Toekomstige ontwikkelingen in het erfelijkheidsonderzoek. I. Technologische mogelijkheden

Klinische praktijk
H. Galjaard
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1997;141:2432-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

– De aandacht in het erfelijkheidsonderzoek verschuift van het vaststellen van (zeldzame) monogene ziekten naar de identificatie van genetische risicofactoren voor belangrijke ziekten op volwassen leeftijd.

– Met het in kaart brengen van alle 80.000-100.000 erfelijke eigenschappen van de mens ontstaat ook meer inzicht in genpolymorfismen en -mutaties die samengaan met verschillende vormen van kanker, sommige hart- en vaatziekten, diabetes en neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer-dementie.

– Naast nieuwe diagnostische mogelijkheden bieden de DNA-technieken nieuwe perspectieven voor de bestudering van de pathogenese van ziekten en het ontwerpen van nieuwe strategieën voor behandeling en preventie. Voorbeelden zijn familiaire hypercholesterolemie, diabetes, borstkanker en colorectaal carcinoom.

Zie ook het artikel op bl. 2438.

Wie het nieuws in de media oppervlakkig volgt, moet de indruk krijgen dat de ontwikkelingen in het genetisch onderzoek bijna niets anders dan narigheid veroorzaken: een foto van een reuzenmuis als gevolg van transgenese met het groeihormoon-gen van een rat; rumoer over de stier Herman; Britse verzekeraars die inzage willen in gegevens van erfelijkheidsonderzoek van aspirant-verzekerden; het gekloneerde schaap Dolly en een lichtgevende muis. Waar moet dat allemaal heen? Het geringere aantal lezers dat ook de wetenschapsrubrieken volgt moet tot de conclusie komen dat er op uiteenlopende terreinen in biologie, geneeskunde, landbouw, farmacie, forensische geneeskunde en in de geschiedenis van levende organismen, inclusief de mens, belangrijke vooruitgang wordt geboekt, vooral dankzij nieuwe ontwikkelingen in DNA-technologie.

Wetenschappelijk onderzoekers die trachten de publicaties in de belangrijkste vaktijdschriften en de genetische databestanden bij te houden, beseffen dat wij nog maar aan het begin staan van belangrijke ontwikkelingen in de biologie en de geneeskunde. De 80.000-100.000 menselijke genen zullen de komende jaren in kaart worden gebracht,12 en hun functies zullen worden opgehelderd onder andere via vergelijkende onderzoeken met gegevens van lagere organismen en met behulp van genetisch gemodificeerde proefdieren. Expertise in de ‘klassieke’ embryologie, morfologie, biochemie en fysiologie zal daarbij onmisbaar zijn, terwijl daarnaast nieuwe onderzoeksmethoden zoals de chip-DNA-techniek (zie verder) en analyse van eiwitten en laagmoleculaire stoffen, een bijdrage zullen leveren.

Nu al worden belangrijke basale mechanismen ontrafeld, zoals het herstel van DNA-schade, de moleculaire mechanismen die een rol spelen bij celdeling en -differentiatie en celdood, en worden er vorderingen gemaakt op het terrein van de regulatie van genexpressie. Dit is weer van belang voor het inzicht in de embryonale ontwikkeling en verouderingsprocessen, maar ook in de ontregelingen die ten grondslag liggen aan aangeboren misvormingen, erfelijke ziekten, kanker en andere aandoeningen waarbij genetische factoren, veelal in interactie met omgevingsinvloeden, een rol spelen.

In de komende jaren zal in het erfelijkheidsonderzoek meer nadruk komen op de identificatie van genetische factoren die een rol spelen bij veel voorkomende multifactoriële aandoeningen. Nu al zijn er genmutaties of genetische polymorfismen beschreven die nauw gekoppeld zijn aan verschillende vormen van kanker, sommige hart- en vaatziekten, stollingsstoornissen, diabetes, auto-immuunziekten en verschillende neurodegeneratieve afwijkingen, waaronder Alzheimer-dementie. Steeds meer medische disciplines zullen worden geconfronteerd met nieuwe technische mogelijkheden om informatie te verkrijgen over gezondheidsrisico's, meestal op individueel niveau of binnen families, soms via screening van grotere bevolkingsgroepen.

