L-tryptofaan en het eosinofilie-myalgie-syndroom

Opinie
P.A.G.M. de Smet
B.H.Ch. Stricker
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134:1123-5
Download PDF

L-tryptofaan is een natuurlijk voorkomend aminozuur. Het is een hoofdbestanddeel van diverse niet-geregistreerde voedingssupplementen die worden gebruikt om te vermageren, om spiergroei te bevorderen of om aandoeningen zoals depressies, slaapstoornissen en premenstrueel syndroom te verlichten.

In de Verenigde Staten zijn L-tryptofaanbevattende voedingssupplementen (LTV) eind vorig jaar in verband gebracht met het ontstaan van een zogeheten Eosinofilie-Myalgie-Syndroom (EMS). Dit syndroom wordt voornamelijk gekenmerkt door relatieve en absolute eosinofilie (vaak > 2 x 109l eosinofiele granulocyten) en ernstige myalgie. Daarnaast komen vaak artralgie en vermoeidheid voor, en respiratoire verschijnselen zoals dyspnoe en hoesten. Ook kan er sprake zijn van maculopapulair of urticarieel exantheem, koorts, spierzwakte, perifeer oedeem en (of) abnormale serumwaarden van aminotransferasen, creatine-kinase en aldolase.12 Verder is perifere neuropathie waargenomen,34 evenals een op het syndroom van Guillain-Barré gelijkend ziektebeeld,5 pneumonitis met of zonder pulmonaire vasculitis367 en sclerodermiforme huidafwijkingen.34 8 Hierbij kan worden aangetekend dat een op scleroderma gelijkend ziektebeeld met eosinofilie, ernstige myopathie en perifeer oedeem reeds in 1980 in verband is gebracht met het gebruik van het nauw aan L-tryptofaan verwante L-5-hydroxytryptofaan in combinatie met carbidopa.9

In het beenmerg van EMS-patiënten is een sterke toename van de aanmaak van eosinofiele granulocyten te zien.10 Spierbiopten tonen normaal spierweefsel aan maar laten vaak wel infiltratie en ontsteking van perimysium en fascia zien, alsmede perivasculaire infiltratie met lymfocyten, plasmacellen, eosinofiele granulocyten en neerslagen van collageen.34 78 1011 Infiltratie met eosinofiele granulocyten kan ook voorkomen in ovarium, vaginale mucosa, maag, darmen en portale velden van de lever.10 Andere oorzaken van eosinofilie, zoals worminfecties (waaronder trichinosis), allergieën, syndroom van Löffler, ziekte van Hodgkin en periarteriitis nodosa, kunnen vaak al op het klinisch beeld van EMS worden onderscheiden.5 Eosinofiele fasciitis toont evenwel gelijkenis met EMS. Ook bestaan er overeenkomsten tussen EMS en het zogeheten ‘toxic oil syndrome’, dat zich in 1981 in Spanje voordeed bij gebruikers van gedenatureerde raapzaadolie en waarvan de precieze oorzaak nog altijd onbekend is.1213

In hoeverre EMS zich kan voordoen bij kinderen, van wie de moeder tijdens de zwangerschap en (of) lactatie LTV heeft ingenomen, is nog onduidelijk. Er is één geval bekend van een zuigeling met onverklaarde eosinofilie, koorts, huiduitslag en braken, van wie de moeder gedurende de laatste vier maanden van de zwangerschap elke dag L-tryptofaan had gebruikt; de moeder had zelf geen klachten.2

EMS lijkt meestal acuut op te treden. Over het algemeen nemen de verschijnselen niet onmiddellijk af na staken van het LTV-gebruik; bij sommige patiënten is waargenomen dat de ziekte verder toenam. Wanneer er sprake is van een ernstige of voortschrijdende vorm, moet toepassing van een glucocorticoïd worden overwogen. Dit kan een snelle daling van het aantal eosinofielen in het bloed geven, maar niet alle EMS-verschijnselen reageren even goed. Het voordeel van steroïdtherapie moet dan ook zorgvuldig worden afgewogen tegen de bekende risico's daarvan. Verder kunnen niet-steroïde anti-inflammatoire middelen en opioïde analgetica worden ingezet om de spierpijn te verlichten.1

