Eerste Nederlandse ervaringen met een presymptomatische DNA-test bij familiair mamma-/ovariumcarcinoom

Onderzoek
J.G.M. Klijn
P. Devilee
A.N. van Geel
M.M.A. Tilanus-Linthorst
C. Dudok-de Wit
E.J. Meijers-Heijboer
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139:439-45
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Recente doorbraken in het moleculair-genetische onderzoek maken het thans mogelijk vrouwen met een verhoogd genetisch risico van tumoren met zekerheid te identificeren: er zijn verschillende genen ontdekt die gekoppeld zijn aan erfelijke vormen van borstkanker. Het op chromosoom 17q gelokaliseerde borstkankergen BRCA1 is vooralsnog het kwantitatief belangrijkste predisponerende gen. Een BRCA1-genmutatie komt bij 1-3 per 1000 vrouwen uit de algemene bevolking voor, dat wil zeggen bij circa 10.000 van de circa 4 miljoen Nederlandse vrouwen in de leeftijd tussen 25-55 jaar.

In dit onderzoek worden de ervaringen beschreven op oncologisch, klinisch-genetisch en psychologisch gebied bij de eerste Nederlandse familie waarin een BRCA1-gendefect werd aangetoond en het daaraan verbonden erfelijk borst-ovariumkanker-syndroom. Van de benaderde familieleden werkte 88 mee aan het familieonderzoek en 76 wilde de uitslag van de DNA-test betreffende zichzelf weten. Van de directe bloedverwanten van de patiënten met kanker bleek 54 drager van de genmutatie.

De detectie van een BRCA1-genmutatie bij een vrouw uit een belaste familie kan haar doen besluiten behalve strenge controle ook preventieve dubbelzijdige mastectomie en (of) ovariëctomie te laten verrichten. Behandelaars van primair mammacarcinoom, chirurgen en radiotherapeuten, zullen dus weer moeten wennen aan meer mutilerende ingrepen in deze subgroep van (toekomstige) patiënten. Ook kan de ontdekking van het gen mogelijke consequenties hebben voor een eventuele kinderwens.

Identificatie van genmutatiedragers kan leiden tot selectie van een groep met bewezen groot risico bij wie primair of secundair preventief medisch ingrijpen, meer gerichte vormen van therapie en vroege diagnostiek door middel van intensieve controle een afname van de kankersterfte kunnen bewerkstelligen.

Inleiding

Zie ook de artikelen op bl. 421, 423, 428 en 445.

Inleiding

Borstkanker is verreweg de belangrijkste oorzaak van sterfte door kanker bij vrouwen en de belangrijkste doodsoorzaak bij vrouwen in de leeftijd van 40-55 jaar.1 Thans treft deze ziekte in Nederland jaarlijks 9000 Nederlandse vrouwen,2 en dit aantal stijgt met 1 per jaar. Uiteindelijk krijgt 8-10 van de vrouwelijke bevolking borstkanker. Op het moment van de diagnose heeft ongeveer de helft van de patiënten micrometastasen. Uiteindelijk zullen een derde van de zogenaamd lymfeklier-negatieve en twee derde van de lymfeklier-positieve patiënten binnen 10-15 jaar overlijden aan metastasen op afstand.3 De mediane overleving vanaf detectie van dergelijke macrometastasen is 2 jaar. De prognose en de effectiviteit van therapie worden bepaald door het klinische stadium en een aantal celbiologische factoren.4

Naar schatting is bij 5-8 van de patiënten met borstkanker een erfelijke predispositie in het spel, wanneer men minimaal 3 eerstegraads-familieleden met borstkanker als criterium stelt.5 Mogelijk spelen echter in 20-30 van de gevallen van borstkanker erfelijke factoren een rol. Relatieve risico's van 2 tot 10 en absolute cumulatieve risico's van 20-50 zijn immers berekend voor eerstegraads-bloedverwanten in gezinnen met slechts 1 of 2 gevallen van borstkanker.6-9 De hoogte van het risico hangt samen met de leeftijd waarop de tumor werd vastgesteld en van eventueel bilateraal voorkomen bij de indexpatiënt. Verschillende vormen van erfelijke borstkanker zijn beschreven.610-12

Recente doorbraken in het moleculair-genetische onderzoek maken het thans mogelijk vrouwen met een verhoogd genetisch risico van tumoren met zekerheid te identificeren.13-17 In de afgelopen jaren zijn namelijk verschillende genen ontdekt die gekoppeld zijn aan erfelijke vormen van borstkanker.1318-24 Het op chromosoom 17q gelokaliseerde borstkankergen BRCA1,13 is vooralsnog het kwantitatief belangrijkste predisponerende gen15-17 en tevens de bepalende factor voor een erfelijke vorm van eierstokkanker.18