Daarbij doen zich indringende vragen voor over de validiteit van nieuwe tests, de (on)mogelijkheden van behandeling, medicalisering, de kans op nadelige psychologische effecten bij ondoordachte informatie aan gezonde familieleden van een patiënt en het risico op nadelige beïnvloeding van persoonlijke relaties en maatschappelijke ontplooiing.3-10

In het voorgaande nummer van het Tijdschrift zijn twee artikelen gewijd aan de huidige situatie rond de klinische genetica in Nederland. In dit en het volgende artikel wordt een overzicht gegeven van de toekomstige ontwikkelingen in het erfelijkheidsonderzoek voorzover het praktische toepassingen betreft die naar verwachting een breed gebied van de geneeskunde zullen betreffen. Het lijkt van belang dat huisartsen, specialisten, andere hulpverleners, zorgverzekeraars en de overheid zich tijdig bezinnen op de toekomstige mogelijkheden en problemen. Wanneer dat niet gebeurt, zal het debat blijven steken op het niveau van de oppervlakkige krantenlezer die met de vraag: ‘Moet dat nu allemaal?’, denkt op de rem te trappen.

Gunstige tekenen van belangstelling in ons land zijn de door de ouder- en patiëntenorganisaties (Vereniging Samenwerkende Ouder- en Patiëntenorganisaties (VSOP)) en het Rathenau Instituut geïnitieerde publieksdiscussies over ‘Voorspellend genetisch onderzoek’10 en de adviesaanvraag van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de Gezondheidsraad over de toekomstige ontwikkelingen en organisatie van het erfelijkheidsonderzoek.

Technische ontwikkelingen

In de figuur zijn de ontwikkelingen in de tijd van de belangrijkste methoden van laboratoriumonderzoek schematisch weergegeven. Alhoewel de ontwikkeling van de DNA-techniek sinds het begin van de jaren tachtig nieuwe mogelijkheden heeft gebracht voor de (prenatale) diagnostiek van monogene ziekten waarvan het oorzakelijk eiwitdefect nog niet bekend was, is deze vooral van betekenis geweest voor het versneld in kaart brengen van het genoom van levende organismen. Van de mens zijn inmiddels bijna een miljoen anonieme DNA-fragmenten gekloneerd, die de informatie bevatten van circa 80.000 genen. Eind 1996 waren circa 16.000 genen in kaart gebracht211 (gelokaliseerd op onderdelen van een bepaald chromosoom) en de verwachting is dat dit in de jaren 2003-2005 voor alle menselijke genen het geval zal zijn. Hoe verder de legpuzzel is ingevuld, hoe sneller het met de ontbrekende delen gaat.

Chips met DNA-merkers

De omvang van de thans bekende genen die bij erfelijke ziekten zijn betrokken, varieert sterk (van 2000 kb) en hetzelfde geldt voor het aantal mutaties dat tot een bepaalde aandoening leidt (tabel 1). Meestal is de laboratoriumdiagnostiek van patiënten en dragers ingewikkelder naarmate de omvang van het gen en het aantal mogelijke mutaties daarin groter is. Ook hier worden echter snelle technische vorderingen gemaakt door de ontwikkeling van steeds snellere en betrouwbaarder DNA-sequentiemeetapparatuur en vooral door de zogenaamde chip-DNA-techniek, waarvan in 1996 de eerste indrukwekkende resultaten zijn gepresenteerd. Bij deze methode wordt op een vierkant siliciumplaatje van 1,6 cm² (zoals wordt gebruikt voor computerchips) een groot aantal verschillende oligonucleotiden (meerdere honderdduizenden) gehecht op vooraf vastgestelde coördinaten; de oligonucleotiden zijn specifiek voor een bepaalde mutatie of genetische sequentie. Het te onderzoeken erfelijk materiaal wordt gelabeld met een fluorescerende merkstof en op zo'n voorgeprepareerde chip geïncubeerd. Onder de microscoop kunnen de plaatsen met de hoogste intensiteit van de fluorescentie worden waargenomen; dat zijn de plaatsen waar het erfelijk materiaal uit het monster zich specifiek aan bepaalde oligonucleotiden heeft gebonden. Op deze manier kan binnen een uur het gehele menselijke mitochondriale DNA (16.569 bp) in kaart worden gebracht, dragers van een mutatie van een borstkankergen kunnen worden geidentificeerd of mutaties van het aidsvirus kunnen worden gevolgd in verband met therapieresistentie.12 Met deze techniek kan in de toekomst niet alleen individueel DNA op vele mutaties worden onderzocht, maar kan ook een groot aantal personen op de aanwezigheid van meerdere mutaties worden gescreend.

