Pathogenese van paniekstoornis
Open

Stand van zaken
11-03-1989
R.S. Kahn, W. Cahn en H.M. van Praag

10029, U.S.A.

Het begrip paniekstoornis is van betrekkelijk recente datum. Het is een stoornis in de angstregulatie die vóór het verschijnen van de ‘Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders’ 3e editie (DSM III)1 een onderdeel was van de diagnose angstneurose. Men heeft het begrip angstneurose verlaten omdat het concept ‘neurose’ onvoldoende symptomatologisch-descriptieve waarde heeft en een bepaalde (psychodynamische) genese impliceert. Paniekstoornis, opgevat als een bepaald samenstel van symptomen, werd reeds door Freud beschreven en komt in de literatuur voor onder verschillende benamingen, zoals: ‘syndroom van Da Costa’, ‘irritable heart syndrome’, ‘Roth's calamity syndrome’ en hyperventilatiesyndroom.

Paniekstoornis komt bij 2-5 van de bevolking voor2 en is waarschijnlijk de pathologische angsttoestand die het meest gezien wordt in de medische (huisartsen)praktijk. Paniekstoornis komt drie keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen en ontstaat meestal in de leeftijd van 15-30 jaar.3

ZIEKTEBEELD EN DIAGNOSE

Het ziektebeeld van de paniekstoornis wordt gekenmerkt door paniekaanvallen. Dit zijn spontaan optredende aanvallen van hevige angst die gepaard gaan met verschijnselen van overstimulatie van het autonome zenuwstelsel. De angst heeft vaak het karakter van doodsangst, angst controle over zichzelf te verliezen of angst ‘gek’ te zullen worden. Soms gaat de angst vergezeld van derealisatieverschijnselen. De meest op de voorgrond tredende autonome verschijnselen zijn dyspnoe, palpitaties, vertigo, transpiratie, opvliegingen en tremoren. Deze symptomen hoeven niet alle voor te komen om van een paniekaanval te spreken. Angst en de begeleidende autonome hyperfunctie bereiken binnen enkele seconden tot minuten hun hoogtepunt en duren gewoonlijk 5-20 minuten. De paniek induceert de wens te ‘vluchten’. Aanvallen die langer lijken te duren, blijken meestal uit opeenvolgende korter durende aanvallen te bestaan die niet als zodanig door de patiënt worden onderscheiden. Uren durende paniekaanvallen berusten meestal hierop dat de patiënt de na-effecten van een paniekaanval, bestaande uit algemene nonspecifieke gespannenheid en agitatie, meerekent.

De anamnese is zeer karakteristiek en geeft voldoende informatie om de diagnose te stellen. De eerste paniekaanval ontstaat meestal op de leeftijd van 15-30 jaar, plotseling, zonder duidelijke aanleiding. Soms kan de patiënt zich deze aanval nog precies herinneren. Hoewel de eerste paniekaanval vrijwel altijd wordt gevolgd door andere aanvallen, kan de periode tussen de eerste en de tweede aanval uiteenlopen van uren tot maanden. Ook daarna verschilt de aanvalsfrequentie sterk van patiënt tot patiënt.

De paniekstoornis wordt in veel gevallen gecompliceerd door agorafobie. Agorafobie ontstaat doordat patiënten met paniekaanvallen situaties gaan vermijden waarin ze (1) voor het eerst een aanval kregen en die situatie met de aanval associëren; (2) niet gemakkelijk weg kunnen vluchten (trein, bus, theater); (3) moeilijk hulp kunnen krijgen (alleen thuis, op straat of in een auto); (4) door het krijgen van een aanval opvallen (winkels, op bezoek gaan). De angst om een paniekaanval te krijgen in een van deze situaties kan zo gaan leiden tot het vermijden van die situaties. Confrontatie met de situatie die men tracht te vermijden (ook wel fobische stimulus genoemd), lokt eveneens een paniekaanval uit (de zgn. situationele paniekaanvallen). Het ziektebeeld is dan een combinatie geworden van spontane en situatieve aanvallen. Wanneer het vermijdingsgedrag sterk ontwikkeld is, kan de patiënt volkomen geïsoleerd worden. Patiënten die alléén agorafobie (zonder paniekaanvallen) vermelden, blijken bij goed navragen ten minste één paniekaanval te hebben doorstaan.