(Inter)nationaal is er nog nauwelijks ervaring met de medische en genetische counseling van families met erfelijke borstkanker en zeker niet op grond van een presymptomatisch DNA-onderzoek. Wij beschrijven hier onze ervaringen op oncologisch, klinisch-genetisch en psychologisch gebied bij de eerste Nederlandse familie waarin een BRCA1-gendefect werd aangetoond en waarin het daaraan verbonden erfelijke borst-ovariumkanker-syndroom (‘hereditary breast-ovarian cancer’ (HBOC)-syndrome‘) wordt overgeërfd.

PatiËnten, methode en resultaten

Oncologische gegevens

In de op één na oudste generatie overleden twee zusters (II,3, II,5) op relatief jonge leeftijd aan ovariumcarcinoom (de stamboom van de familie is weergegeven in figuur 1). Een dochter (III,2) van de oudste van deze 2 vrouwen kreeg een bilateraal mammacarcinoom en overleed aan deze ziekte op 55-jarige leeftijd. Haar jongste dochter (IV,2) werd op 29-jarige leeftijd borstsparend behandeld wegens eenzijdig mammacarcinoom, een half jaar later gevolgd door mastectomie in verband met een recidief in dezelfde borst. Op 32-jarige leeftijd overleed zij ten gevolge van metastasen. Haar oudere zuster (IV,1) liet zich in verband met de borstkanker bij haar moeder en jongere zuster jaarlijks controleren door middel van mammografie. Tussentijds ontdekte zij een tumortje in de borst dat aanvankelijk niet te zien was op een controlemammogram. Cytologisch onderzoek had een negatieve uitkomst voor tumorcellen, maar een biopsie viel positief uit. Hierop werd zij borstsparend behandeld. Histologisch was het stadium T2N0M0 en de tumor was een slecht gedifferentieerd mammacarcinoom gelegen binnen mastopathisch weefsel. Ondanks de negatieve okselklierstatus overleed patiënte later aan long- en levermetastasen op 35-jarige leeftijd. De vader (III,1, die inmiddels vrouw en beide dochters aan borstkanker had verloren, waarschuwde reeds in een eerder stadium de familie van zijn vrouw.

De oudste dochter (III,6) van de 2e grootmoeder met ovariumcarcinoom (II,5) had 5 kinderen, van wie de oudste (IV,6) op 34-jarige leeftijd een bilateraal mammacarcinoom kreeg, waarvoor zij beiderzijds borstsparend werd behandeld. Een jaar eerder waren ‘goedaardige’ knobbeltjes in haar borsten gevonden en gaf mammografisch onderzoek geen aanwijzingen voor een maligniteit; later werd toch de diagnose ‘borstkanker’ via cytologische puncties vastgesteld. Zij meldde zich op onze polikliniek voor erfelijke tumoren voor nader advies in verband met de bedreigende situatie in haar familie.

Hierop werd na bespreking binnen de familie DNA-onderzoek ingezet (zie verderop). Na overleg met patiënte (IV,6) werd bij haar om profylactische redenen ovariëctomie uitgevoerd nadat eerder bij echografisch onderzoek een kleine cyste in het rechter ovarium was vastgesteld. Tot onze verrassing had zij micrometastasen in de lymfevaten van haar ovaria en zeer kort daarna kreeg zij pleuritis carcinomatosa ten gevolge van haar mammacarcinoom. Hormonale en chemotherapie hadden nauwelijks een gunstig effect. Patiënte overleed op 36-jarige leeftijd, 9 maanden na de diagnose ‘metastasen op afstand’.