Functies van genen

Voor het toekomstig begrip van de pathogenese van ziekten en voor de ontwikkeling van behandelingsmethoden is de identificatie van genen en mutaties uiteraard onvoldoende en moet de functie van het betrokken gen (of meerdere genen) worden opgehelderd. Op dit moment bestaat voor circa 5000 menselijke genen kennis of een redelijk idee over hun functie. Een belangrijke uitdaging voor de toekomst is de bestudering van de functie van de resterende 90-95 van de menselijke genen. De DNA-microchiptechniek zal niet alleen bijdragen aan de diagnostiek, maar ook aan de bestudering van functies van genen. Op dit moment is een belangrijke benaderingswijze het vergelijken van gensequenties van de mens met die van lagere organismen. Dergelijke homologieonderzoeken, bijvoorbeeld met de muis, hebben nieuwe inzichten opgeleverd in genfuncties tijdens de embryonale ontwikkeling.13 In een betrekkelijk korte tijd zijn enkele tientallen genen en nauw gekoppelde DNA-sequenties geïdentificeerd, die bij aangeboren misvormingen van de mens een rol spelen.

Ook de bestudering van transgene dieren, waarbij één gen wordt uitgeschakeld of een specifieke mutatie wordt geïntroduceerd, waarvan bekend is dat die bij de mens tot een erfelijke ziekte leidt, zal belangrijke bijdragen leveren aan het inzicht in de functie van genen en met name in de moleculaire pathogenese van ziekten. Eén voorbeeld uit ons eigen werk: drie jaar na de identificatie van het X-gebonden gen dat bij de mens tot zwakzinnigheid leidt (fragiele-X-syndroom), is het samen met een Antwerpse groep gelukt het homologe gen uit te schakelen bij een muis (een zogenaamde ‘knock-out’-muis) en werd met dierpsychologische proeven bij dit gemodificeerde proefdiermodel inzicht verkregen in het effect van het gendefect op bepaalde gedragingen.14 Onlangs heeft een Amerikaanse groep afwijkingen in dendrieten van de piramidale cellen van de cerebrale cortex in ons proefdiermodel aangetoond,15 die zij toeschrijven aan een gestoorde ontwikkeling van de organisatie van synapsverbindingen.16

Er zijn ook voorbeelden van genetisch gemodificeerde proefdieren die niet de voor menselijke patiënten karakteristieke pathologische verschijnselen vertonen; ook deze waarnemingen zijn interessant omdat ze aanknopingspunten bieden voor de identificatie van alternatieve biochemische of celbiologische mechanismen, die weer van belang kunnen zijn voor het ontwerpen van therapeutische strategieën. Overigens zijn genetisch gemodificeerde dieren sowieso van belang bij de ontwikkeling van behandelingsmethoden, onder andere omdat één specifiek menselijk eiwit in de melk tot expressie gebracht kan worden waaruit het kan worden gezuiverd, maar ook omdat ze modelexperimenten mogelijk maken op het terrein van gentherapie en xenotransplantatie. Recente evaluaties tonen dat er nog veel onderzoek nodig is voor effectieve gentherapie beschikbaar zal zijn.1718

Tot slot bestaan er hoge verwachtingen van de techniek waarbij moleculen langs genetische weg worden ontworpen op basis van benodigde functies als geneesmiddel. Het is niet voor niets dat vooral in Noord-Amerika meer dan 1100 bedrijven actief zijn op het terrein van DNA-technieken, waarbij in het jaar 2003 al een jaaromzet van 12,5 miljard dollar wordt verwacht.19 Europa, en zeker Nederland, blijft op dit terrein achter.