Behalve de paniekstoornis ziet men vaak een depressief toestandsbeeld.4 Depressie en paniekstoornis blijken nauw met elkaar te zijn verbonden. Familieonderzoek wijst er eveneens op dat paniekstoornissen en depressieve toestanden verwant zijn. Familieleden van patiënten met een paniekstoornis hebben drie keer zoveel kans om depressies te ontwikkelen als familieleden van controlepersonen.2

DIFFERENTIËLE DIAGNOSE

In de psychiatrische differentiële diagnose moet paniekstoornis vooral van algemene angsttoestand onderscheiden worden. De patiënt met paniekaanvallen heeft tussen de aanvallen vaak verschijnselen van algemene angst, gecombineerd met verhoogde spierspanning, spanningshoofdpijn, slaapproblemen en mentale gespannenheid. Deze verschijnselen kunnen dusdanig op de voorgrond staan, dat de patiënt ten onrechte wordt gediagnostiseerd als lijdende aan een algemene angsttoestand. Dit is te voorkomen door bij een patiënt met angstverschijnselen altijd naar het vóórkomen van paniekaanvallen te vragen. Het onderscheid is van therapeutisch belang.

De belangrijkste differentiële diagnose binnen de interne geneeskunde is hyperthyreoïdie.5 Verhoogde schildklierfunctie kan gepaard gaan met uitgesproken angstverschijnselen. T3, T4 en TSH dienen derhalve altijd te worden bepaald.

Hoewel hypoglykemie sommige verschijnselen van een paniekaanval nabootst, zijn bij hypoglykemie de fysieke verschijnselen zoals tremor, zweten en duizeligheid meer uitgesproken dan de angst, terwijl de verwardheid die gezien wordt bij hypoglykemische toestanden, onderscheiden moet worden van de derealisatieverschijnselen die kunnen optreden bij paniekstoornis. Paniekaanvallen eindigen vrijwel nooit in collaps, laat staan in coma. De glucose-tolerantietest is bij patiënten met paniekstoornis normaal.6

Enkele jaren geleden werd gesuggereerd dat mitralisklepprolaps vaker zou voorkomen bij patiënten met paniekstoornis dan in de algemene bevolking. Deze bevindingen zijn evenwel niet bevestigd en de discrepantie berust waarschijnlijk op meetfouten in de eerdere studies. Recente studies tonen aan dat de prevalentie van mitralisklepprolaps bij patiënten met paniekstoornis waarschijnlijk niet verschilt van die in de algemene bevolking. Deze afwijking heeft waarschijnlijk geen pathogenetische relatie met paniekstoornis en het tegelijkertijd vóórkomen van paniekstoornis en mitralisklepprolaps heeft in ieder geval geen consequenties voor de behandeling van de paniekstoornis.7

Tenslotte moet het myocard-infarct onderscheiden worden van een paniekaanval. Dit is niet moeilijk: de piek in de paniek duurt slechts enkele minuten, evenals de fysieke verschijnselen; pijn op de borst (die niet uitstraalt) is een ondergeschikt verschijnsel bij paniekaanvallen en de kortademigheid is zelden ernstig; de polsfrequentie is hoog tot zeer hoog (150min), regelmatig en krachtig en de bloeddruk, met name de systolische, kan hoog zijn, echter nooit verlaagd. Een ECG kan ter geruststelling worden gemaakt en dat laat dan hooguit een sinus-tachycardie zien.

PATHOGENESE

Er zijn aanwijzingen dat de paniekstoornis primair een biologische achtergrond heeft. Paniekstoornis komt 5 maal zo vaak voor bij eeneiige tweelingen als bij twee-eiige tweelingen8 en komt 3 maal zo vaak voor bij familieleden van patiënten met paniekstoornis als bij controlefamilies.9 Biologisch onderzoek toont aan dat patiënten met paniekstoornis verschillen van gezonde vrijwilligers. De eerste aanwijzing hiervoor was de bevinding dat infusie met melkzuur paniekaanvallen induceert bij 50-60 van patiënten met paniekstoornis, maar niet bij normale vrijwilligers.10 Ondanks jarenlang onderzoek is het achterliggende mechanisme van deze zgn. lactaattest nog steeds niet opgehelderd.11

Meer informatie over de pathogenese van de paniekstoornis lijkt te worden verschaft door recent onderzoek van twee neurotransmittersystemen, te weten: het noradrenerge en het serotonerge (serotonine = 5-hydroxytryptamine; 5HT) systeem. Stimulatie van de locus coeruleus (LC), de voornaamste locatie van cellichamen van noradrenerge zenuwcellen in het centrale zenuwstelsel, induceert angst bij apen. Deze verschijnselen treden zowel op na elektrische prikkeling van de locus coeruleus als na chemische prikkeling met ?2-adrenerge antagonisten, zoals yohimbine en piperoxane. ?2-adrenerge receptoren bevinden zich presynaptisch en hun activatie vermindert de afgifte van noradrenaline in de synaptische spleet. Antagonisten van deze receptoren induceren, omgekeerd, toename van de afgifte van noradrenaline en verhoogde noradrenerge functie. De effecten van chemische stimulatie van de locus coeruleus kunnen worden tenietgedaan door toediening van clonidine, een ?2agonist, die de noradrenerge functie verlaagt.12