Klinisch-genetische gegevens

Nadat het BRCA1-gen in 1990 gelokaliseerd was op chromosoom 17q,13 bleek uit grootschalig internationaal onderzoek door het Breast Cancer Linkage Consortium dat dit gen betrokken is bij ongeveer 45 van de families met alleen borstkanker,15 en bij meer dan 80 van de families met erfelijk borst-ovariumkanker-syndroom.19 De overerving is autosomaal dominant, de penetrantie (het percentage patiënten met het gen dat daadwerkelijk kanker krijgt) is ongeveer 90, en de kansen op het krijgen van kanker bij gendragers zijn reeds op jonge leeftijd zeer hoog (figuur 2; tabel).15-17 Aangezien de familie groot genoeg was om een voldoende betrouwbare uitspraak over draagsterschap op basis van genetisch koppelingsonderzoek te doen, werd DNA-onderzoek aangeboden, waarvoor uiteindelijk 17 personen werden benaderd, inclusief 2 patiënten (IV,1, IV,6) nog vóór hun overlijden. Het overgrote deel van de familieleden bleek geïnteresseerd of wilde meewerken om het onderzoek voldoende harde conclusies te laten opleveren. Twee personen wilden wel informatie, maar zagen vooralsnog af van DNA-onderzoek en verdere controle. Een zus van de patiënte met dubbelzijdig mammacarcinoom (IV,6) voelde aanvankelijk weinig voor DNA-onderzoek, maar liet zich later wel testen toen haar zuster metastasen kreeg. In een latere fase werd de presymptomatische DNA-test ook aangeboden aan 2 dochters van de tweelingzuster (11,6) van één van de 2 grootmoeders met ovariumcarcinoom; deze tweelingzuster was op 59-jarige leeftijd overleden aan een cerebrovasculair accident. Ten slotte stemden 15 van de 17 benaderde familieleden (88) in met DNA-onderzoek in een eerste ronde (inclusief 2 aangetrouwde mannen in de derde generatie) en kon van één (IV,2) van de overleden familieleden met toestemming van de familie tumorweefsel worden achterhaald, zodat uiteindelijk bij 16 personen het onderzoek in deze eerste ronde werd uitgevoerd (in figuur 1 zijn niet aangegeven de 2 bloedverwanten die in de tweede ronde niet meededen, omdat zij de uitslag omtrent zichzelf niet wilden weten).

In deze eerste fase werd koppelingsonderzoek gedaan om vast te stellen of in de betrokken familie de mutatie op chromosoom 17 lag. De overerving van borstkanker bleek inderdaad (met meer dan 98 zekerheid) gekoppeld aan het BRCA1-gen. Alle 3 onderzochte patiënten met kanker (IV,1, IV,2 en IV,6) vertoonden hetzelfde DNA-patroon, dat ook aanwezig bleek bij 54 van de onderzochte bloedverwanten (611) zonder kanker (de 2 aangetrouwde mannen niet meegerekend). Hierop werd aan alle familieleden afzonderlijk een voorspellend (presymptomatisch) DNA-onderzoek aangeboden, waarvoor opnieuw bloed moest worden afgenomen. Een programma voor psychologische ondersteuning, controle en follow-up werd tegelijkertijd aangeboden. Twee mannelijke familieleden gaven aan dat zij de uitslag voor zichzelf vooralsnog niet wilden weten; één van hen wilde wachten tot hij een relatie had, de ander had alleen zonen. Later meldden zich ook 2 volwassen kinderen (IV,11, IV,12) van één van de gendraagsters voor de presymptomatische DNA-test (uitslag nog niet bekend bij het schrijven van dit artikel). Dit betekent dat uiteindelijk 13 van de 17 (76) benaderde familieleden van de patiënten in deze familie een voorspellend DNA-onderzoek voor zichzelf wensten: 2 deden niet mee in de eerste ronde, 2 anderen alleen niet in de tweede ronde.

Psychologische aspecten en besluitvorming

De sterfte aan kanker op jonge leeftijd van vrijwel alle vrouwen (II,3, III,2, IV,1, IV,2) in een tak van de familie en het ontstaan van bilateraal mammacarcinoom bij de oudste dochter in een andere tak (IV,6) wekten veel verontrusting en leidden tot een consultatie op de polikliniek Erfelijke Tumoren. Los van de angst om zelf kanker te krijgen speelde bezorgdheid over de toekomst van de (klein)kinderen een grote rol. Daarnaast speelde het schuldgevoel bij ouders van kinderen met kanker een belangrijke rol, indien zij het gendefect doorgegeven hadden. Men wilde graag weten op welke wijze men de kinderen zo goed mogelijk kon beschermen. Een mannelijke gendrager in de familie, bewust van het feit dat hij het gendefect kon hebben doorgegeven aan zijn 2 kinderen, gaf tevens aan dat als hij zich eerder had kunnen laten testen, hij de uitslag van de DNA-test zou hebben laten meewegen bij de keuze om kinderen te krijgen. Een jonge vrouw, nog zonder kinderen, liet daadwerkelijk de beslissing om kinderen te krijgen afhangen van de uitslag van de presymptomatische DNA-test. Zij bleek geen gendraagster en zij werd later zwanger.

