Implicaties van de Barker-hypothese voor de medicus practicus

Zie ook het artikel op bl. 2488.

de barker-hypothese

Risicofactoren voor ziekten op de volwassen leeftijd kunnen op de kinderleeftijd ontstaan, en zelfs in de foetale fase. De zogenaamde Barker-hypothese of hypothese van de foetale oorsprong van ziekten op volwassen leeftijd stelt dat coronaire hartziekten, beroerte, diabetes mellitus type 2 en hypertensie tenminste voor een deel voortkomen uit aanpassingen van de foetus aan ondervoeding, en dat deze aanpassingen permanente veranderingen veroorzaken in de structuur en de fysiologie van het lichaam.1 2

De hypothese is primair gebaseerd op aangetoonde verbanden tussen indices van foetale ondervoeding en de vroege postnatale groei enerzijds en de sterfte en de morbiditeit bij volwassenen anderzijds. Als verklarende theorie wordt teruggegrepen op een reeds veel eerder herkend fenomeen bij proefdieren dat wordt aangeduid met de term ‘programmering’.2 3 In het foetale leven zijn er voor de weefsels en de organen van het lichaam kritieke perioden van ontwikkeling, die mogelijk samenhangen met perioden van snelle celdeling. Programmering beschrijft het proces waardoor een bepaalde prikkel of ingreep in een kritieke periode van de ontwikkeling een langdurig of zelfs levenslang effect heeft.2 4 In dierexperimentele onderzoeken is aangetoond dat intra-uteriene ondervoeding leidt tot permanente veranderingen in de groei, bloeddruk en een groot aantal andere metabole, endocriene en immunologische parameters (bijvoorbeeld veranderingen in het cholesterolmetabolisme, en de insulinestijging na glucosetoediening).2 3

Wat betreft de mogelijke pathofysiologie van dit fenomeen wordt gepostuleerd dat de foetus zich aan ondervoeding aanpast door metabole veranderingen, een redistributie van de bloeddoorstroming en veranderingen in de productie van foetale en placentaire hormonen die de groei controleren (met name insuline, insulinegroeifactor I en cortisol).2 5 Hierbij kunnen naast een algemene groeivertraging ook disproporties in orgaangrootte optreden.6

Maten van foetale ondervoeding

Als graadmeter van foetale ondervoeding is in de diverse epidemiologische onderzoeken vooral het geboortegewicht gebruikt, maar ook de geboortelengte, het gewicht-naar-lengte, de foetale groeisnelheid en de placentaire ratio (dat wil zeggen de ratio tussen het placentagewicht en het geboortegewicht).7-9 In de meeste onderzoeken waren geen gegevens beschikbaar over de zwangerschapsduur.

In de onderzoeken naar het effect van de Nederlandse Hongerwinter werd de gemiddelde energetische waarde van de maternale voeding per dag gebruikt in de 3 trimesters van de zwangerschap, en in andere onderzoeken werd behalve de energie-inname ook de eiwitinname berekend.10-12 Hierbij bleek dat de aangetroffen verbanden tussen ondervoeding en latere medische bevindingen verschillen naarmate de ondervoeding vroeg, halverwege of laat in de zwangerschap optreedt; voorts bleken de verbanden ook afhankelijk te zijn van de samenstelling van de voeding.10 13

ziekten op volwassen leeftijd die volgens barker verband houden met foetale ondervoeding

Coronaire hartziekten en beroerte

Barker observeerde dat het geografische spreidingspatroon van de neonatale sterfte uit het begin van de vorige eeuw (waarvan bekend was dat deze vaak in verband stond met een laag geboortegewicht) sterk leek op dat van de huidige sterfte aan coronaire hartziekten.14 Daarna werden in 3 grote archieven uit Hertfordshire, Preston en Sheffield gegevens verzameld over geboortegewicht, lichaamsverhoudingen en groei in het eerste levensjaar in de periode 1911-1930, waarmee epidemiologische onderzoeken werden opgezet naar het mogelijke verband tussen coronaire hartziekten op volwassen leeftijd en de foetale groei.15

Hierin werd gevonden dat de sterfte een factor 2 verschilde tussen degenen met een laag en een hoog geboortegewicht, waarbij vooral magere baby's een verhoogd risico hadden.15 Daarna werd een dergelijk verband ook gevonden in diverse andere landen, en zelfs een nog sterker verband in India.16 17 Gegevens over leefstijlfactoren, zoals roken, werkloosheid, alcoholconsumptie en lichaamsbeweging, bleken geen effect te hebben op de verbanden tussen het geboortegewicht en coronaire hartziekten, maar invloeden op volwassen leeftijd hadden wel een additief effect op de aangetroffen verbanden met de intra-uteriene omgeving.16 Het risico op sterfte aan coronaire hartziekte was het hoogst voor personen die mager waren bij de geboorte en een sterke inhaalgroei lieten zien, waardoor zij op de leeftijd van 7 jaar een gemiddelde of bovengemiddelde Quetelet-index hadden.18 19 Het risico op beroerte toonde ongeveer eenzelfde verband met het geboortegewicht, maar niet met een kleine lengte of magerte bij de geboorte.18

Hypertensie

Het verband tussen een laag geboortegewicht en een verhoogde bloeddruk op de jonge en volwassen leeftijd is goed gedocumenteerd: per kg lager geboortegewicht is de bloeddruk gemiddeld 3,5 mmHg hoger.20 Een hogere bloeddruk ging echter niet samen met prenatale blootstelling aan een gebalanceerde reductie van de voeding tijdens de zwangerschap.11 Het zijn vooral magere baby's, met een relatief kleine hoofdomvang, die risico lopen later een hoge bloeddruk te krijgen, en in nog sterkere mate als zij dik worden op volwassen leeftijd.2 9 Het gewicht-naar-lengte op volwassen leeftijd blijft echter de sterkste predictor van hypertensie.21 Ook in dierexperimentele onderzoeken is het verband tussen intra-uteriene ondervoeding en latere hypertensie duidelijk aangetoond.22 Het mechanisme waardoor foetale ondervoeding kan leiden tot hypertensie is niet duidelijk.