Identificatie van genetische risicofactoren

Tot voor kort betekende diagnostiek in klinisch-genetische centra het vaststellen van een chromosoomafwijking, (enzym)eiwitdefect of genmutatie op DNA-niveau ter verklaring van aangeboren misvormingen of ziekteverschijnselen die bij een Mendeliaans overervende aandoening passen. De aantoning van een gendefect, pre- of postnataal, betekende zekerheid dat er van een bepaalde erfelijke ziekte sprake was.

Bij het onderzoek naar multifactoriële aandoeningen, waar koppeling met bepaalde genen is gevonden, gaat het niet langer om zekerheid, maar om een grotere of geringere kans dat een ziekte zal optreden. Een eerste voorbeeld was de samenhang van de HLA-B27-variant van de antigenetische weefselopmaak en een grotere kans op het krijgen van spondylitis ankylopoetica en enkele andere auto-immuunziekten. De laatste jaren zijn er ook op DNA-niveau steeds meer gensequenties dan wel -mutaties beschreven, die gekoppeld zijn aan een veranderde, meestal verhoogde, kans op een bepaalde aandoening op volwassen leeftijd. In tabel 2 zijn de belangrijkste voorbeelden van, via de kiembaan overervende, genetische varianten en mutaties samengevat.

Kanker

Bij verschillende vormen van kanker is er een combinatie van een overgeërfde genetische afwijking, meestal een verlies van functie van een tumorsuppressorgen en één of meer mutaties in het DNA van bepaalde lichaamscellen. Als een persoon door overerving een gemuteerd gen betrokken bij retinoblastoom, coloncarcinoom of Wilms-tumor heeft gekregen, betekent dat niet automatisch dat de betreffende persoon deze tumor zal krijgen, maar er is wel een verhoogde kans. Wanneer door andere oorzaken, onder andere uitwendige factoren of stoornissen tijdens de DNA-replicatie, een mutatie ontstaat in het andere allel van het reeds afwijkende gen, dan zal zich een tumor ontwikkelen.20 Ook deze tweestappenpathogenese is echter geen algemene regel: zo is voor bepaalde vormen van darmkanker aangetoond dat er een cascade van meerdere mutaties in het colonepitheel moet optreden, voor een overgeërfd genetisch risico daadwerkelijk resulteert in kanker.21

In de komende jaren zal DNA-onderzoek naar specifieke genmutaties in lichaamscellen een steeds belangrijker onderdeel uitmaken van het diagnostisch programma van de patholoog. Nu reeds speelt de vaststelling van specifieke chromosoom- en DNA-afwijkingen een belangrijke rol bij diagnostiek, prognose en behandelwijze van hemato-oncologische afwijkingen, vooral leukemieën. De consequenties van de vaststelling van genetische veranderingen in lichaamscellen zullen vaak beperkt blijven tot de individuele patiënt en behoren dan tot het domein van patholoog, moleculair bioloog, immunoloog of klinisch chemicus en uiteraard van de behandelende arts. In andere gevallen is er aanleiding tot onderzoek naar overervende genmutaties en is inschakeling van een klinisch-genetisch centrum (KGC) aangewezen omdat er dan ook consequenties kunnen zijn voor meestal nog gezonde familieleden van de patiënt en voor het nageslacht. Hierop wordt in het volgende artikel ingegaan.

In verschillende landen, ook in Nederland, zijn er samenwerkingsverbanden tussen klinisch-genetische en oncologische centra, onder andere in de vorm van gezamenlijke poliklinieken voor patiënten met een erfelijke vorm van kanker en voor hun familieleden. Alhoewel dergelijke erfelijke vormen slechts 5-10 van het totale aantal gevallen van kanker uitmaken, betekenen de DNA-analyse voor patiënten en mogelijke dragers, het familieonderzoek en de erfelijkheidsvoorlichting alleen al voor mamma- en coloncarcinoom een aanzienlijke belasting voor de betrokken centra. Dit berust vooral op de nog vrij complexe DNA-tests en het tijdrovende familieonderzoek. Zelfs bij het vandaag-de-dag geringe kindertal zijn er 5-10 familieleden per gediagnosticeerde patiënt die goede voorlichting behoeven alvorens keuzen kunnen worden gemaakt over verder DNA-onderzoek en eventuele medische behandeling of vervolgonderzoek. In de toekomst zal het werk op het terrein van de kankergenetica zich ongetwijfeld verder uitbreiden. De omvang van de uitbreiding zal niet alleen afhangen van de technische ontwikkelingen, maar vooral van de afwegingen van voor- en nadelen bij de bepaling van genetische risicofactoren (zie het volgende artikel).

