‘Non-inferiority’-studie bij postmenopauzale vrouwen*

Lactobacillen versus antibiotica ter preventie van urineweginfecties

Onderzoek
Mariëlle A.J. Beerepoot
Gerben ter Riet
Sita Nys
Willem M. van der Wal
Corianne A.J.M. de Borgie
Theo M. de Reijke
Jan M. Prins
Jeanne Koeijers
Annelies Verbon
Ellen E. Stobberingh
Suzanne E. Geerlings
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5674
Abstract
Download PDF

Samenvatting

Doel

Het effect vergelijken van lactobacillen en antibiotica als profylaxe tegen recidiverende urineweginfecties (UWI’s) bij postmenopauzale vrouwen.

Opzet

Gerandomiseerd, dubbelblind ‘non-inferiority’ onderzoek in meerdere Nederlandse ziekenhuizen (Nederlands trialregister: ISRCTN 50717094).

Methode

Wij randomiseerden 252 postmenopauzale vrouwen met recidiverende UWI’s naar profylaxe gedurende 12 maanden met ofwel co-trimoxazol (CTX) ofwel orale capsules met Lactobacillus rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14. Primaire uitkomstmaten waren het aantal symptomatische UWI’s, het percentage vrouwen met minimaal 1 UWI in 12 maanden, de tijd tot de eerste UWI, en de ontwikkeling van antibioticaresistentie in Escherichia coli uit feces en urine tijdens follow-up.

Resultaten

In het jaar vóór randomisatie hadden vrouwen in de CTX-groep gemiddeld 7,0 en in de lactobacillengroep 6,8 symptomatische UWI’s. Na 12 maanden profylaxe waren deze getallen respectievelijk 2,9 en 3,3. Het verschil van 0,4 UWI’s per jaar (95%-BI: -0,4-1,5) overschreed de non-inferioritymarge van 10%. In de CTX-groep trad minimaal 1 UWI op bij 69,3%, tegen 79,1% in de lactobacillengroep; de mediane tijd tot de eerste UWI was in de CTX-groep 6 maanden, in de lactobacillengroep 3 maanden. Na 1 maand CTX-profylaxe was de resistentie van E. coli tegen CTX, trimethoprim en amoxicilline toegenomen van circa 20-40% naar 80-95%, zowel in feces als urine. In de 3 maanden na het staken van de CTX-profylaxe daalde de resistentie geleidelijk. In de lactobacillengroep werd geen stijging van de antibioticaresistentie waargenomen.

Conclusie

Bij postmenopauzale vrouwen met recidiverende UWI’s voldeden L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 niet aan de criteria voor non-inferioriteit ten opzichte van CTX. Lactobacillen leidden echter, in tegenstelling tot CTX, niet tot toename van de antibioticaresistentie.

Inleiding

Ongeveer 10% van de Nederlandse vrouwen van 60 jaar of ouder heeft te maken met recidiverende urineweginfecties.1 Voor deze groep kan antibioticaprofylaxe worden overwogen.2 De toenemende antibioticaresistentie maakt het echter noodzakelijk om niet-antibiotische alternatieven te onderzoeken.3 Lactobacillen zijn mogelijk een optie.

Na de menopauze krijgen vrouwen minder vaginale lactobacillen en daardoor een grotere kans op vaginale kolonisatie met Enterobacteriaceae, wat gepaard kan gaan met het optreden van urineweginfecties.4 Aangetoond is dat na orale toediening van Lactobacillus rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 het aantal lactobacillen in de vagina toeneemt, en de kolonisatie met potentiële uropathogenen afneemt.5

Patiënten en methoden

Patiënten

Postmenopauzale vrouwen met minimaal 3 zelfgerapporteerde symptomatische urineweginfecties in het jaar vóór randomisatie werden in deze studie geïncludeerd. Exclusiecriteria waren: symptomen van een urineweginfectie bij inclusie, contra-indicaties voor co-trimoxazol (CTX) of interacties van CTX met andere medicatie, nierfalen of een niertransplantatie. Probiotica, cranberry’s en oestrogenen mochten niet gebruikt worden in de 2 weken vóór randomisatie en tijdens de studie. Het studieprotocol werd goedgekeurd door de medisch-ethische commissies (METC’s) van de 10 participerende ziekenhuizen. Alle deelnemers gaven schriftelijk toestemming voor inclusie. De studie is opgenomen in het Nederlands trialregister (ISRCTN 50717094).