Het ontstaan van uitzaaiingen bij een direct familielid en de bedreiging die hiervan uitging, leidden niet alleen bij een enkel familielid tot de beslissing om in tweede instantie een DNA-test te laten uitvoeren, maar ook tot een snellere besluitvorming in de familie ten aanzien van chirurgische preventie.25 In de oudste levende generatie (III) vonden 3 vrouwelijke draagsters eierstokkanker het meest bedreigend, omdat hun moeder of tante dat op dezelfde leeftijd had gehad, en zij kozen vrij snel voor preventieve ovariëctomie. Bij de besluitvorming omtrent hun borsten, die emotioneel veel moeilijker was, verkozen zij echter vooralsnog controle. Voor de jongste generatie gold het omgekeerde. De oudste zus (IV,7) van de 34-jarige patiënte met dubbelzijdig mammacarcinoom ervoer die aandoening als grootste directe bedreiging, omdat die in háár generatie en op jonge leeftijd was ontstaan, en zij realiseerde zich de beperkingen van screening. Na uitvoerig geïnformeerd te hebben, koos zij uiteindelijk weloverwogen voor preventieve, dubbelzijdige mastectomie en directe borstreconstructie. Ondersteuning door haar echtgenoot hierbij was van groot belang. Sinds het moment dat haar beslissing definitief was, voelde zij zich opgelucht en postoperatief vertoonde zij geen tekenen van depressie. Later besloot zij op 35-jarige leeftijd, in overeenstemming met de richtlijnen van de Landelijke Werkgroep Erfelijke Tumoren, preventief haar eierstokken te laten verwijderen, waarna substitutie door hormonen zou worden ingesteld; in haar geval zonder het potentieel verhoogde risico van borstkanker. Haar jongere 30-jarige zus en gendraagster met reeds benigne afwijkingen in de mamma hield voorlopig preventieve chirurgie in overweging, de resultaten bij haar oudere zus afwachtend. De ervaring leerde dat de familieleden elkaar op de hoogte brachten van de uitslag van de presymptomatische DNA-test, maar dat beslissingen ten aanzien van controle en preventie binnen het eigen gezin genomen werden.

Beschouwing

Het moleculair-genetische onderzoek bevindt zich nu op de overgang van fundamenteel naar toegepast klinisch onderzoek. Nu steeds meer genen ontdekt worden die betrokken zijn bij erfelijke vormen van borstkanker, wordt het mogelijk en wenselijk om vrouwen met zo'n erfelijke predispositie diagnostiek in een vroeg stadium en eventueel preventie aan te bieden, ook gezien hun hoge risico's. Vrouwen uit deze families blijken zich vaak al jaren zorgen te maken over het frequent voorkomen van kanker in de familie. Uitspraken als ‘Eén, twee, drie, de vierde dat ben ik’ of ‘Mijn borsten zijn tijdbommen’ of ‘Wie zal de volgende zijn in de familie?’ worden vaak gehoord. Als gevolg van de sterk toegenomen publiciteit over de ontdekking van borstkankergenen vragen deze vrouwen steeds meer om risicobepaling en om mogelijkheden voor controle en preventie.

In verband met de complexiteit van de problematiek is professionele multidisciplinaire aanpak gewenst. Reeds in 1991 werd in Rotterdam een multidisciplinaire werkgroep voor medische en genetische counseling ingesteld, waarin ook de Leidse onderzoeksgroep participeert. Adviezen worden gegeven vanaf het 15e-20e jaar ten aanzien van levensstijl, gezinsplanning en anticonceptie, controle en preventie.

Met de huidige techniek van genetisch koppelingsonderzoek is een presymptomatische DNA-test vooralsnog alleen mogelijk in voldoende grote families, waarin bij ten minste 3 personen met borstkanker DNA uit bloed of tumorweefsel valt te verkrijgen. Nu echter zeer recentelijk de genetische structuur van het BRCA1-gen is ontrafeld,22 zijn reeds tests voor mutatieanalyse ter beschikking gekomen voor toepassing bij afzonderlijke patiënten bij wie koppelingsonderzoek niet mogelijk is. (inmiddels is bij de beschreven familie door middel van directe mutatieanalyse bevestigd dat bij de gendraagsters (als zodanig geïdentificeerd door koppelingsonderzoek) een mutatie in exon 11 van het BRCA1-gen aanwezig is.)