Genmutaties of polymorfismen die een risicofactor betekenen voor het optreden van een bepaalde multifactoriële aandoening kunnen ook een bijdrage leveren aan de ontrafeling van de veelal complexe pathogenese. Zo is voor het APC-tumorsuppressorgen op chromosoom 5q gevonden dat mutaties niet alleen via geslachtscellen overerven, maar daarnaast voorkomen als somatische mutaties bij 60 van de sporadische gevallen van colorectaal carcinoom.22 Voorts is gevonden dat dit gen codeert voor een eiwit dat in combinatie met andere eiwitten een rol speelt bij transcriptie van DNA, signaaltransductie en bij cel-celcontacten. De weg naar het werkelijk begrijpen van de moleculaire pathogenese van de verschillende vormen van kanker is echter nog lang, zoals ook kan worden afgeleid uit de vele uiteenlopende moleculaire processen en cellulaire functies van de thans bekende proto-oncogenen en tumorsuppressorgenen.

Diabetes mellitus

Ook de bestudering van genetische risicofactoren van diabetes mellitus vormt een goede illustratie van de te verwachten ontwikkelingen. Voor de van insuline afhankelijke vorm van diabetes mellitus (type I) is al langer bekend dat er een auto-immuunreactie bij betrokkenen is die tot destructie van de (-cellen in het pancreas leidt waarbij T-cellen een rol spelen. Inmiddels zijn er tenminste 14 associaties van genetische loci met deze vorm van diabetes gevonden, waarbij de chromosomen 2, 3, 6, 7, 10, 11, 14, 15, 18 en X zijn betrokken.23 Hoe meer van de betrokken sequenties of mutaties iemand heeft, hoe groter de kans op diabetes. Voor sommige risicoloci is meer bekend van de functie. Zo is het IDDM1-locus dat in het ‘major histocompatibility’(MHC)-complex op chromosoom 6p21 ligt, betrokken bij de auto-immuundestructie van ?-cellen; het IDDM2-locus op chromosoom 11p15 vertoont polymorfismen van een minisatelliet op het insuline-locus en het IDDM3-locus heeft polymorfismen die invloed hebben op de glycosylering en de afbraak van interleukine 2 dat weer een verandering van de beschermende invloed op de auto-immuniteit tot gevolg heeft.2324

Het toenemende inzicht in de functie van de ‘risicogenen’ ten aanzien van diabetes mellitus is vooral totstandgekomen door homologieonderzoek van genetische afwijkingen bij diabetische muizen en ook door overeenkomsten met gendefecten die bekend zijn bij de zeldzaam voorkomende dominant overervende vormen van diabetes (de zogenaamde ‘maturity onset diabetes of the young’ (MODY)). Zo lijken sommige met multifactoriële diabetes samenhangende loci verband te vertonen met het MODY3-gen, dat codeert voor het eiwit HNF1?, een eiwit dat normaliter de transcriptie van het insuline-gen activeert.

Interessant is de bevinding dat naast de 14 tot nu toe geïdentificeerde genetische risicofactoren voor diabetes mellitus type I er één is die een dominant overervende beschermende werking lijkt te hebben. Personen met een bepaald allel van het polymorfisme in het IDDM2-locus (namelijk een verlengde lange minisatelliet van 120-200 repeats) hebben juist weinig kans diabetes te krijgen. Mensen hebben een hoog risico wanneer zij homozygoot zijn voor een korte minisatelliet op het insuline-gen op chromosoom 11p15 (dat wil zeggen dat zij daar