Behandeling

Randomisatie vond plaats per ziekenhuis met een door de computer aangemaakte randomisatielijst, met geheimhouding van blokgrootte en gestratificeerd voor de aanwezigheid van gecompliceerde urineweginfecties. Gecompliceerde urineweginfecties werden gedefinieerd als urineweginfecties bij vrouwen met functionele of anatomische afwijkingen van de urinewegen of bij immuungecompromitteerde vrouwen, zoals vrouwen met diabetes mellitus.6

De gerandomiseerde vrouwen kregen profylaxe met CTX (480 mg 1 dd voor de nacht) of capsules met > 109 kolonievormende eenheden van L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 (1 capsule 2 dd) gedurende 12 maanden. De studie was dubbelblind met dubbele dummy.

Aan het begin van de studie, en vervolgens maandelijks tot 3 maanden na het staken van de studiemedicatie, beantwoordden de vrouwen vragenlijsten. Daarnaast verzamelden zij urine en feces en namen zij zelf een vaginaal uitstrijkje af voor kweek en PCR. Ook werd de vrouwen gevraagd bij een symptomatische urineweginfectie een urine-dipslide op te sturen. Uit de urine en de feces werd E. coli geïsoleerd waarvan het resistentiepatroon werd bepaald. Ter controle van de therapietrouw werd de antibacteriële activiteit in de urine bepaald.7 De feces en de vaginale uitstrijkjes werden bij aanvang van de studie en na 12 maanden interventie met real-time PCR onderzocht op aanwezigheid van L. reuteri.8 Tevens werd bij de uitstrijkjes de Nugent-score bepaald om de bacteriepopulatie op semi-kwantitatieve en kwalitatieve kenmerken te karakteriseren (0-3: normale vaginale flora; 4-6: intermediair; 7-10: bacteriële vaginose).9

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaten werden onderverdeeld in klinische en microbiologische uitkomstmaten. De belangrijkste klinische uitkomstmaten waren het gemiddeld aantal symptomatische urineweginfecties, het percentage vrouwen met minimaal 1 symptomatische urineweginfectie gedurende 12 maanden interventie, en de tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie gedurende deze periode. Een symptomatische urineweginfectie werd gedefinieerd als een zelfgerapporteerde urineweginfectie op basis van herkenbare klinische symptomen, meestal dysurie, strangurie en pollakisurie. Er werd een subgroepanalyse uitgevoerd voor het gemiddeld aantal symptomatische urineweginfecties tijdens profylaxe bij vrouwen met ongecompliceerde en gecompliceerde symptomatische urineweginfecties.

De belangrijkste microbiologische uitkomstmaat – gemeten voor, tijdens en na het stoppen van de studiemedicatie – was de ontwikkeling van antibioticaresistentie in E. coli uit feces en urine van asymptomatische vrouwen voor CTX, trimethoprim, nitrofurantoïne, amoxicilline, amoxicilline-clavulaanzuur, gentamicine, ciprofloxacine en norfloxacine.

Secundaire uitkomstmaten waren het gemiddelde aantal microbiologisch bevestigde symptomatische urineweginfecties (microbiologische recidief), het percentage vrouwen met minimaal 1 microbiologische recidief en de mediane tijd tot het eerste microbiologische recidief tijdens de 12 maanden profylaxe en in de 3 maanden daarna. Een microbiologische recidief werd gedefinieerd als een urineweginfectie met klinische symptomen en bevestigde bacteriurie (≥ 103 kolonievormende U/ml midstroomurine).10 Het resistentiepatroon werd bepaald als E. coli het causale micro-organisme bleek te zijn.

