Intraveneuze esketamine als redmiddel bij depressie

Patiënt A is een 72-jarige man met een bipolaire stoornis type 1. Hij werd opgenomen op de Medisch Psychiatrische Unit (MPU) na een tentamen suicidii waarbij hij zichzelf meermaals met een mes in thorax en hals had gestoken. Hij voldeed aan de criteria van een ernstige depressieve episode met psychotische kenmerken (zie infokader rechts bovenaan de webpagina). Daarbij verkeerde hij in een preterminale levensfase door een prostaatcarcinoom, met wervelmetastasen die hevige rugpijn veroorzaakten.

Vanwege zijn ernstige suïcidaliteit overwogen wij een spoed-elektroconvulsietherapie (ECT). De patiënt weigerde deze behandeloptie vanuit zijn achterdocht en nihilisme. Als alternatief stelden wij behandeling met intraveneuze (iv) esketamine voor (zie het supplement over esketamine-infusen). Daarmee ging hij akkoord.

Na twee behandelingen met esketamine (0,25 mg/kg lichaamsgewicht; inloopsnelheid 15 mg/uur; totaal 21 mg) verdwenen zijn suïcidaliteit, nihilisme en achterdocht. Na zes behandelingen was zijn stemming hersteld. Zijn score op de ‘Hamilton rating scale for depression’ (HRSD) daalde van 36 naar 9. Hij bleef vervolgens psychiatrische stabiel met een poliklinische onderhoudsbehandeling met esketamine (eens per zes weken), in combinatie met lithiumcarbonaat (400 mg 1 dd) en olanzapine (10 mg 1 dd).

Patiënt B is een 77-jarige vrouw met in de voorgeschiedenis een therapieresistente depressie (TRD) sinds de suïcide van haar moeder. Daarnaast had zij chronische nierfunctiestoornissen, obstipatie en een uterovaginale prolaps. De patiënte werd opgenomen vanwege een ernstig geagiteerd, depressief toestandsbeeld. Ze at nauwelijks en was 15 kg afgevallen.

Wij adviseerden ECT, wat zij afwees uit angst voor cognitieve bijwerkingen. Ze accepteerde wel een zestal behandelingen met esketamine iv (0,50 mg/kg, totaal 21 mg). Haar stemming veranderde daardoor echter nauwelijks; haar HRSD-score daalde van 35 naar 33. Daarop pasten wij alsnog ECT toe. Na zes ECT-sessies liet ze respons zien. Inmiddels krijgt de patiënte ECT-vervolgbehandeling en is haar stemming stabiel (HRSD-score 12).

Patiënt C is een 66-jarige man met in de voorgeschiedenis TRD. Hij heeft regelmatig suïcidale gedachten die gepaard gaan met dissociatieve fenomenen bij een vroeger psychotrauma; als vijfjarige was hij getuige van het afbranden van zijn ouderlijk huis. Hij probeerde tevergeefs vele medicamenteuze opties. Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) gaf slechts een tijdelijke respons. ECT bleek initieel effectief, maar hij ervoer veel cognitieve bijwerkingen en de TRD recidiveerde binnen enkele maanden.

Als alternatief voor herstarten van ECT stelden wij poliklinische behandeling voor met esketamine iv (0,50 mg/kg, totaal 50 mg). Na zes infusen verbeterde zijn stemming aanzienlijk en verdween de suïcidaliteit volledig (HRSD-score van 18 naar 10). Opmerkelijk was dat de patiënt tijdens de eerste en derde esketaminebehandeling rapporteerde dat hij de brand waarvan hij in zijn jeugd getuige was geweest weer voor zich zag, ‘maar ik zag het nu als volwassene en kon het verdragen’.

Sinds een jaar krijgt de patiënt naar tevredenheid onderhoudsbehandeling met esketamine iv, eens per vier weken zonder aanvullende antidepressiva.