De ervaring bij onze familie was dat de overgrote meerderheid van de familieleden mee wilde doen aan koppelingsonderzoek en ook individueel presymptomatisch onderzoek wilde. Dit is in overeenstemming met de bevindingen van een recentelijk gepubliceerd Amerikaans onderzoek.26 Indien een DNA-test technisch niet haalbaar is, kan een risicoschatting op grond van genetisch-epidemiologische tabellen plaatsvinden.6-9

Kennis van het erfelijke karakter van deze aandoening betekent voor familieleden een confrontatie met het risico van kanker, van eventuele mutilerende ingrepen, van een wellicht onbeheersbaar ziekteproces en van sterven op jonge leeftijd, terwijl men bovendien de aandoening op een kind kan overdragen. Zorgvuldige analyse van angst- en schuldgevoelens en van problematiek bij vergaande beslissingen tot medisch ingrijpen is het onderwerp van een psychologische follow-up en van interventieonderzoek, waarin deze processen bij gendraagsters, niet-gendraagsters en hun partners worden bestudeerd.

Opvallend in de besproken familie is het ontstaan van borstkanker op jonge leeftijd, vooral in de jongste generatie. Waarschijnlijk ontstaat borstkanker door een combinatie van een aantal (erfelijke en verworven genetische) defecten in het (DNA van) borstklierweefsel. Bij vrouwen die belast zijn met één of meer erfelijke defecten, komt zo'n combinatie eerder tot stand en zij krijgen mogelijk daardoor op jongere leeftijd borstkanker dan niet-erfelijk belaste personen. Endogene factoren, omgevingsfactoren en interacties met andere genen kunnen een causaal of modificerend (negatief of positief) effect hebben. Op grond van een eerste interimanalyse bij 44 van onze families met familiaire borstkanker (33 families) of familiaire borst-ovariumkanker (11 families) bleek de hoogste incidentie van borstkanker bij 150 patiënten te liggen tussen het 40-45e jaar met een mediane leeftijd van 47 jaar;27 dit in tegenstelling tot de piekincidentie tussen 65-70 jaar voor deze vorm van kanker bij de algehele bevolking.2 Nog opvallender was dat de gemiddelde leeftijd van patiënten met borstkanker in de jongste generatie (42 jaar) 15-20 jaar lager lag dan die in de middelste (57 jaar) en oudste (62 jaar) generatie. Hoewel minder uitgesproken werd dit anticipatiefenomeen ook bij patiënten met ovariumcarcinoom vastgesteld. Het is duidelijk dat dit consequenties heeft ten aanzien van advisering op het gebied van controle en preventie.

Er is nog geen ervaring met de effecten van presymptomatische DNA-diagnostiek, controle en preventie op langere termijn. Een klein retrospectief onderzoek suggereert dat screening binnen borstkankerfamilies mogelijk leidt tot detectie van een relatief groter aantal patiënten met lymfeklier-negatieve tumoren en daarmee tot een betere prognose.28 Bij onze interimanalyse bij 44 families bleek screening door middel van mammografie vroegtijdig overlijden door kanker echter niet geheel te kunnen voorkomen, zoals ook in de bovenbeschreven familie is gebleken. (Inoperabele) mammatumoren kunnen tussen twee tijdstippen van mammografische screening ontstaan, niet zichtbaar zijn op een mammogram, of bij (mammografische) detectie reeds microscopisch uitgezaaid zijn. Controle blijft echter gewenst, ook na preventieve chirurgische interventies. Dit geldt zeker na preventieve ovariëctomie, aangezien er een risico van ongeveer 5 blijft bestaan van de ontwikkeling van een zogenaamd coeloomcarcinoom, ontstaan vanuit stamcellen in coeloomepitheel elders in de buik.1229 Na totale mastectomie is er geen borstkanker beschreven, wel na subcutane mastectomie waarbij niet al het klierweefsel kan worden verwijderd.14

Controle en preventie geschieden grotendeels volgens de richtlijnen van de Landelijke Werkgroep Erfelijk Mammacarcinoom en Erfelijk Ovariumcarcinoom.11 Met controle wordt echter zo mogelijk niet later dan het 25e jaar begonnen, soms zelfs eerder. Deze bestaat uit lichamelijk onderzoek door een arts 1 maal per halfjaar, mammografie 1 maal per jaar, en bij HBOC vaginale echografie 1 maal per jaar. Men moet zich echter wel bewust zijn dat bij sommige genetische defecten die gekoppeld zijn aan borstkanker mogelijk een verhoogde gevoeligheid voor ioniserende straling bestaat, zoals bij vrouwen heterozygoot voor het ataxia telangiectasia-gen.30 Over indicaties voor profylactische borstamputatie bestaat tot dusver geen landelijke consensus. Onze werkgroep meent dat er een indicatie is bij een ‘lifetime’-risico (risico geldend voor de gehele levensduur) van meer dan 50, zolang er geen redelijk (medicamenteus) alternatief voorhanden is. Deze visie is inmiddels door de Landelijke Werkgroep overgenomen. Naast een eventuele presymptomatische DNA-test zal een zorgvuldige analyse van de stamboom een belangrijk meetinstrument blijven om zinvolle conclusies voor individuele risicodragers mogelijk te maken.