Het verband tussen het gebruik van LTV en het ontstaan van EMS kwam oktober 1989 aan het licht in New Mexico, waar het syndroom werd gezien bij 3 patiënten, die allen LTV per os hadden gebruikt.10 Bekendmaking hiervan leidde in korte tijd tot de ontdekking van andere LTV-gebruikers met EMS.1415 Een maand later waren al 360 patiënten in de Verenigde Staten opgespoord en was bovendien in case-control-studies een verhoogd relatief risico aangetoond voor het optreden van het syndroom bij LTV-gebruikers.515 Op 9 april 1990 was het totale aantal mogelijke EMS-gevallen in de Verenigde Staten opgelopen tot meer dan 1460, waaronder 21 met dodelijke afloop (Swygert; persoonlijke mededeling, 1990). Van enkele fatale gevallen zijn inmiddels bijzonderheden bekend geworden. Een 58-jarige vrouw overleed aan een cardiopulmonale stilstand na gebruik van 5-6 g L-tryptofaan per dag. Zij had aanvankelijk last gekregen van spierpijn, vermoeidheid en zwakte, waarna opstijgende polyneuropathie met vrijwel volledige quadriplegie en tweezijdige parese van de N. facialis was ontstaan.5 Bij een andere patiënt was er sprake van fatale aspiratiepneumonie ten gevolge van ernstige bulbairparalyse.2

Waarom EMS juist bij LTV-gebruikers voorkomt, is nog onvoldoende duidelijk. Nader onderzoek zal moeten uitwijzen of er inderdaad een oorzakelijk verband tussen EMS en LTV bestaat, en zo ja, of dit aan L-tryptofaan zelf of aan een ongewenste chemische of microbiële verontreiniging moet worden toegeschreven. Dit laatste is veel aannemelijker dan het eerste, want EMS wordt reeds gezien vanaf 50 mg L-tryptofaan in de vorm van een LTV per dag (Swygert; persoonlijke mededeling, 1990), terwijl onze westerse voeding gemiddeld 1-3 g L-tryptofaan per dag levert.16 Bovendien is het syndroom alleen in verband gebracht met produkten waarin L-tryptofaan als een hoofdbestanddeel aanwezig was, en niet met middelen waarin L-tryptofaan voorkomt als onderdeel van een complex aminozuurmengsel, zoals preparaten voor parenterale voeding.17 Een EMS veroorzakende verontreiniging is tot op heden echter niet geïdentificeerd. Alle LTV op de Amerikaanse markt zijn uiteindelijk afkomstig van een handvol Japanse L-tryptofaan-producenten. Hoewel tegen één van deze producenten een verdenking is gerezen,18 is men er nog niet in geslaagd een onweerlegbaar verband tussen de EMS-epidemie en deze ene producent te bewijzen. In de Verenigde Staten zijn tegen de 200 verschillende merken bij de epidemie betrokken, en deze hebben soms zo'n ingewikkelde handelsweg afgelegd dat het traceren van de uiteindelijke producent zeer tijdrovend is (Swygert; persoonlijke mededeling, 1990).

De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft alle voedingssupplementen met als belangrijkste bestanddeel 100 mg L-tryptofaan of meer uit de handel laten nemen zonder de resultaten van nader onderzoek af te wachten.17 Gezien de potentiële ernst en de omvang van het syndroom is dit een begrijpelijke en verstandige beslissing, te meer daar het nut van LTV nogal omstreden is. In de meeste ons omringende landen, waaronder West-Duitsland,19 Frankrijk20 en Groot-Brittannië, zijn eveneens maatregelen tegen voedingssupplementen en (of) orale geneesmiddelen met L-tryptofaan genomen. In Groot-Brittannië zijn niet-geregistreerde voedingssupplementen met L-tryptofaan als belangrijkste bestanddeel uit de markt gehaald en mogen orale L-tryptofaanprodukten, die als geneesmiddel zijn geregistreerd, alleen nog worden gebruikt voor de behandeling van fenylketonurie. In ons eigen land, waar L-tryptofaan niet als geneesmiddel is geregistreerd, heeft het ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur een persbericht uitgezonden, waarin het gebruik van niet-geregistreerde LTV wordt ontraden.21