Beschouwing

Ongeveer 30% van de patiënten met een depressieve episode reageert niet of nauwelijks op antidepressiva of psychotherapie en kan therapieresistent worden genoemd.1 Hoewel ECT de meest effectieve behandeling is bij TRD,2 bestaan er soms bezwaren tegen deze behandeloptie. Dit vooral vanwege het stigma en de mogelijke cognitieve bijwerkingen. Bovendien is ECT niet overal (direct) voorhanden. Nieuwe veelbelovende behandelopties bij TRD, zoals diepe hersenstimulatie (DBS) en psychedelica, zijn momenteel nog experimenteel.

Ook ketamine is een behandeloptie, hoewel het momenteel vooral bekendheid geniet als partydrug. Sinds 1 september 2021 is intranasale toediening van esketamine opgenomen in het basispakket voor behandeling van TRD, maar de beschikbaarheid in Nederland is nog beperkt.

Intraveneuze esketamine

Als offlabelbehandeling kan esketamine intraveneus worden toegediend. Het is een veilige en effectieve aanvulling op het behandelarsenaal bij TRD. Dit geldt zowel bij unipolaire als bipolaire depressieve stoornissen, zowel in acute – potentieel levensbedreigende – situaties als bij chronische depressies, en zowel in de kliniek als in de polikliniek.

Wij beschrijven in deze klinische les een snelle stemmingsverbetering na de intraveneuze behandeling met esketamine bij twee van de drie patiënten. Patiënten rapporteerden verschillende ervaringen tijdens een esketamineroes. Soms voelden zij zich ‘high’ en merkten ze veranderingen op in hun gedachtestroom (patiënten A en B), terwijl patiënt C herbelevingen had tijdens enkele behandelingen. De geobserveerde bijwerkingen, zoals dissociatieve symptomen en duizeligheid, waren daarbij mild en tijdelijk en werden met uitleg en ondersteuning goed verdragen. Er ontstonden geen somatische complicaties, zoals ernstige bloeddrukdaling- of stijging of ademhalingsproblemen. Ook op de langere termijn werden vooralsnog geen aanwijzingen gevonden voor bijvoorbeeld urinewegproblemen en leverenzymstoornissen.

Mogelijke indicaties

Therapieresistente depressieve episode Een van de belangrijkste mogelijke indicaties voor een esketamine-infuus is TRD, zoals onze drie patiënten demonstreren. Niet bij iedere patiënt heeft het echter een antidepressief effect (patiënte B). Ongeveer 50% van de patiënten laat een antidepressieve respons zien na intraveneuze behandeling met ketamine en ongeveer 30% bereikt remissie.3 Voor intraveneuze esketamine lijkt dit vergelijkbaar te zijn.4 Voor sommige psychotische patiënten, zoals patiënt A, kan esketamine iv wel acceptabel zijn in tegenstelling tot bijvoorbeeld ECT. Ook kan esketamine worden overwogen wanneer de patiënt, om invoelbare redenen, weerstand heeft tegen het (opnieuw) opstarten van antidepressiva of ECT (zoals patiënten B en C). Patiënten A en C laten zien dat ECT niet nodig was na behandeling met esketamine iv.

Acute suïcidaliteit Onderzoek toont aan dat een enkele behandeling met intraveneuze of intranasale esketamine kan leiden tot sterke afname van suïcidale gedachten, in ieder geval tot 24 uur na toediening.5 Dit effect is vergelijkbaar met dat van ECT.2 Ook bij patiënten A en C nam de suïcidaliteit snel af en deze klinische ervaring motiveert ons om esketamine iv in te zetten als potentieel levensreddende behandeloptie, eventueel voorafgaand aan of als alternatief voor ECT.