Andere secundaire uitkomstmaten waren ongewenste voorvallen (al dan niet gerelateerd aan de interventie), de aanwezigheid van antibacteriële activiteit in de urine, en de aanwezigheid van L. reuteri in feces en vaginale uitstrijkjes bij aanvang van de studie en na 12 maanden profylaxe. Tevens werd in dezelfde vaginale uitstrijkjes de Nugent-score bepaald.

Statistische analyse

Om het verschil in het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties tussen beide interventiegroepen te toetsen werd een Poisson-regressiemodel gebruikt.

De van tevoren vastgestelde ‘non-inferiority’-marge was 10%. Dit betekent dat als het verschil in het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties in 12 maanden – inclusief het tweezijdige 95%-BI – binnen deze marge van 10% blijft, lactobacillen als niet-inferieur worden beschouwd ten opzichte van CTX-profylaxe.11 De Kaplan-Meiermethode werd gebruikt om het percentage vrouwen met minimaal 1 urineweginfectie op een bepaald tijdstip en de mediane tijd tot de eerste urineweginfectie te schatten. Voor het toetsen van verschillen tussen groepen werd de logranktoets gebruikt. Een subgroepanalyse werd uitgevoerd voor het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties in 12 maanden bij vrouwen met en zonder gecompliceerde urineweginfecties.

Voor de statistische analyse werden SPSS (versie 16.0), Stata, R en Epi-info gebruikt.

Resultaten

In de periode 1 januari 2005-31 augustus 2007 werden 948 postmenopauzale vrouwen gescreend voor mogelijke deelname. Uiteindelijk werden 127 vrouwen gerandomiseerd naar CTX-profylaxe en 125 naar lactobacillenprofylaxe (figuur 1). Kenmerken van de geïncludeerde vrouwen staan in tabel 1.

Figuur 1
Figuur 1

Symptomatische urineweginfecties en resistentie

Het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties na 12 maanden profylaxe was 2,9 (95%-BI: 2,3-3,6) in de CTX-groep en 3,3 (95%-BI: 2,7-4,0) in de lactobacillengroep (tabel 2, figuur 2). Het absolute verschil van 0,4 symptomatische urineweginfecties (95%-BI: -0,4-1,5) komt overeen met een relatief verschil van 13,8% (95%-BI: -13,8-51,7; p = 0,42).

Figuur 1
Figuur 1

Na 12 maanden werd door 69,3% van de vrouwen in de CTX-groep en door 79,1% in de lactobacillengroep minimaal 1 symptomatische urineweginfectie gerapporteerd. De mediane tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie was respectievelijk 6 en 3 maanden (logranktoets, p = 0,02) (figuur 3).

Figuur 1

Na 1 maand CTX-profylaxe steeg de resistentie van E. coli tegen CTX, trimethoprim en amoxicilline van ongeveer 20-40% tot 80-95%, zowel in de feces als in de urine van asymptomatische vrouwen (figuur 4). Na 12 maanden CTX-profylaxe waren alle isolaten van E. coli uit de urine van asymptomatische vrouwen resistent tegen CTX en trimethoprim. In de 3 maanden na het stoppen van de CTX-profylaxe was er een geleidelijke daling van de resistentiepercentages.

Figuur 1

Resistentie van E. coli in de urine tegen ciprofloxacine en norfloxacine steeg van 16-18% bij aanvang van de studie tot maximaal 34% 1 maand na het stoppen van de CTX-profylaxe. Lactobacillenprofylaxe had geen invloed op de resistentiepercentages (zie figuur 4).

Microbiologische recidieven

Na 12 maanden profylaxe was het gemiddelde aantal microbiologische recidieven in de CTX-groep 1,2 (95%-BI: 0,9-1,6) en in de lactobacillengroep 1,8 (95%-BI: 1,4-2,3) (zie tabel 2). Het percentage vrouwen met minimaal 1 microbiologisch recidief gedurende 12 maanden was 49,4 in de CTX-groep en 62,9 in de lactobacillengroep; de mediane tijd tot het eerste microbiologische recidief bedroeg in deze groepen respectievelijk 12 maanden en 6 maanden (logranktoets, p = 0,02). In beide groepen was E. coli het meest gekweekte causale micro-organisme (respectievelijk 76,0 en 69,1%). De resistentiepercentages van deze symptomatische E. coli-isolaten waren gelijk aan of iets hoger dan die van de E. coli geïsoleerd uit feces en urine van asymptomatische vrouwen.