EMS is niet alleen in de Verenigde Staten waargenomen, maar ook in Canada,22 West-Duitsland,1923 Frankrijk20 en Groot-Brittannië.23 Toch lijkt het erop dat de EMS-problematiek aan Nederland is voorbijgegaan. Bij het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen zijn althans geen valide meldingen van EMS tijdens of na LTV-gebruik binnengekomen. Op zich zegt dit niet alles. Het is immers mogelijk dat ziektegeschiedenissen wel hebben plaatsgevonden maar niet zijn herkend of gemeld. In de Verenigde Staten kwam de stroom van EMS-meldingen pas op gang, nadat het syndroom in de publiciteit was gekomen. Wij zouden daarom artsen die patiënten hebben behandeld met EMS-verschijnselen en met LTV-gebruik in de voorgeschiedenis, willen verzoeken hierover contact op te nemen met het Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen. Vooralsnog is het echter niet aannemelijk dat een groot aantal gevallen onopgemerkt is gebleven. Desalniettemin verdient de EMS-affaire ook in ons land de aandacht. Hoewel nog nader onderzoek nodig is, ziet het er naar uit dat onschuldig geachte voedingssupplementen zich plotseling hebben ontpopt als een ernstig gevaar voor de volksgezondheid. Dat deze voedingssupplementen in ons land geen epidemie hebben veroorzaakt, lijkt meer een kwestie van geluk dan van wijsheid.

Het zou van donquichotterie getuigen, wanneer wij thans zouden bepleiten om de vrije handel in voedingssupplementen geheel te verbieden, zodat Nederland ook in de toekomst verschoond blijft van EMS-achtige toestanden. Het is naar ons oordeel echter evenmin juist om de EMS-affaire lichtvaardig te negeren. Wanneer ons land een EMS-epidemie het hoofd had moeten bieden, was een nauwkeurig inzicht in de Nederlandse LTV-markt natuurlijk een eerste vereiste geweest. Helaas wordt in ons land niet precies bijgehouden welke voedingssupplementen verkrijgbaar zijn en door wie deze in de handel worden gebracht. Een belangrijke les die uit de EMS-affaire kan worden getrokken is dan ook dat hierin verandering dient te komen.

Wij zijn Leslie A. Swygert, MD (Centers for Disease Control, Atlanta, USA) erkentelijk voor haar persoonlijke mededeling.

Literatuur
  1. Kilbourne EM, Swygert LA, Philen RM, et al. Interimguidance on the eosinophilia-myalgia-syndrome. Ann Intern Med 1990; 112:85-6.

  2. Anonymus. Clinical spectrum of eosinophilia-myalgiasyndrome – California. MMWR 1990; 39: 89-91.

  3. Silver RM, Heyes MP, Maize JC, Quearry B, Vionnet-FuassetM, Sternberg EM. Scleroderma, fasciitis, and eosinophilia associated with theingestion of tryptophan. N Engl J Med 1990; 322: 874-81.

  4. Clauw DJ, Nashel DJ, Umhau A, Katz P.Tryptophan-associated eosinophilic connective-tissue disease. A new clinicalentity? JAMA 1990; 263: 1502-6.

  5. Anonymus. Eosinophilia-myalgia syndrome andL-tryptophan-containing products – New Mexico, Minnesota, Oregon, andNew York, 1989. MMR 1989; 38: 785-8.

  6. Travis WD, Kalafer ME, Robin HS, Luibel FJ.Hypersensitivity pneumonitis and pulmonary vasculitis with eosinophilia in apatient taking an L-tryptophan preparation. Ann Intern Med 1990; 112:301-3.