De meeste behandelingsprotocollen en trials voor borstkanker houden geen rekening met een eventuele genetische predispositie van afzonderlijke patiënten. Verschillende vrouwen uit onze families kregen een recidief in dezelfde borst na borstsparende behandeling. Verder onderzoek zal moeten aantonen of vrouwen die blijkens de familieanamnese erfelijk belast zijn voor mammacarcinoom inderdaad een groter risico van een recidief na borstsparende therapie hebben. Dit lijkt niet onaannemelijk, want al het borstklierweefsel is genetisch ‘at risk’ en de cumulatieve kans op contralateraal mammacarcinoom voor draagsters van een BRCA1-gendefect is maar liefst 64 op de leeftijd van 70 jaar.17 In dit licht is ook van belang de observatie van Skolnick et al. dat 27 (35 ) van 77 bloedverwanten van patiënten met familiair mammacarcinoom reeds proliferatieve premaligne afwijkingen (atypie, meta-hyperplasie) vertoonden in vier-kwadrant-naaldbiopsieën, in tegenstelling tot slechts 4 (13) van 30 controlepersonen (p = 0,02).31 Familiair voorkomen van borstkanker samen met proliferatieve afwijkingen in een mammabiopt versterken het risico van borstkanker, met een relatief risico van 3,87 en een absoluut risico van 20 gedurende de eerste 25 jaar na diagnose.32 Ook enkele vrouwen uit onze familie met een BRCA1-gendefect meldden zich in eerste instantie met benigne mastopathische afwijkingen. In het eerder vermelde onderzoek bij onze eerste 44 families met familiair mammacarcinoom kregen 7 van de 32 bloedverwanten met mastopathie gemiddeld 10 jaar (uitersten: 1-15) na diagnose van goedaardige borstafwijkingen een infiltrerend carcinoom.27 Bij 3 vrouwen met eenzijdige borstkanker die preventief beide borsten lieten verwijderen, werd bij 1 een infiltrerend carcinoom van 7 mm (niet voelbaar en niet zichtbaar op een mammogram) en bij 2 uitgebreide hyperplasie in de andere borst aangetroffen.

Al deze bevindingen wijzen erop dat men bij familieleden van patiënten met borstkanker extra waakzaam moet zijn bij de diagnose ‘mastopathie’ of ‘onrustig klierweefsel’. Sommige genetici en oncologen adviseren dan ook een meer radicale behandeling van vrouwen met een genetische predispositie.103334 Dit betekent echter voor de behandelaars van primair mammacarcinoom (chirurgen en radiotherapeuten), die gedurende de laatste 10-15 jaar steeds meer gewend zijn geraakt aan steeds-minder-mutilerende ingrepen, wel een grote ommezwaai ten aanzien van een subgroep van patiënten.

Conclusies en toekomstverwachting

Overerfbare genmutaties vormen bij vrouwen naast leeftijd de grootste risicofactor voor borstkanker. De ervaring leert dat in het algemeen veel vrouwen uit families met familiair mammacarcinoom zich meer bewust zijn van de risico's die zij lopen dan de gemiddelde arts. Nu steeds meer borstkankergenen ontdekt worden, is er een snel toenemende behoefte aan een precieze risicoschatting aan de hand van DNA-onderzoek. Ons onderzoek en andere onderzoeken hebben aangetoond dat meer dan 75 van de directe bloedverwanten van patiënten met borst- of eierstokkanker geïnteresseerd is in een presymptomatische DNA-test. In Nederland hebben zich inmiddels al meer dan 200 families met borstkanker of met borst-ovariumkanker laten registreren, met minstens 600 patiënten en 2000 eerstegraads-familieleden at risk, en dit aantal neemt snel toe. Vooralsnog is het slechts bij een beperkt aantal (grote) families mogelijk om door middel van genetisch koppelingsonderzoek met voldoende grote zekerheid overerving van de aandoening door een BRCA1-gendefect aan te tonen. Nu echter zeer recentelijk de genetische structuur van mutaties in het BRCA1-gen is gevonden,22 is door directe mutatie-analyse DNA-onderzoek reeds in een toenemend aantal families mogelijk geworden. Dit is van belang, omdat naar schatting een BRCA1-genmutatie bij 1-3 per 1000 vrouwen uit de algemene bevolking voorkomt, dat wil zeggen bij circa 10.000 van de circa 4 miljoen Nederlandse vrouwen in de leeftijd tussen 25-55 jaar. Identificatie van genmutatiedragers kan leiden tot selectie van een groep met bewezen groot risico bij wie primair of secundair preventief medisch ingrijpen, meer gerichte vormen van therapie en vroege diagnostiek door middel van intensieve controle een afname van de kankersterfte kunnen bewerkstelligen. Prospectieve onderzoeken naar de gevolgen van een dergelijke aanpak zijn – juist nu – dringend noodzakelijk. Vroege diagnostiek en preventie op grond van moleculair-genetisch onderzoek bij kanker zullen naar verwachting een nieuwe lijn worden binnen de Nederlandse gezondheidszorg.