Ongecompliceerde en gecompliceerde urineweginfecties

Het gemiddelde aantal symptomatische urineweginfecties na 12 maanden profylaxe bij vrouwen met een ongecompliceerde urineweginfectie was in de CTX-groep 1,9 (95%-BI: 1,4-2,6) en in de lactobacillengroep 3,2 (95%-BI: 2,5-4,2). Bij vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties waren deze gemiddelden respectievelijk 4,4 (95%-BI: 3,4-5,7) en 3,4 (95%-BI: 2,6-4,5). Dit suggereert dat het effect van lactobacillen vergeleken met CTX gunstiger was als het ging om een gecompliceerde urineweginfectie (t-test voor interactie; p

Aan het begin van het onderzoek was E. coli vaker resistent tegen CTX, trimethoprim en amoxicilline (respectievelijk 38,1, 42,9 en 47,6%) als de bacterie was geïsoleerd uit de urine van asymptomatische vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties dan wanneer de bacterie afkomstig was uit de urine van vrouwen met ongecompliceerde urineweginfecties (resistentiepercentage respectievelijk 17,4, 21,7 en 34,8%). Na 1 maand CTX-profylaxe verdween dit verschil.

Ongewenste voorvallen

De verschillen in ongewenste voorvallen tussen de beide interventiegroepen waren niet significant (tabel 3). De gerapporteerde ernstige ongewenste voorvallen die leidden tot uitval uit het onderzoek waren een systemische allergische reactie op CTX en overlijden aan een tijdens de studie gediagnosticeerde maligniteit (1 patiënt met longcarcinoom, 1 met mammacarcinoom).

Figuur 1

Urine, feces en vaginale microflora

Antibacteriële activiteit urine In de urine van de vrouwen in CTX-groep was antibacteriële activiteitaanwezig in 1028 van de 1112 urinemonsters (92,4%) die waren verkregen tijdens het gebruik van profylaxe.

Veranderingen in fecale en vaginale microflora Na 12 maanden profylaxe kon L. reuteri in de feces worden aangetoond bij 93,4% van de vrouwen uit de lactobacillengroep, en bij slechts 8,6% van de vrouwen in de CTX-groep. Toch kon L. reuteri met dezelfde PCR niet aangetoond worden in de vaginale uitstrijkjes van de vrouwen in de lactobacillengroep. Aan het begin van de studie was de gemiddelde Nugent-score toegekend aan de vaginale uitstrijkjes 6,1 in de CTX-groep (SD: 2,1) en 5,8 in de lactobacillengroep (SD: 2,2). Na 12 maanden profylaxe was de gemiddelde Nugent-score respectievelijk 6,1 (SD: 2,3) en 6,0 (SD: 2,1).

Beschouwing

In deze dubbelblinde, gerandomiseerde non-inferiority-studie was het gemiddelde aantal zelfgerapporteerde symptomatische urineweginfecties na 12 maanden 2,9 in de co-trimoxazol(CTX)-groep en 3,3 in de lactobacillengroep, een verschil van 13,8%. Dit verschil overschreed de non-inferiority-marge van 10%. Het percentage vrouwen met minimaal 1 symptomatische urineweginfectie na 12 maanden was lager in de groep die CTX-profylaxe had gebruikt dan in de lactobacillengroep. De mediane tijd tot de eerste symptomatische urineweginfectie was 6 maanden in de CTX-groep, tegenover 3 maanden in de lactobacillengroep.

Bij vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties bleek CTX-profylaxe minder effectief dan lactobacillenprofylaxe, mogelijk omdat de resistentie in deze patiëntengroep bij aanvang van deelname aan de studie al hoger was. CTX-profylaxe leidde tot een aanzienlijke toename van de resistentie tegen CTX, trimethoprim, amoxicilline en chinolonen, zowel bij E. coli-isolaten uit de feces en de urine van asymptomatische vrouwen als bij E. coli-isolaten die een urineweginfectie veroorzaakten. In de 3 maanden na het stoppen van de CTX-profylaxe daalden de resistentiepercentages geleidelijk tot net boven de percentages bij aanvang van de studie.