Andere voorbeelden

Voor de frequentste hart- en vaatziekten ten gevolge van atherosclerose zijn nog geen specifieke gensequenties gevonden, die een veranderd risico tot gevolg hebben. Hier blijven bloeddruk, cholesterol, glucose, geslacht en gewicht de belangrijkste voorspellende variabelen en voegt DNA-analyse in diagnostisch of prognostisch opzicht (nog) weinig toe. Wel kan over de moleculaire pathogenese veel geleerd worden van de erfelijke hyperlipidemieën. Zo heeft de opheldering van de etiologie en de pathogenese van familiaire hypercholesterolemie (FH) veel nieuwe inzichten opgeleverd en mede de basis gevormd voor de introductie van cholesterolverlagende geneesmiddelen.25 Of DNA-onderzoek bij FH-patiënten of dragers van FH (1:500 personen) iets wezenlijks toevoegt aan diagnostiek, prognostiek en behandeling, was reeds onderwerp van een tijdschriftconferentie, waarbij geen consensus werd bereikt.26 Wel wordt er vanuit het Academisch Medisch Centrum een landelijk onderzoek verricht dat onder andere tot doel heeft de DNA-mutaties in kaart te brengen en risicodragers zo vroeg mogelijk te identificeren.

Voor hypertensie, astma en multiple sclerose zijn ook genetische risicofactoren beschreven, maar evenals het geval is voor sommige psychiatrische aandoeningen, staan hier de ontwikkelingen nog aan het begin. Alhoewel voor schizofrenie en manische depressiviteit via familieonderzoek, tweeling- en adoptieonderzoeken een duidelijke genetische achtergrond is vastgesteld, zijn voor schizofrenie nog geen genetische risicofactoren op DNA-niveau gevonden. Voor manische depressiviteit is de situatie verward, omdat daar genkoppelingen voor niet minder dan 9 verschillende chromosomen zijn beschreven, waardoor een review in Nature Genetics als kop kreeg: ‘A manic depressive story’.27 Toch zijn er nu verschillende publicaties die op een genetische risicofactor op chromosoom 18q wijzen, waarbij een onderzoek van een geïsoleerde populatie in Costa Rica het recentst is.28 Ook dit is pas het begin, omdat meerdere genetische factoren naast nog onbekende omgevingsfactoren een rol spelen. Bij de identificatie van genen betrokken bij psychiatrische ziekten vormt de klinische selectie van patiënten een extra probleem, ondanks het beschikbare internationale classificatiesysteem. Een illustratie hiervan is het feit dat het zelfs voor het autosomaal-dominant overervende syndroom van Gilles de la Tourette nog niet gelukt is het oorzakelijke gendefect te identificeren, ondanks een jarenlange internationale inspanning.

Voor frontotemporale dementie (ziekte van Pick) heeft onze eigen groep onlangs een koppeling met een gen op chromosoom 17q21 gevonden,29 terwijl voor Alzheimer-dementie mutaties en polymorfismen in 4 genen een duidelijke samenhang met de ziekte tonen.230-33 Bij de relatief laat optredende vorm is de zeldzaam voorkomende mutatie in het ‘amyloid precursor protein’ (APP)-gen op chromosoom 21 interessant, zowel omdat er een relatie is met de stapeling van amyloïd in de hersenen,32 als vanwege het feit dat van patiënten met een trisomie 21 bekend is dat zij vaker en vroeger Alzheimer-dementie vertonen.

Voor het verband van apolipoproteïne-E(ApoE)-varianten met een relatief vroeg optredende vorm van Alzheimer-dementie is een relatie beschreven tussen het aantal 4-allelen en de leeftijd waarop klinische afwijkingen optreden.34 Evenals bij diabetes mellitus zijn er aanwijzingen dat bepaalde ApoE-varianten een ‘beschermende’ werking hebben tegen Alzheimer-dementie.35

Tenslotte

De vaststelling van genetische risicofactoren heeft de laatste jaren al praktische consequenties gehad voor diagnostiek, behandeling en preventie van bepaalde tumoren. Verder is voor verschillende andere categorieën van veel voorkomende multifactoriële aandoeningen een begin gemaakt met het in kaart brengen van genetische risicofactoren. Omdat dit gebied de komende jaren zonder twijfel een snelle ontwikkeling zal doormaken, is het gewenst nu reeds na te denken over de belangrijkste medische, psychosociale en organisatorische problemen. Daarover gaat het navolgende artikel.

Literatuur
  1. Adams MD, Kerlavage AR, Fleischmann RD, Fuldner RA, ButCJ, Lee NH, et al. Initial assessment of human gene diversity and expressionpatterns based upon 83 million nucleotides of cDNA. Nature1995;377:3-174.