Dit onderzoek werd ondersteund door de Nederlandse Kankerbestrijding (projecten IKW 91-05 en DDHK 95-953).

Literatuur
  1. Harris JR, Lippman ME, Veronesi U. Breast cancer (threeparts). N Engl J Med 1992;327:319-28 (part one), 390-8 (part two), 473-80(part three).

  2. Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS). Incidence ofcancer in the Netherlands 1990. Nederlandse Kankerregistratie 1991. Voorburg:CBS, 1991.

  3. Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group.Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immunetherapy. Lancet 1992;339:1-15.

  4. Klijn JGM, Berns EMJJ, Foekens JA. Prognostic factors andresponse to therapy in breast cancer. Cancer Surv 1993;18:165-98.

  5. Lynch HT, Marcus JM, Watson P, Conway T, Fitzsimmons ML,Lynch JF. Genetic epidemiology of breast cancer. In: Lynch HT, Hirayama T,editors. Genetic epidemiology of cancer. Boca Raton, Fla.: CRC Press,1989:289-332.

  6. Offit K, Brown K. Quantitating familial cancer risk: aresource for clinical oncologists. J Clin Oncol 1994;12:1724-36.

  7. Houlston RS, McCarter E, Parbhoo S, Scurr JH, Slack J.Family history and risk of breast cancer. J Med Genet1992;29:154-7.

  8. Tulinius H, Sigvaldason H, Olofsdottir G, Tryggvadottir L.Epidemiology of breast cancer in families in Iceland. J Med Genet1992;29:158-64.

  9. Claus EB, Risch N, Thompsom WD. Autosomal dominantinheritance of early-onset breast cancer. Cancer 1994;73:643-51.

  10. Lynch HT, Watson P, Conway TA, Lynch JF, Slominski-CasterSMM, Narod SA, et al. DNA screening for breastovarian cancersusceptibility based on linked markers: a family study. Arch Intern Med1993;155:1970-87.

  11. Vasen HFA, Devilee P. Periodiek onderzoek van familiesmet een erfelijke predispositie voor mammacarcinoom.Ned Tijdschr Geneeskd1993;137:2350-4.

  12. Verheijen RH, Menko FH, Kenemans P. Familiairovariumcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd1994;138:63-6.

  13. Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow J, Anderson LA, Huey B,et al. Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21.Science 1990;250:1684-9.

  14. King MC, Rowell S, Love SM. Inheritery breast and ovariancancer. What are the risks? What are the choices? JAMA 1993;269:1975-80.

  15. Easton DF, Bishop DT, Ford D, Crockford GP. Geneticlinkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214families. Am J Hum Genet 1993;52:678-701.

  16. Easton DF, Ford D, Bishop DT. Breast and ovarian cancerincidence in BRCA1 mutation carriers. Am J Hum Genet 1994; inpress.

  17. Ford D, Easton DF, Bishop DT, Narod SA, Goldgar DE. Riskof cancer in BRCA1 mutation carriers. Lancet 1994;343:692-5.

  18. Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, Watson P, Conway T, LynchJ, et al. Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q12-23. Lancet1991;338: 82-3.

  19. Narod SA, Easton DF, Lynch HT, Ford D, Smith SA, DevileeP, et al. A number of breast-ovarian cancer families appear to be unlinked tothe BRCA1 locus on chromosome 17q. Am J Hum Genet 1994, in press.

  20. Wooster R, Mangion J, Eeles R, Smith S, Dowsett M,Averill D, et al. A germline mutation in the androgen receptor gene in twobrothers with breast cancer and Reifenstein syndrome. Nature Genet1992;2:132-4.

  21. Eeles RA, Bartkova J, Lane DP, Bartek J. The role of TP53in breast cancer development. Cancer Surv 1993;18:57-75.

  22. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA,Harshman K, Tavtigian S, et al. A strong candidate for the breast and ovariancancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66-71.