Bij de mens blijkt dat yohimbine bij gezonde vrijwilligers angst induceert, gepaard gaande met een stijging van de concentratie van de noradrenalinemetaboliet 3-methoxy, 4-hydroxyfenylglycol (MHFG) in het bloed. Yohimbine induceert echter een grotere angsttoename en hogere MHFG-bloedspiegels bij patiënten met paniekstoornis in vergelijking met gezonde vrijwilligers. Deze effecten van yohimbine kunnen wederom worden tegengegaan door toediening van clonidine.1314 Op basis van bovengenoemde gegevens werd gepostuleerd dat overactiviteit van het noradrenerge systeem een factor kan zijn bij het ontstaan van paniekstoornis.

De hypothese vertoont echter een aantal lacunes. Zo blijkt dat destructie van de locus coeruleus geen invloed heeft op angst bij dieren in bepaalde angstmodellen.15 Bovendien kan diazepam weliswaar een door yohimbine geïnduceerde paniekaanval voorkomen, maar het beïnvloedt de door yohimbine geïnduceerde stijging van MHFG niet.16 De noradrenaline-theorie van paniekstoornis postuleert tenslotte dat het therapeutisch effect van imipramine, een antidepressivum met zowel 5HT- als noradrenaline opname-remmende eigenschappen, voornamelijk het gevolg is van de noradrenerge effecten van dit middel. Indien deze hypothese juist zou zijn, zou men verwachten dat de angstinductie, veroorzaakt door yohimbine, door behandeling met imipramine wordt gecoupeerd. Dit is echter gebleken niet het geval te zijn.17

Een rol voor 5HT bij de regulatie van angst is gepostuleerd op basis van resultaten van vele onderzoeken bij dieren, die overwegend aantonen dat verlaging van 5HT-functie anxiolytische effecten heeft.18 Recent onderzoek heeft aanwijzingen opgeleverd dat ook bij de mens 5HT een rol speelt bij angstregulatie.

Bij onderzoeken naar effectiviteit van behandelingen bleken stoffen die de beschikbaarheid van 5HT bij de postsynaptische receptoren verhogen, zoals de 5HT-precursor 5-hydroxytryptofaan (5HTP), en de 5HT-opname-remmers clomipramine en fluvoxamine, effectief te zijn bij de behandeling van paniekstoornis.19-21 Deze middelen sorteren dikwijls een bifasisch effect: zij verhogen het angstniveau in de eerste twee weken van de behandeling maar leiden na verloop van 4-6 weken tot een therapeutisch effect. Als verklaring van dit bifasische effect werd gepostuleerd dat postsynaptische 5HT-receptoren bij patiënten met paniekstoornis hypersensitief kunnen zijn. De aanvankelijke angsttoename zou het gevolg zijn van stimulatie van hypersensitieve 5HT-receptoren door de overmaat aan 5HT in de synaptische spleet, terwijl het uiteindelijke therapeutische effect verklaard kan worden door het geleidelijk reduceren van de gevoeligheid van de postsynaptische 5HT-receptoren, hetgeen een aanpassingseffect is bij chronisch verhoogde transmitterconcentratie in de synapsspleet.18

De hypothese dat hypersensitieve postsynaptische 5HT-receptoren in bepaalde gevallen in verband kunnen staan met de pathogenese van paniekstoornis, werd getoetst met behulp van een neuro-endocriene provocatietest. Deze methode is gebaseerd op stimulatie van centrale 5HT-neuronen en meting van een functie die onder serotonerge controle staat. De afgifte van ACTH-cortisol en prolactine is een dergelijke functie. Een verhoogde afgifte van deze hormonen wordt geïnterpreteerd als een aanwijzing voor overgevoeligheid van postsynaptische 5HT-receptoren; een verminderde afgifte duidt op hun subsensitiviteit.22

De effecten van 0,25 mgkg oraal toegediende m-chlorofenylpiperazine (MCFP), een relatief selectieve 5HT1-agonist, werden vergeleken met placebo bij gezonde vrijwilligers, patiënten met paniekstoornis en patiënten met depressieve toestandsbeelden. MCFP induceerde angsttoename bij patiënten met paniekstoornis; in beide controlegroepen daarentegen niet. Daarnaast bleek de cortisol-afgifte na MCFP-toediening bij patiënten met paniekstoornis statistisch significant hoger te zijn dan in beide controlegroepen.2324 Zowel de gedragseffecten als de hormonale gegevens zijn te rijmen met een bestaande overgevoeligheid van 5HT1-receptoren bij sommige patiënten met paniekstoornis. Op basis van deze gegevens zou men verwachten dat antagonisten van 5HT,-receptoren therapeutisch effectief zullen zijn bij paniekstoornissen, althans bij die patiënten bij wie 5HT1-receptor-hypersensitiviteit is aangetoond.

