenonderzoek en de meeste centra verrichten ook (enzym)eiwitanalyse, waarbij er tussen de centra een zekere taakverdeling bestaat. De jaarlijkse ontdekking van circa 5000 nieuwe patiënten met een, meestal zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte steekt gunstig af bij resultaten in andere landen, waar meer patiënten ongediagnosticeerd blijven. Het laatste decennium is de (prenatale) biochemische diagnostiek vrijwel gestabiliseerd, al worden er nog steeds ‘nieuwe’ erfelijke stofwisselingsziekten ontdekt.10

Vooral vanwege de aanzienlijke verscheidenheid in klinische expressie van vele erfelijke stofwisselingsziekten verschuift de laatste jaren de aandacht van biochemie naar mutatieanalyse op DNA-niveau. Ook hier vervagen de grenzen. Omgekeerd realiseren de moleculair biologen zich dat bij DNA-defecten die complex zijn of waarbij veel verschillende mutaties kunnen voorkomen, een eiwittest eenvoudiger is: de eiwittest meet immers het uiteindelijke (afwijkende) product van de verschillende DNA-afwijkingen. Voorbeelden zijn eiwittests voor de spierdystrofie van Duchenne,12 en de X-gebonden vorm van zwakzinnigheid,13 het fragiele-X-syndroom. Ook voor de bestudering van de pathogenese van menselijke ziekten bij genetisch gemodificeerde proefdieren is kennis van eiwitchemie, het intermediair metabolisme en de embryopathologie onmisbaar.

DNA-diagnostiek

De afgelopen tien jaar zijn voor de bekendste monogene ziekten, waarvan het oorzakelijke eiwitdefect nog niet bekend was, de betreffende genen en veel voorkomende mutaties op DNA-niveau geïdentificeerd. Dit vormt de achtergrond voor de aanzienlijke toename in DNA-diagnostiek in ons land (zie figuur 1). In 1996 werden in de KGC's circa 13.000 diagnostische DNA-bepalingen uitgevoerd voor 110 verschillende erfelijke ziekten. Ook wordt in toenemende mate aandacht besteed aan mutatieanalyse bij patiënten en dragers van erfelijke vormen van kanker zoals borst- en coloncarcinoom. Op dit ogenblik is voor bijna 1500 erfelijke ziekten via koppelingsonderzoek vastgesteld op welke plaats in welk chromosoom het gemuteerde gen globaal moet liggen. Ongeveer 650 genen zijn gekloneerd, waarbij tenminste één van de mutaties samenhangt met een ziekte, inclusief carcinomen.14 Door de internationale inspanning voor het ‘Human genome project’ zullen in de komende jaren de genmutaties voor alle thans bekende Mendeliaans overervende ziekten (ruim 4000) worden geïdentificeerd. Vanwege de zeldzaamheid van de meeste van deze ziekten zal het totale aantal DNA-diagnosen voor deze categorie echter niet spectaculair toenemen.

Genetische factoren bij veelvoorkomende ziekten

De DNA-diagnostiek zal een grote vlucht nemen wanneer de genetische factoren bij veelvoorkomende ziekten zoals kanker, hart- en vaatziekten, diabetes, astma, reumatoïde artritis, sommige psychiatrische aandoeningen en Alzheimer-dementie in kaart zijn gebracht. Daarbij gaat het niet langer om een directe relatie tussen genmutatie en het optreden van ziekteverschijnselen, maar om een verhoogd risico. Gezien de snelle ontwikkelingen op dit terrein zullen in de (nabije) toekomst steeds meer klinische en paraklinische disciplines zich bezighouden met DNA-analyse. Nu is het aantal DNA-analysen buiten de KGC's nog gering, maar dat zal spoedig veranderen. Belangrijk bij de planning voor de toekomst is dat ook in ons land voldoende wordt geïnvesteerd in nieuwe ‘chip-DNA-technieken’, waardoor mutatieanalyse op grotere schaal mogelijk wordt.1516 Daarnaast is het van minstens even grote betekenis dat men zich vóór de invoering van nieuwe DNA-tests afvraagt welke consequenties de uitslag kan hebben voor de (toekomstige?) patiënt en diens familieleden. Bij deze afwegingen kan gebruikgemaakt worden van de door klinisch genetici opgedane ervaring binnen de KGC's, vooral op het terrein van de erfelijkheidsadvisering en het psychologisch vervolgonderzoek erna.

Literatuur
  1. Gezondheidsraad. Advies genetic counseling. Rijswijk:Gezondheidsraad, 1977.

  2. Regeling klinisch genetisch onderzoek enerfelijkheidsadvisering. Staatscourant 1994 nr 68.

  3. Borgoankar DS. Chromosomal variation in man; a catalogueof chromosomal variants anomalies. 7th ed. New York: Wiley-Liss,1994.

  4. McKinlay Gardner RJ, Sutherland GR. Chromosomeabnormalities and genetic counseling. Oxford Monographs on medical genetics.Nr 29. Oxford: Oxford University Press, 1996.

  5. Heim S, Mitelman F, editors. Chromosomal and moleculargenetic aberrations in tumor cells. 2nd ed. New York: Wiley-Liss,1995.

  6. Mark HF, Jenkins R, Miller WA. Current applications ofmolecular cytogenetic technologies. Ann Clin Lab Sci 1997;27:47-56.

  7. Schröck E, Du Manoir S, Veldman T, Schoell B,Wienberg J, Ferguson-Smith MA, et al. Multicolor spectral karyotyping ofhuman chromosomes. Science 1996;273:494-7.

  8. Veldman T, Vignon C, Schröck E, Rowley JD, Ried T.Hidden chromosome abnormalities in haematological malignancies detected bymulticolour spectral karyotyping. Nat Genet 1997;15:406-10.

  9. Blau N, Duran M, Blaskovics ME, editors. Physician'sguide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. LondenNew York:Chapman & Hall, 1996.

  10. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. Themetabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. New York:McGraw-Hill, 1995.

  11. Kleijer WJ. Prenatal diagnosis. In: Fernandez J,Saudubray JM, Tada K, editors. Inborn metabolic diseases. BerlijnNewYork: Springer, 1990:683-95.

  12. Evans MI, Greb A, Kunkel LM, Sacks AJ, Johnson MP, BoehmC, et al. In utero fetal muscle biopsy for the diagnosis of Duchenne musculardystrophy. Am J Obstet Gynecol 1991;165:728-32.

  13. Willemsen R, Mohkamsing S, Vries B de, Devys D, OuwelandA van den, Mandel JL, et al. Rapid antibody test for fragile X syndrome.Lancet 1995;345:1147-8.

  14. McKusick VA. Mendelian inheritance in man. 11th ed.Baltimore: The Johns Hopkins University Press, 1995. Update via Internet(http:www3.ncbi.nlm.nih.govOmim), juli 1997.

  15. To affinity ... and beyond. Nat Genet1996;14:367-70.

  16. Gershon D. DNA diagnostic tools for the 21st century. NatMed 1996;1:102-3.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Klinische Genetica, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Prof.dr.H.Galjaard, klinisch geneticus.

Gerelateerde artikelen

Reacties