  23. Wooster R, Neuhausen SL, Mangion J, Quirk Y, Ford D,Collins N, et al. Localization of a breast cancer susceptibility gene BRCA2to chromosome 13q12-13. Science 1994;265:2088-91.

  24. Oosterwijk JC, Devilee P, Meijers-Heijboer EJ, Menko FH,Klijn JGM, Cornelisse CJ. Klonering van het eerste gen voorborst-ovariumkanker (BRCA1), kartering van een tweede genlocus (BRCA2)en consequenties voor de klinische praktijk.Ned Tijdschr Geneeskd1995;139:421-3.

  25. Dudok de Wit AC, Meijers-Heijboer EJ, Tibben A, Frets PG,Klijn JGM, Devilee P, et al. MF. Effect on a Dutch family of predictiveDNA-testing for hereditary breast and ovarian cancer letter.Lancet 1994;344:197.

  26. Lerman C, Daly M, Masny A, Balshem A. Attitudes aboutgenetic testing for breast-ovarian cancer susceptibility. J Clin Oncol 1994;12:843-50.

  27. Klijn GM, Meijers-Heijboer EJ, Tilanus-Linthorst MMA,Bartels CCM, Geel AN van, Logmans A, et al. Clinical genetic and oncologicalaspects of familial breast cancer: implications for risk, screening andprevention. 6th EORTC Breast Cancer Working Conference, Amsterdam (September6-9, 1994), Eur J Cancer 1994;30A (suppl 2): S54, abstract 5.

  28. Vasen HFA, Beex LVAM, Cleton FJ, Collette HJA, Dongen JAvan, Leeuwen FE van, et al. Clinical heterogeneity of hereditary breastcancer and its impact on screening protocols: the Dutch experience on 24families under surveillance. Eur J Cancer 1993; 29A:1111-4.

  29. Tobacman JK, Tucker MA, Kase R, Green MH, Costa J,Fraumeni JF Jr. Intra-abdominal carcinomatosis after prophylacticoophorectomy in ovarian cancer-prone families. Lancet1982;ii:795-797.

  30. Swift M, Morrell D, Massey RB, Chase CL. Incidence ofcancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia. N Engl J Med 1991;325:1831-6.

  31. Skolnick MH, Cannon-Albright LA, Goldgar DE, Ward JH,Marshall CJ, Schumann GB, et al. Inheritance of proliferative breast diseasein breast cancer kindreds. Science 90;52:1715-20.

  32. Dupont WD, Page DL, Parl FF, Vnencak-Jones CL, PlummerWD, Rados MS, et al. Long-term risk of breast cancer in women withfibroadenoma. N Engl J Med 1994;331:10-5.

  33. Lynch HT, Watson P. Genetic counselling and hereditarybreast ovarian cancer. Lancet 1992;339:1181.

  34. Evans DGR, Fentiman IS, McPherson K, Asbury D, PonderBAJ, Howell A. Familial breast cancer. BMJ1994;308:183-7.

Auteursinformatie

Dr. Daniel den Hoed Kliniek, Groene Hilledijk 301, 3075 EA Rotterdam.

Afd. Interne Oncologie: dr.J.G.M.Klijn, internist.

Afd. Chirurgie: dr.A.N.van Geel, chirurg.

Afd. Diagnostiek: mw.M.M.A.Tilanus-Linthorst.

Rijksuniversiteit, vakgroep Antropogenetica en Pathologie, Leiden.

Dr.P.Devilee, moleculair geneticus.

Erasmus Universiteit, Klinisch Genetisch Centrum, Rotterdam.

Mw.drs.C.Dudok-de Wit, psycholoog; mw.E.J.Meijers-Heijboer, klinisch geneticus.

Contact dr.J.G.M.Klijn

Verantwoording

Mede namens de Rotterdamse Werkgroep voor Erfelijke Tumoren (voorzitter: dr.J.G.M.Klijn), naast de auteurs verder bestaande uit: A.Logmans (gynaecoloog), mw.C.C.M.Bartels (mammadiagnost), mw.dr.P.G.Frets (psycholoog), dr.A.Tibben (psycholoog), prof.dr.M.F.Niermeijer (klinisch geneticus), dr.A.H.Bootsma jr.(assistent-geneeskundige), mw.A.Slot (radiotherapeut), mw.dr.S.C.Henzen-Logmans (patholoog), dr.J.A.Foekens (biochemicus), mw.dr.P.M.J.J.Berns (moleculair bioloog), dr.C.J.Cornelisse (moleculair patholoog), mw.dr.A.de Klein (geneticus), dr.J.W.Coebergh (epidemioloog).

Gerelateerde artikelen

Reacties