BEHANDELING

In vele placebo-gecontroleerde studies is aangetoond dat imipramine, een tricyclisch antidepressivum, effectief is bij de behandeling van paniekaanvallen.25 Imipramine vermindert zowel het aantal als de ernst van de paniekaanvallen. Het behandelingsresultaat is onafhankelijk van het al dan niet tegelijkertijd voorkomen van depressieve symptomen, openbaart zich na ongeveer drie weken en is maximaal na twaalf weken bij circa 60-80 van de patiënten. In circa 10-30 van de gevallen verergeren de paniekaanvallen initieel, zowel in hevigheid als in frequentie. Het is belangrijk dat dit van tevoren met de patiënt wordt besproken opdat de therapie niet voortijdig wordt gestaakt. Wanneer de behandeling wordt voortgezet gaat, zoals gezegd, de initiële verergering in het merendeel der gevallen over in een verbetering van de klinische toestand.

De initiële verergering is vrijwel geheel te voorkomen door de dosis geleidelijk te laten stijgen. Men begint met 10 of 25 mg per etmaal en verhoogt de dosis vervolgens met niet meer dan 10 mgdag of 25 mg3 dagen tot maximaal 300 mgetmaal. Vaak is de dosering van 150 mgetmaal al effectief. Het bepalen van een imipraminebloedspiegel verdient aanbeveling: de effectieve spiegel wordt geacht te liggen tussen 100 en 150 ngml voor de moederstof imipramine en tussen 200-250 ngml voor de metaboliet desimipramine. Er zijn aanwijzingen dat het behandelingseffect samenhangt met de bloedspiegel van imipramine en niet met die van desimipramine.

Recent onderzoek heeft ook de effectiviteit van andere tricyclische antidepressiva aangetoond, zoals clomipramine.20 Doseringen voor clomipramine zijn gelijk aan die van imipramine. Voor beide stoffen geldt dat indien na 6-8 weken geen verbetering is opgetreden, de kans op succes gering is en een andere medicatie moet worden overwogen. Het nieuwe 5HT-selectieve antidepressivum, fluvoxamine, lijkt eveneens effectief te zijn bij de behandeling van paniekstoornis.21 De gemiddelde dosis ligt bij omstreeks 150 mg daags. Ook hier geldt: laag beginnen (50 mgdag) en geleidelijk opvoeren.

De medicatie, indien succesvol, wordt minimaal 6 maanden voortgezet en dan langzaam (over een periode van drie weken) verminderd en tenslotte gestaakt. Als recidief optreedt, kan dezelfde medicatie worden hervat.

Buspiron (Buspar), een 5HT1-antagonist, is een werkzaam anxiolyticum, maar is nog niet onderzocht bij paniekstoornis. Men zou verwachten dat buspiron bij deze aandoening effectief is, gezien de aanwijzingen voor hypersensitiviteit van 5HT1-receptoren bij deze patiënten.18 Claims dat buspiron minder dan benzodiazepinen aanleiding geeft tot afhankelijkheid en zonder gevaar met alcohol kan worden gecombineerd, moeten nog met de nodige voorzichtigheid worden bezien.

De effectiviteit van benzodiazepinen in de behandeling van paniekstoornis is niet systematisch onderzocht, met uitzondering van alprazolam dat effectief is gebleken. (Alprazolam is niet in Nederland verkrijgbaar.) Dit middel wordt in een dosering van 1-8 mg daags voorgeschreven. De verbetering van de symptomen treedt vrijwel onmiddellijk op, dit in tegenstelling tot die met antidepressiva. Dit is een evident voordeel van alprazolam boven antidepressiva. Een ernstig nadeel is echter het gevaar van gewenning en het optreden van onthoudingsverschijnselen bij staken van het middel. Om die reden zij men toch terughoudend met het gebruik van alprazolam.

Indien tevens agorafobie bestaat, kunnen gedragstherapeutische technieken met succes worden toegepast.