  2. Mendelian inheritance in man. Internet:http:www3.ncbi.nlm.nih. govOmim. September 1997.

  3. Beaufort ID de, Dupuis HM, redacteuren. Handboekgezondheidsethiek. Assen: Van Gorcum, 1988.

  4. Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid. Demaatschappelijke gevolgen van erfelijkheidsonderzoek. Den Haag:Wetenschappelijke Raad voor het Regeringsbeleid, 1988.

  5. Galjaard H. Erfelijkheidsonderzoek. In: Deth JW van, VisJCPM, redacteuren. Politieke problemen. Stichting Burgerschapskunde. Leiden:Stenfert Kroese, 1990:318-36.

  6. American Society of Human Genetics Board ofDirectorsAmerican College of Medical Genetics Board of Directors. Pointsto consider: ethical, legal, and psychosocial implications of genetic testingin children and adolescents. Am J Hum Genet 1995;57:1233-41.

  7. The American Society of Clinical Oncology. Statement ongenetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol1996;14:1730-6.

  8. Holtzman NA. Testing for genetic susceptibility to commoncancers: clinical and ethical issues. Adv Oncol 1997;13:9-15.

  9. NIH, DOE Working Group on ethical, legal and socialimplications of human genome research. Interim principles of the task forceon genetic testing. Baltimore: Infonet Johns Hopkins Institutions,1997.

  10. Rathenau Instituut. Voorspellend genetisch onderzoek,waar gaan we naar toe. Verslag van een politiek debat. Den Haag: RathenauInstituut, 1995.

  11. McKusick VA. Medelian inheritance in man. 11th ed.Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1995.

  12. To affinity.. . and beyond. Nat Genet1996;14:367-70.

  13. Searle AG, Edwards JH, Hall JG. Mouse homologues of humanhereditary disease. J Med Genet 1994;31:1-19.

  14. Bakker CE, Verheij C, Willemsen R, Vanderhelm R,Oerlemans F, Vermeij M, et al. Fmr1 knockout mice: a model to study fragile Xmental retardation. Dutch-Belgian Fragile X Consortium. Cell 1994;78:22-33.

  15. Comery TA, Harris JB, Willems PJ, Oostra BA, Irwin SA,Weiler IJ, et al. Abnormal dendritic spines in fragile X knockout mice:maturation and pruning deficits. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:5401-4.

  16. Weiler IJ, Irwin SA, Klintsova AY, Spencer CM, BrazeltonAD, Miyashiro K, et al. Fragile X mental retardation protein is translatednear synapses in response to neurotransmitter activation. Proc Natl Acad SciUSA 1997;94:5395-400.

  17. Report and recommendations of the panel to assess the NIHinvestment in research on gene therapy. Bethesda, USA: National Institutes ofHealth, 1995.

  18. Gezondheidsraad. Advies gentherapie. Rijswijk:Gezondheidsraad, 1997.

  19. Dibner M. Biotechnology's promise and future.Montreal: NRC Biotechnology Research Institute, 1996.

  20. Varnus HE, Weinberg RA. Genes and the biology of cancer.New York: Freeman & Co, 1993.

  21. Vogelstein B, Kinzler KW. The multistep nature of cancer.Trends Genet 1993;9:138-41.

  22. White RL. Colon cancer, molecular biology of the APCprotein. Pathol Biol 1997;45:240-4.

  23. Todd JA, Farrall M. Panning for gold: genome-widescanning for linkage in type I diabetes. Hum Mol Genet1996;5:1443-8.

  24. Todd JA. Transcribing diabetes. Nature1996;384:407-8.

  25. Goldstein JL, Hobbs H, Brown MS. Familialhypercholesterolemia. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors.The metabolic and molecular basis of inherited disease. 7th ed. New York:McGraw-Hill, 1995:1981-2030.

  26. Vandenbroucke JP. Screening op familiairehypercholesterolemie. Ned TijdschrGeneeskd 1996;140:944-8.

  27. Risch N, Botstein D. A manic depressive historynews. Nat Genet 1996;12:351-3.

  28. Freimer NB, Reus VI, Escamilla MA, Mclnnes LA, Spesny M,Leon P, et al. Genetic mapping using haplotype, association and linkagemethods suggests a locus for severe bipolar disorder (BPI) at 18q22-q23. NatGenet 1996;12:436-41.