Conform onze resultaten werden in een eerdere studie na 2 weken behandeling met trimethoprim al hoge percentages (> 95%) gevonden van CTX-resistente micro-organismen in feces en in urine.12 Een gelijktijdige toename van plasmide-gemedieerde amoxicillineresistentie is ook eerder beschreven.13

Vaginale toediening van L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 bij premenopauzale vrouwen die antibiotisch behandeld waren voor een symptomatische urineweginfectie leidde in een eerdere studie tot een afname van de recidiefkans van 47 naar 21% in 6 maanden.14 Ook intravaginale zetpillen met L. crispatus gaven bij premenopauzale vrouwen een vermindering van de recidiefkans na antibiotische behandeling van een symptomatische urineweginfectie.15 Wekelijkse vaginale toediening van L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri B-54 bij premenopauzale vrouwen met recidiverende urineweginfecties deed het aantal infecties dalen van 6 naar 1,6 urineweginfecties per jaar.16

In tegenstelling tot eerdere studies konden wij L. reuteri niet aantonen in de vaginale uitstrijkjes van de vrouwen uit de lactobacillengroep en was er geen verandering van de Nugent-score.5,17-19 We kunnen alleen veronderstellen dat de lactobacillen hun beschermende invloed uitoefenen door hun effect op de potentieel pathogene micro-organismen in de darmflora.

In deze studie hebben we gekozen voor het aantal symptomatische urineweginfecties als belangrijkste uitkomstmaat. Niet alle vrouwen stuurden een urine-dipslide in bij symptomen van een urineweginfectie. Bij de vrouwen die een symptomatische urineweginfectie hadden én een urine-dipslide instuurden kon in 85% van de gevallen de urineweginfectie microbiologisch bevestigd worden. Dit is in overeenstemming met de literatuur.20 Daarom nemen wij aan dat een symptomatische urineweginfectie een betrouwbare en klinisch relevante uitkomstmaat is.

Bij vrouwen met gecompliceerde urineweginfecties, die hogere resistentiepercentages hadden bij aanvang van de studie, is profylaxe met lactobacillen mogelijk gunstiger dan CTX-profylaxe. De resultaten uit onze subgroepanalyse zullen bevestigd moeten worden in een nieuwe studie.

Conclusie

Bij postmenopauzale vrouwen met recidiverende urineweginfecties kon niet worden aangetoond dat profylaxe met orale capsules met L. rhamnosus GR-1 en L. reuteri RC-14 niet onderdoet voor CTX-profylaxe. Het verschil was echter gering. Het is een belangrijk gegeven dat profylaxe met lactobacillen niet het bekende nadeel van antibiotica-profylaxe – toename van resistentie – heeft. Onlangs werd dit voordeel benadrukt in de geactualiseerde richtlijn van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) voor de behandeling van urineweginfecties.21 Het gebruik van CTX-profylaxe leidde tot een aanzienlijke toename van de antibioticaresistentie in de normale flora. Aangezien het gebruik van lactobacillen geen toename geeft van antibioticaresistentie, kan deze vorm van profylaxe gezien worden als een aanvaardbaar alternatief bij de preventie van urineweginfecties.

Leerpunten

  • Postmenopauzale vrouwen hebben minder vaginale lactobacillen, en daardoor een grotere kans op vaginale kolonisatie met Enterobacteriaceae en het optreden van urineweginfecties.

  • Recidiverende urineweginfecties zijn te voorkomen door langdurig antibiotica in een lage dosering te gebruiken, maar dit leidt tot toename van resistente stammen.

  • Er zijn aanwijzingen dat na orale toediening van Lactobacillus rhamnosus en L. reuteri het aantal lactobacillen in de vagina toeneemt en dat de kolonisatie met potentiële uropathogenen afneemt.