Psychotraumabehandeling Interessant was de observatie bij patiënt C dat hij zijn psychotrauma ‘als volwassene met meer afstand’ herbeleefde tijdens de esketamineroes. Onduidelijk is of deze ‘exposure’ aan het psychotrauma – in een veilige en klinische situatie – bijgedragen heeft aan het herstel. Momenteel vindt experimenteel onderzoek plaats naar behandeling met psychedelica van psychotraumagerelateerde stoornissen, zoals ‘ketamine-assisted psychotherapy’ (KAP).6 Hierbij is de hypothese dat de combinatie van psychedelica en psychotherapie potenter is én langduriger werkt. Hopelijk leidt dit onderzoek tot nieuwe behandelopties voor TRD.

Pijnbestrijding In de anesthesiologie wordt esketamine iv gebruikt als mono-anestheticum (1-3 mg/kg), als additivum aan andere anesthetica (0,1-0,5 mg/kg) en (eveneens offlabel) als analgeticum bij nociceptieve, neuropathische en chronische pijn. Hiervoor wordt een ‘subanesthetische’ dosering gebruikt van 0,10-0,25 mg/kg of 5-20 mg/uur als continue toediening. Op acute nociceptieve pijn heeft esketamine iv snel en goed effect, maar op chronische (non-nociceptieve) pijn is dit minder duidelijk. Het pijnstillende effect is zeer heterogeen, en verschilt derhalve per studie, patiënt en ziektebeeld. Bij patiënt A was de hevige rugpijn een bijkomend argument om esketamine iv te indiceren. Helaas gaf deze interventie hem slechts tijdelijke pijnverlichting.

Terminale zorg Esketamine iv kan snel en krachtig antidepressief werken bij patiënten met een infauste prognose in hun laatste levensfase, zoals patiënt A. In plaats van wekenlang afwachten van het effect van antidepressiva, kan de stemming snel (soms al na een enkele toediening) gereguleerd worden met esketamine iv. Ter bestrijding van pijn en depressieve symptomen kan esketamine iv wellicht de kwaliteit van de laatste levensfase (enigszins) verbeteren.

Werkingsmechanisme van (es)ketamine

Waardoor (es)ketamine zo snel antidepressief werkt, is nog niet opgehelderd. Mogelijk activeert (es)ketamine de prefrontale corticale activiteit, vooral door inhibitie van N-methyl-D-asparaginezuur(NMDA)-receptoren van de gamma-aminoboterzuur(GABA)-erge interneuronen, wat leidt tot verhoogde afgifte van glutamaat.7 Dit leidt tot verhoogde expressie van neurotrofische factoren als brain-derived neurotrophic factor (BDNF), waardoor de ‘mechanistic target of rapamycin (mTOR) pathway’ wordt geactiveerd.7 Uiteindelijk kan dit resulteren in synaptogenese en verhoogde synaptische plasticiteit. Beide lijken in dierproeven gepaard te gaan met een antidepressief effect.

Toedieningswijze

De meest bekende toedieningswijzen van esketamine zijn de intraveneuze en intranasale routes. Parenterale toediening is vaak praktisch bij patiënten die orale toediening van antidepressiva niet tolereren of accepteren (patiënt A). Doseren gebeurt op basis van lichaamsgewicht; 0,5 mg/kg lichaamsgewicht ketamine en 0,25 mg/kg esketamine.

Onze keuze voor esketamine iv in plaats van intranasaal is vooral pragmatisch vanwege de kosten, beschikbaarheid en ervaring. Wij realiseren ons daarbij dat intraveneuze behandeling niet overal geboden kan worden. Een meta-analyse suggereert dat ketamine iv effectiever is dan intranasale esketamine, maar voor esketamine iv is dit niet bekend.8

Hoewel bij intraveneuze toediening van esketamine doorgaans de lagere dosering van 0,25 mg/kg wordt gebruikt, zien wij in de praktijk patiënten die beter reageren op 0,5 mg/kg (zoals patiënten B en C). Dit suggereert dat individueel doseren effectiever is, zoals ook bekend is vanuit de anesthesiologische praktijk.