  7. Pfanner TP, Person DA, Berenberg JL, Gayle EL, Lockett LJ.Eosinophiliamyalgia syndrome associated with L-tryptophan. Lancet 1990;335: 353-4.

  8. Varga J, Peltonen J, Uitto J, Jimenez S. Development ofdiffuse fasciitis with eosinophilia during L-tryptophan treatment:demonstration of elevated type I collagen gene expression in affectedtissues. A clinicopathologic study of four patients. Ann Intern Med 1990;112: 344-51.

  9. Sternberg EM, Woert MH Van, Young SN, Magnussen I, BakerH, Gauthier S, Osterland CK. Development of a scleroderma-like illness duringtherapy with L-5-hydroxytryptophan and carbidopa. N Engl J Med 1980; 303:782-7.

  10. Hertzman PA, Blevins WL, Mayer J. Greenfield B, Ting M,Gleich GJ. Association of the eosinophilia-myalgia syndrome with theingestion of tryptophan. N Engl J Med 1990; 322: 869-73.

  11. Flannery MT, Wallach PM, Espinoza LR, Dohrenwend MP,Moscinski LC. A case of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with useof an L-tryptophan product. Ann Intern Med 1990; 112: 300-1.

  12. Toxic Epidemic Syndrome Study Group. Toxic epidemicsyndrome, Spain, 1981. Lancet 1982; ii: 697-702.

  13. Kilbourne EM, Rigau-Perez JG, Heath Jr CW, et al.Clinical epidemiology of toxic-oil syndrome. Manifestations of a new illness.N Engl J Med 1983; 309: 1408-14.

  14. Anonymus. Eosinophilia-myalgia syndrome – NewMexico. MMWR 1989; 38: 765-7.

  15. Eidson M, Philen RM, Sewell CM, Voorhees R, Kilbourne EM.L-tryptophan and eosinophilia-myalgia syndrome in New Mexico. Lancet 1990;335: 645-8.

  16. Stedman TJ, Whiteford HA. Tryptophan is natural, perhapseven rational, but is it effective? Austr Prescr 1989; 12(1): 3-4.

  17. Anonymus. Risk with L-tryptophan. JAMA 1990; 263:202.

  18. Anonymus. L-Tryptophan: Verdacht gegen einen Hersteller.Pharm Ztg 1990; 135: 382-3.

  19. Anonymus. BGA ordnet vorläufigen Betriebsstopfür L-Tryptophan-haltige Schlafmittel an. Berlin: BGA Pressedienst, nr661989, 28 Dezember 1989.

  20. Amor B, Rajzbaum G, Poiraudeau S, Haas C, Kahan A.Eosinophilia-myalgia linked with L-tryptophan. Lancet 1990; 335:420.

  21. Anonymus. Gebruik van L-tryptofaan-bevattendevoedingssupplementen ontraden.Ned Tijdschr Geneeskd 1990;134: 408.

  22. Liston AJ. About L-tryptophan. Can Pharm J 1990; 123:5.

  23. Anonymus. L-Tryptophan: ein Beispiel für mangelhafteInformationsvermittlung. Arnzei-Telegramm 1990; 1: 1-3.

Auteursinformatie

Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie, Geneesmiddel Informatie Centrum, Postbus 30460, 2500 GL 's-Gravenhage.

Dr.P.A.G.M.de Smet, apotheker.

Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen, Rijswijk.

Dr.B.H.Ch.Stricker, inspecteur van de Volksgezondheid.