  • In deze gerandomiseerde studie was inname van lactobacillen inferieur aan co-trimoxazol als profylaxe van recidiverende urineweginfecties bij postmenopauzalevrouwen, al was het verschil klein.

  • Co-trimoxazol gaf binnen 1 maand een aanzienlijke toename van de resistentie van E. coli-isolaten uit urine en feces; bij profylaxe met lactobacillen was er geen toename van de resistentie.

Literatuur
  1. 1 Van Geelen JM, van de Weijer PH, Arnolds HT. Urogenitale verschijnselen en hinder daarvan bij thuiswonende Nederlandse vrouwen van 50 tot 75 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd. 1996;140:713-6 Medline.

  2. 2 Hooton TM. Recurrent urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents. 2001;17:259-68 Medline. doi:10.1016/S0924-8579(00)00350-2

  3. 3 Hoogkamp-Korstanje JA, Mouton JW, van der Bij AK, de Neeling AJ, Mevius DJ, Koene MG. Nethmap 2012. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands. www.swab.nl/NethMap, geraadpleegd op 9 december 2012.

  4. 4 Pabich WL, Fihn SD, Stamm WE, Scholes D, Boyko EJ, Gupta K. Prevalence and determinants of vaginal flora alterations in postmenopausal women. J Infect Dis. 2003;188:1054-8 Medline. doi:10.1086/378203

  5. 5 Reid G, Charbonneau D, Erb J, et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003;35:131-4 Medline. doi:10.1016/S0928-8244(02)00465-0

  6. 6 Neal DE Jr. Complicated urinary tract infections. Urol Clin North Am. 2008;35:13-22 Medline. doi:10.1016/j.ucl.2007.09.010

  7. 7 Liu YC, Huang WK, Huang TS, Kunin CM. Detection of antimicrobial activity in urine for epidemiologic studies of antibiotic use. J Clin Epidemiol. 1999;52:539-45 Medline. doi:10.1016/S0895-4356(99)00027-X

  8. 8 Haarman M, Knol J. Quantitative real-time PCR analysis of fecal Lactobacillus species in infants receiving a prebiotic infant formula. Appl Environ Microbiol. 2006;72:2359-65 Medline. doi:10.1128/AEM.72.4.2359-2365.2006

  9. 9 Nugent RP, Krohn MA, Hillier SL. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation. J Clin Microbiol. 1991;29:297-301 Medline.

  10. 10 Little P, Turner S, Rumsby K, et al. Developing clinical rules to predict urinary tract infection in primary care settings: sensitivity and specificity of near patient tests (dipsticks) and clinical scores. Br J Gen Pract. 2006;56:606-12 Medline.

  11. 11 Soonawala D, Dekkers OM. ‘Non-inferiority’-studies: mogelijkheden en kanttekeningen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A4665 Medline.

  12. 12 Murray BE, Rensimer ER, DuPont HL. Emergence of high-level trimethoprim resistance in fecal Escherichia coli during oral administration of trimethoprim or trimethoprim--sulfamethoxazole. N Engl J Med. 1982;306:130-5 Medline. doi:10.1056/NEJM198201213060302

  13. 13 Kahlmeter G, Menday P. Cross-resistance and associated resistance in 2478 Escherichia coli isolates from the Pan-European ECO.SENS Project surveying the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections. J Antimicrob Chemother. 2003;52:128-31 Medline. doi:10.1093/jac/dkg280

  14. 14 Reid G, Bruce AW, Taylor M. Influence of three-day antimicrobial therapy and lactobacillus vaginal suppositories on recurrence of urinary tract infections. Clin Ther. 1992;14:11-6 Medline.

  15. 15 Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM, et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection. Clin Infect Dis. 2011;52:1212-7 Medline. doi:10.1093/cid/cir183

  16. 16 Reid G. BATM. Instillation of Lactobacillus and stimulation of indigenous organisms to prevent recurrence of urinary tract infections. Microecol Ther 1995;32-45.