Risico’s

Esketamine kan acute bijwerkingen en langetermijnbijwerkingen geven. De acute bijwerkingen zijn dissociatie, hallucinaties, euforie, misselijkheid, hoofdpijn en sedatie. Voorts is beschreven dat ketamine iv de ernst van de depressie verergert (8%) of de suïcidale ideatie verhoogt (6%).3

Hoge doseringen kunnen in potentie de zuurstofbalans van het myocard negatief beïnvloeden, met risico op myocardischemie. Esketaminedoseringen van 0,25-0,50 mg/kg iv zijn ‘subanesthetisch’. Hierbij is het ontstaan van ademdepressie, hemodynamische instabiliteit of toxiciteit zeer onwaarschijnlijk. Langzame iv-toediening (15 mg/uur) leidt tot lagere piekconcentraties en daarbij beperkte acute bijwerkingen.

Op langere termijn bestaat er risico op tachyfylaxie, levertoxiciteit, ulceratieve cystitis en verslaving, hoewel deze complicaties vooral zijn beschreven bij (dagelijks) recreatief gebruik in hogere doseringen.9

(Es)ketamine als onderhoudsbehandeling

Na een succesvolle kuur kan een wekelijkse behandeling met ketamine iv voorkomen dat patiënten terugvallen.10 Onderhoudsbehandeling met intranasale esketamine leidt volgens een RCT uit 2019 tot een verlaagd risico op terugval vergeleken met antidepressiva en een placebo.11 In deze RCT werd een intranasale esketamine (twee)wekelijkse onderhoudsbehandeling aangehouden. Onze klinische ervaring met esketamine iv is dat patiënten gemiddeld eens per drie tot zes weken een infuus nodig hebben om psychiatrisch stabiel te blijven.

Een deel stopt met esketamine na ingesteld te zijn op psychofarmaca. Er is meer onderzoek nodig naar de meest effectieve toedieningswijze, onderhoudsfrequentie en de verschillen tussen ketamine en esketamine als onderhoudsbehandeling.

Wat had er anders gekund?

Behandeling met 20-30 sessies rTMS kan effectief zijn bij TRD en had als alternatief ingezet kunnen worden bij patiënten B en C. Echter, ECT en (es)ketamine geven doorgaans een (veel) sneller antidepressief effect. Andere veelbelovende behandelopties, zoals DBS en psychedelica, zijn (nog) niet beschikbaar buiten studieverband. ECT lag voor de hand bij patiënten A en B, gezien hun leeftijd, de ernstige suïcidaliteit en de (psychotische) depressieve ontregeling. Het responsepercentage van ECT varieert van 50-80% en oudere patiënten reageren beter dan jongere patiënten.2 Esketamine geeft bij ongeveer 50% een acceptabele, klinisch relevante respons.3 Daarbij is esketamine iv een behandelalternatief bij weerstand tegen ECT of als deze behandeling niet (direct) beschikbaar is. Wanneer esketamine onvoldoende verbetering geeft, kan ECT alsnog effectief worden ingezet (patiënte B). Hoewel de dissociatieve bijwerkingen van esketamine de psychotische belevingen van patiënten theoretisch zouden kunnen versterken, is dit vooralsnog niet wetenschappelijk aangetoond. Klinisch zien wij tot op heden geen problemen, zoals bij patiënt A. Dit hangt mogelijk samen met de gehanteerde lage toedieningssnelheid van 15 mg/uur.

Beste collega’s, met deze klinische les demonstreren wij behandelopties bij patiënten met (ernstige) TRD. Bij deze patiënten kan, hoewel offlabel, esketamine iv overwogen worden als een veilige, snelle en doeltreffende behandeloptie met milde en tijdelijke bijwerkingen. ECT geldt als meest effectieve behandeling voor TRD, maar heeft mogelijke cognitieve bijwerkingen. Bij een succesvolle behandeling met esketamine iv kan ECT soms worden vermeden. Andere veelbelovende behandelopties, zoals DBS en psychedelica, lijken onderweg.