Literatuur

  1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIII). 3rd ed. In: Williams JBW, ed. Washington DC: American PsychiatricAssociation, 1980.

  2. Weissman MM, Merikangas KR. The epidemiology of anxietyand panic disorders: an update. J Clin Psychiatry 1986; 47 (suppl):11-7.

  3. Sheehan DV, Sheehan KE, Minichiello WE. Age of onset ofphobic disorder: a reevaluation. Compr Psychiatry 1981; 22: 544-53.

  4. Breier A, Charney DS, Heninger GR. Major depression inpatients with agoraphobia and panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:1129-35.

  5. Raj A, Sheehan DV. Medical evaluation of panic attacks. JClin Psychiatry 1987; 48: 309-13.

  6. Uhde TW, Vittone BJ, Post RM. Glucose tolerance testing inpanic disorder. Am J Psychiatry 1984; 141; 1461-3.

  7. Margraf J, Ehlers A, Roth WT. Mitral valve prolapse andpanic disorder: a review of their relationship. Psychosom Med 1988; 50:93-113.

  8. Torgersen S. Genetic factors in anxiety disorders. ArchGen Psychiatry 1983; 40: 1085-9.

  9. Leckman JF, Weissman MM, Merikangas KR, Pauls DL, PrusoffBA. Panic disorder and major depression. Increased risk of depression,alcoholism, panic, and phobic disorders in families of depressed probandswith panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 1055-60.

  10. Pitts Jr FN, McClure Jr JN. Lactate metabolism in anxietyneurosis. N Engl J Med 1967; 277: 1328-36.

  11. Liebowitz MR, Gorman JM, Fyer A, Dillon D, Levitt M,Klein DF. Possible mechanisms for lactate's induction of panic. Am JPsychiatry 1986; 143: 495-502.

  12. Redmond Jr DE, Huang YH. Current concepts II. Newevidence for a locus coeruleus-norepinephrine connection with anxiety. LifeSci 1979; 25: 2149-62.

  13. Charney DS, Redmond Jr DE. Neurobiological mechanisms inhuman anxiety. Evidence supporting central noradrenergic hyperactivity.Neuropharmacology 1983; 22: 1531-6.

  14. Charney DS, Heninger GR, Breier A. Noradrenergic functionin panic anxiety. Effects of yohimbine in healthy subjects and patients withagoraphobia and panic disorder. Arch Gen Psychiatry 1984; 41:751-63.

  15. File SE, Deakin JFW, Longden A, Crow TJ. An investigationof the role of the locus coeruleus in anxiety and agonistic behaviour. BrainRes 1979; 169: 411-20.

  16. Charney DS, Heninger GR. Noradrenergic function and themechanism of action of antianxiety treatment II. The effect of long-termimipramine treatment. Arch Gen Psychiatry 1985; 42: 374-81.

  17. Charney DS, Heninger GR, Redmond Jr DE. Yohimbine inducedanxiety and increased noradrenergic function in humans: effects of diazepamand clonidine. Life Sci 1983; 33: 19-29.

  18. Kahn RS, Praag HM van, Wetzler S, Asnis GM, Barr G.Serotonin and anxiety revisited. Biol Psychiatry 1988; 23: 189-208.

  19. Kahn RS, Westenberg HGM. L-5-hydroxytryptophan in thetreatment of anxiety disorders. J Affective Disord 1985; 8:197-200.

  20. Kahn RS, Westenberg HGM, Verhoeven WMA, Gispen-de Wied C,Kamerbeek W. Effect of a serotonin precursor and uptake inhibitor in anxietydisorders; a double blind comparison of 5-hydroxytryptophan, clomipramine andplacebo. Int Clin Psychopharmacology 1987; 2: 33-45.

  21. Boer J den, Westenberg HGM, Verhoeven WMA, Kamerbeek W,Kahn RS. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety disorders; a doubleblind comparison of clomipramine and fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacology1987; 2: 21-32.

  22. Praag HM van, Lemus CZ, Kahn RS. Hormonal probes ofcentral serotonergic activity: do they really exist? Biol Psychiatry 1987;22: 86-98.

  23. Kahn RS, Wetzler S, Praag HM van, Asnis GM.Neuroendocrine evidence for 5-HT abnormalities in patients with panicdisorder. Psychopharmacology 1988; 96: 360-4.

  24. Kahn RS, Wetzler S, Praag HM van, Asnis GM, Strauman T.Behavioral indications for serotonin receptor hypersensitivity in panicdisorder. Psychiatry Res 1988; 25: 101-4.

  25. Ballenger JC. Pharmacotherapy of the panic disorders. JClin Psychiatry 1986; 47: 27-32.