  17. 17 Morelli L, Zonenenschain D, Del Piano M, Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics. J Clin Gastroenterol. 2004;38:S107-10 Medline. doi:10.1097/01.mcg.0000128938.32835.98

  18. 18 Reid G, Beuerman D, Heinemann C, Bruce AW. Probiotic Lactobacillus dose required to restore and maintain a normal vaginal flora. FEMS Immunol Med Microbiol. 2001;32:37-41 Medline. doi:10.1111/j.1574-695X.2001.tb00531.x

  19. 19 Reid G, Bruce AW, Fraser N, Heinemann C, Owen J, Henning B. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol Med Microbiol. 2001;30:49-52 Medline. doi:10.1111/j.1574-695X.2001.tb01549.x

  20. 20 Bent S, Saint S. The optimal use of diagnostic testing in women with acute uncomplicated cystitis. Dis Mon. 2003;49:83-98 Medline. doi:10.1016/S0011-5029(03)90002-2

  21. 21 Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011;52:e103-20 Medline. doi:10.1093/cid/ciq257

Auteursinformatie

*Dit artikel werd eerder gepubliceerd in Archives of Internal Medicine (2012;172:704-12) met als titel ‘Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women.’ Afgedrukt met toestemming.

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Afd. Interne Geneeskunde: dr. M.A.J. Beerepoot, arts-onderzoeker en internist in opleiding; prof.dr. J.M. Prins en dr. S.E. Geerlings, internisten-infectiologen.

Afd. Huisartsgeneeskunde: dr. G. ter Riet, arts-epidemioloog.

Afd. Klinische Epidemiologie, Biostatistiek en Bioinformatica: dr. C.A.J.M. de Borgie, arts-epidemioloog.

Afd. Urologie: dr. T.M. de Reijke, uroloog.

Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht.

Afd. Medische Microbiologie: dr. S. Nys en dr. E.E. Stobberingh, medisch microbiologen.

Afd. Infectieziekten: drs. J. Koeijers, internist-intensivist.

Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Biostatistiek, Utrecht.

Dr. W.M. van der Wal, statisticus.

Erasmus Medisch Centrum, afd. Infectieziekten, Rotterdam.

Prof.dr. A. Verbon, internist-infectioloog.

Contact dr. S.E. Geerlings (s.e.geerlings@amc.uva.nl)

Verantwoording

Belangenconflict: formulieren met belangenverklaringen van de auteurs zijn beschikbaar bij dit artikel op www.ntvg.nl (zoeken op A5674; klik op ‘Belangenverstrengeling’). Financiële ondersteuning: dit onderzoek werd ondersteund door ZonMw, projectnummer: 62000017. De placebocapsules (niet de capsules met lactobacillen) werden geschonken door Chr. Hansen A/S uit Denemarken.
Aanvaard op 20 december 2012
De volgende Nederlandse ziekenhuizen namen deel aan deze studie (tussen haakjes de lokale studie-coördinatoren): Academisch Medisch Centrum in Amsterdam (S.E. de Rooij), Maastricht Universitair Medisch Centrum (J. Koeijers), Universitair Medisch Centrum in Utrecht (I.M. Hoepelman), Medisch Centrum Alkmaar (S.D. Bos), Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam (G. van Andel), Sint Lucas Andreas Ziekenhuis in Amsterdam (E. van Haarst), Slotervaart Ziekenhuis in Amsterdam (J.P.C.M. van Campen), Scheper Ziekenhuis in Emmen (W. van der Hoek), Haga Ziekenhuis in Den Haag (F. Froehling), Orbis Medisch Centrum in Sittard (J.V. Zambon).

Auteur Belangenverstrengeling
Mariëlle A.J. Beerepoot ICMJE-formulier
Gerben ter Riet ICMJE-formulier
Sita Nys ICMJE-formulier
Willem M. van der Wal ICMJE-formulier
Corianne A.J.M. de Borgie ICMJE-formulier
Theo M. de Reijke ICMJE-formulier
Jan M. Prins ICMJE-formulier
Jeanne Koeijers ICMJE-formulier
Annelies Verbon ICMJE-formulier
Ellen E. Stobberingh ICMJE-formulier
Suzanne E. Geerlings ICMJE-formulier

Gerelateerde artikelen

Reacties