  29. Heutink P, Stevens M, Rizzu P, Bakker E, Kros JM, TibbenA, et al. Hereditary frontotemporal dementia is linked to chromosome17q21-q22: a genetic and clinicopathological study of three Dutch families.Ann Neurol 1997;41:150-9.

  30. Roses AD. The Alzheimer diseases. Curr Neurol1994;14:111-41.

  31. Breitner JCS, Welsh KA. Genes and recent developments inthe epidemiology of Alzheimer's disease and related dementia. EpidemiolRev 1995;17:39-47.

  32. Goldgaber D, Lerman MI, McBride OW, Saffiotti U, GajdusekDC. Characterization and chromosomal localization of a cDNA encoding brainamyloid of Alzheirner's disease. Science 1987;235:877-80.

  33. Duijn CM van. Risk factors for Alzheimer's disease.A genetic-epidemiologic study proefschrift. Rotterdam: ErasmusUniversiteit, 1992.

  34. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE,Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele andthe risk of Alzheimer's disease in late onset families. Science1993;261:921-3.

  35. Corder EH, Saunders AM, Risch NJ. Protective effect ofapolipoprotein E type 2 allele for late onset Alzheimer disease. Nat Genet1994;7:180-4.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt, afd. Klinische Genetica, Postbus 1738, 3000 DR Rotterdam.

Prof.dr.H.Galjaard, klinisch geneticus.

Gerelateerde artikelen

Reacties

M.A.W.
Umans-Eckenhausen

Amsterdam, December 1997,

Galjaard meldt dat het bevolkingsonderzoek op familiaire hypercholesterolemie (FH) plaatsvindt vanuit het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam (1997:2432-7). Dit is echter onjuist. Het bedoelde bevolkingsonderzoek wordt sinds 1994 uitgevoerd door de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) te Amsterdam. De doelstelling van de StOEH, geformuleerd in de acte van oprichting, luidt: ‘De Stichting heeft ten doel personen met een erfelijke vorm van hypercholesterolemie op te sporen ten behoeve van vroegtijdige behandeling, alsmede het opzetten en instandhouden van een voor deze opsporing noodzakelijk registratiesysteem. De Stichting stelt zich mede ten doel: het (doen) bevorderen en uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek dat betrekking heeft op erfelijke hypercholesterolemie.’

De basis van het bevolkingsonderzoek door de StOEH is stamboomanalyse van zogenaamde indexpatiënten met gericht (enkelvoudig) DNA-onderzoek bij eerste- en eventueel tweedegraadsbloedverwanten van deze patiënt. Op die wijze werd tot juli 1997 onderzoek verricht in 169 families. Het deelnamepercentage van bloedverwanten bedroeg 96. Er werden aldus 3268 familieleden gescreend, van wie er uiteindelijk 1205 (37%) FH bleken te hebben. Het betrof 539 (45%) mannen en 666 (55%) vrouwen. Op het moment van screening meldden 204 (37%) mannen een serumconcentratie cholesterol > 7,5 mmol/l te hebben en 37 (7%) zei te lijden aan een cardiovasculaire aandoening. Voor de vrouwen waren deze getallen respectievelijk: 275 (41%) en 44 (7%). Slechts 10% van de FH-patiënten ontving effectieve cholesterolverlagende behandeling voor de screening. Na identificatie steeg dit percentage tot 93. Men kan concluderen dat DNA-onderzoek binnen families met FH zeer selectief en efficiënt verricht kan worden en kan resulteren in effectieve therapeutische interventie tijdens de presymptomatische fase van de ziekte bij FH-patiënten. Als zodanig kan het beschreven bevolkingsonderzoek, naast alle andere programma's, een bijdrage leveren aan preventie van cardiovasculaire aandoeningen in ons land.1

M.A.W. Umans-Eckenhausen
R.L.J.M. Scheerder
Literatuur
  1. Umans-Eckenhausen MAW, Defesche JC, Cliné F, Kastelein JJP. A national screening program for the identification of persons with familial hypercholesterolemia in the Netherlands. 47th Annual scientific session. Atlanta, USA: American College of Cardiology, 1998.