Contact dr.P.A.G.M.de Smet

Gerelateerde artikelen

Reacties

J.J.W.
Prick

Enschede, juni 1990,

In het artikel van De Smet en Stricker wordt melding gemaakt van het zogenaamde eosinofilie-myalgie-syndroom, bij gebruik van L-tryptofaan bevattende voedingssupplementen (LTV) (1990;1123-5). In 1968 publiceerden Hardy en Anderson een artikel waarin zij ervoor pleitten om ziekten die gepaard gaan met een langer durende (hyper)eosinofilie in bloed en beenmerg onder één syndromale noemer te brengen: het hypereosinofiele syndroom (HES).1 Deze syndromale eenheid is inmiddels alom geaccepteerd en omvat een heterogene groep deelsyndromen (pneumonie van Loeffler, syndroom van Churg-Strauss, eosinofiele fasciitis, eosinofiele leukemie, endocarditis fibroplastica volgens Loeffler, enz.). Gemeenschappelijk hierbij zijn hypereosinofilie in beenmerg en perifeer bloed, infiltratie van eosinofielen in weefsels en perivasculaire (vasculitisachtige) eosinofiele infiltratie. Het klinische beeld is het gevolg van voornoemde infiltraties. Hierbij kan vrijwel ieder weefsel aangedaan worden, waarbij de uiteindelijke symptomen afhankelijk zijn van de lokalisatie. Aan een deel van de symptomen van het HES wordt in het artikel van De Smet en Stricker gerefereerd. Etiologisch kent het HES een idiopathische vorm en secundaire vormen, o.a. bij bepaalde hypersensitiviteitsziekten, infestaties, dermatosen, collageenziekten, neoplastische en immunodeficiëntieziekten; voorts als bijwerking van medicijnen, met name natriumcromolyn (Intal) en natriumcromoglicaat (Lomudal).2 In vrijwel alle gevallen wordt bij het HES een polyneuropathie beschreven, die al dan niet subklinisch verloopt.3 Vaak treden myalgieën op en in zeldzame gevallen is er een echte – eosinofiele – polymyositis.4

Met het voorafgaande in het achterhoofd lijkt het gerechtvaardigd het eosinofilie-myalgie-syndroom bij LTV niet te accepteren als nieuw syndroom, maar LTV toe te voegen aan de lijst van mogelijke veroorzakers van het, in dit geval kennelijk doorgaans mild verlopende, hypereosinofiele syndroom.

J.J.W. Prick
Literatuur
  1. Hardy WR, Anderson RE. The hypereosinophilic syndromes. Ann Intern Med 1968; 68: 1220-9.

  2. Grisold W, Jellinger K. Multifocal neuropathy with vasculitis in hypereosinophilic syndrome. An entity or drug induced effect. J Neurol 1985; 231: 301-6.

  3. Prick JJW, Gabreëls-Festen AAWM, Korten JJ, Wiel ThWM van der. Neurological manifestations of the hypereosinophilic syndrome (HES). Clin Neurol Neurosurg 1988; 90: 269-73.

  4. Stark JS. Eosinophilic polymyositis. Arch Neurol 1979; 36: 721-2.

P.A.G.M.
de Smet

‘s-Gravenhage, juli 990,

Wij danken collega Prick voor zijn waardevolle bijdrage. Ook wij wezen in onze tekst op de grote overeenkomst van het eosinofilie-myalgie-syndroom (EMS) met de overige hypereosinofiele (sub)syndromen. In principe zijn wij met hem van mening dat men terughoudend moet zijn met het benoemen van ‘nieuwe’ syndromen. Wij hadden echter drie redenen om hier niet te spreken van het hypereosinofiele syndroom (HES).

Ten eerste zou het onverstandig zijn geweest om van de gangbare nomenclatuur af te wijken. Er was sprake van een recente epidemie in de Verenigde Staten, die de vraag deed rijzen of dergelijke gevallen zich – evenals in de ons omringende landen – ook in ons land hadden voorgedaan. Op een dergelijk moment afwijken van de benaming uit de Engelstalige vakliteratuur zou zeer verwarrend zijn geweest. Wij gaven er dan ook de voorkeur aan om de terminologie te volgen van de Centers for Disease Control (CDC), waar men op grond van vele ziektegeschiedenissen tot een voorlopige omschrijving en benaming van het syndroom was gekomen.12

Ten tweede laat de term HES weinig differentiatie toe. Collega Prick spreekt zelf al over idiopathische en secundaire vormen van HES en noemt ook nog eens een aantal deelsyndromen. Eosinofilie is een weinig specifiek kenmerk, dat onderdeel kan zijn van een groot aantal verschillende ziekten.3 In het geval van EMS lijkt het te gaan om een vrij karakteristieke uitingsvorm, waarbij – in de afwezigheid van maligniteiten of infecties – naast eosinofilie in het bijzonder een gegeneraliseerde myalgie en spierzwakte en extreme vermoeidheid op de voorgrond staan. Het beeld onderscheidt zich bovendien van de meeste andere vormen van HES door het epidemische karakter ervan.

Ten derde is het op dit moment nog niet zeker dat alle verschijnselen ten volle verklaard kunnen worden met de term HES. Het is nog geenszins uitgesloten dat een aantal symptomen niet met de hypereosinofilie samenhangt, maar een apart gevolg is van het gebruik van de L-tryptofaanbevattende voedingssupplementen (LTV).

Gaarne maken wij van deze gelegenheid gebruik om de lezers van het tijdschrift op een nieuwe ontwikkeling in de EMS-affaire te attenderen. In ons commentaar gaven wij reeds aan dat L-tryptofaan zelf niet de meest aannemelijke oorzaak van de EMS-epidemie leek, maar dat veeleer aan een verontreiniging in de LTV moest worden gedacht. Inmiddels zijn twee Amerikaanse studies bekend geworden, die deze veronderstelling ondersteunen. In het eerste onderzoek werden 113 EMS-patiënten vergeleken met 116 LTV-gebruikers zonder EMS. In de EMS-groep kon de L-tryptofaanproducent 64 maal worden achterhaald en in al deze gevallen bleek het te gaan om de Japanse firma Showa Denko; in de vergelijkingsgroep leidde het spoor slechts in 26 van de 38 gevallen naar deze producent terug. In het tweede onderzoek hadden 29 van de 30 bestudeerde EMS-patiënten L-tryptofaan van Showa Denko gebruikt tegenover 34 van de 57 LTV-gebruikers in de controlegroep.4

Uit deze onderzoeken komt slechts één L-tryptofaanproducent als EMS-bron naar voren. Men dient zich echter te realiseren dat LTV-verpakkingen doorgaans de distributeur en (of) fabrikant van het uiteindelijke produkt vermelden en niet de producent van de grondstof. Anders gezegd, het ontbreken van de firmanaam Showa Denko op een LTV-verpakking wil nog niet zeggen dat het preparaat afkomstig is van een andere L-tryptofaanproducent. Om hiervan verzekerd te zijn, zal men de volledige handelsweg van het LTV moeten traceren tot aan de oorspronkelijke grondstofbron, hetgeen gezien de vaak complexe handelsstromen van voedingssupplementen en hun grondstoffen geen eenvoudige opgave lijkt.

Overigens achten wij het nog te vroeg om de LTV van alle andere producenten als risicoloze preparaten aan te merken. Om dit met volstrekte zekerheid te kunnen zeggen, zal men moeten bewijzen dat de EMS-veroorzakende verontreiniging, die in L-tryptofaan van Showa Denko aanwezig lijkt te zijn, in andere LTV ontbreekt. Hiertoe zal men eerst moeten vaststellen, om welke verontreiniging het precies gaat en op welke wijze deze in LTV terecht kan komen.

P.A.G.M. de Smet
B.H.Ch. Stricker
Literatuur
  1. Anonymus. Eosinophilia-myalgia syndrome – New Mexico. MMWR 1989; 38: 765-7.

  2. Varga J, Peltonen J, Uitto J, Jimenez S. Development of diffuse fasciitis with eosinophilia during L-tryptophan treatment: demonstration of elevated type I collagen gene expression in affected tissues. Ann Intern Med 1990; 112: 344-51.

  3. Booth II BH. Eosinophilia. In: Patterson R, ed. Allergic diseases: diagnosis and management. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, 1980: 679-87.

  4. Anonymus. Contaminated L-tryptophan. Lancet 1990; i: 1152-3.