Diabetes mellitus type 2, insulineresistentie en insulinedeficiëntie

Bij personen met een laag geboortegewicht komt diabetes mellitus type 2 vaker voor dan bij personen met een hoger geboortegewicht, waarbij gewoonlijk een oddsratio van ongeveer 2 werd gevonden voor diabetes bij personen met een geboortegewicht 2 7 23 24 Het relatieve risico voor zwangerschapsdiabetes bij een laag geboortegewicht was 3,6.25

In sommige onderzoeken werd aanvankelijk een J-vormig verband gevonden tussen geboortegewicht (X-as) en het risico op diabetes mellitus type 2 (Y-as), alsof het risico boven een bepaald geboortegewicht zou toenemen, maar na correctie voor Quetelet-index op volwassen leeftijd en maternale diabetes mellitus transformeerde dit verband zich juist tot een omgekeerd evenredig verband over de gehele range van geboortegewichten:26 hoe lager het geboortegewicht hoe groter de kans op diabetes mellitus type 2. Dit verschil hangt samen met het feit dat de groep van moeders met zwangerschapsdiabetes in het algemeen baby's hebben met een hoog geboortegewicht, die op hun beurt weer een verhoogd risico hebben op diabetes mellitus type 2.27 Wanneer magerte van de baby als graadmeter werd genomen voor foetale ondervoeding, bleek de samenhang met diabetes mellitus type 2 nog iets sterker (oddsratio: 4,4).23 24

Deze bevindingen leidden tot het opstellen van de hypothese van het zuinige fenotype (‘thrifty phenotype’), naar analogie met de ‘thrifty genotype’-hypothese.28 De hypothese van het zuinige genotype stelde dat er genen zijn die een voordeel geven wat betreft overleving in omstandigheden van voedselschaarste, maar die in tijden van overvloed ongunstig zijn, en leiden tot obesitas en glucose-intolerantie. De hypothese van het zuinige fenotype stelt dat een slechte voeding in de foetale en vroeg postnatale periode ongunstig is voor de mechanismen die de tolerantie voor koolhydraten handhaven: de metabole aanpassingen van de ondervoede foetus mogen dan weliswaar gunstig zijn op de korte termijn (door de grotere beschikbaarheid van brandstoffen), maar ze worden wel voor de rest van het leven geprogrammeerd, met insulineresistentie als gevolg.

Bij de pathogenese van type-2-diabetes speelt waarschijnlijk zowel een deficiënte insulineproductie als een insulineresistentie een rol, en er zijn aanwijzingen dat vooral insulineresistentie haar oorsprong kan vinden in de foetale periode. In het onderzoek bij personen die de Nederlandse Hongerwinter hebben doorgemaakt in utero, hadden degenen die in de laatste 2 trimesters aan ondervoeding waren blootgesteld een hogere plasmaglucosewaarde na 2 h in de orale glucosetolerantietest dan personen die niet in die omstandigheden waren geweest.10 Het mechanisme waardoor foetale ondervoeding een verhoogde insulineresistentie zou veroorzaken, is niet duidelijk.

Serumcholesterol en bloedstolling

Een kleine lengte, een laag gewicht en een geringe buikomvang bij de geboorte in verhouding tot de hoofdomvang staan in verband met een verhoogde serum-‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-cholesterolwaarde en plasmafibrinogeenconcentratie, waarbij de effecten van het genotype en het geboortegewicht additief lijken.29 30 Er is gepostuleerd dat bij foetale ondervoeding meer geoxygeneerd bloed naar de hersenen stroomt, en daardoor minder naar de romp. Dit zou de groei van de lever negatief kunnen beïnvloeden, met mogelijk permanente verstoringen in het cholesterolmetabolisme en de stolling. Dierexperimenteel onderzoek heeft inderdaad aanwijzingen opgeleverd dat foetale ondervoeding een herprogrammering kan veroorzaken van de lever.31

Premature pubarche en functioneel ovarieel hyperandrogenisme

Een vroege pubarche (ontwikkeling van schaamhaar) door een vervroegde rijping van de bijnier (adrenarche) bij meisjes is in verband gebracht met hyperinsulinisme en functioneel ovarieel hyperandrogenisme. Zowel een vroege adrenarche als insulineresistentie staat in verband met een laag geboortegewicht.32

Effecten op volgende generatie?

De effecten van foetale malnutritie zijn mogelijk niet alleen bij de betrokken persoon zelf zichtbaar, maar ook nog in een volgende generatie. Hierbij wordt gesproken van ‘maternale intergenerationele factoren aangaande de zwangerschapsuitkomst’, waarmee wordt bedoeld ‘factoren, omstandigheden, blootstellingen en omgevingen die gelden voor een generatie en die verband houden met de gezondheid, groei en ontwikkeling van de volgende generatie’.33 Zo is een consistente positieve correlatie gevonden tussen de geboortegewichten van moeder en kind.34 Een ander voorbeeld, afkomstig van een onderzoek over kinderen van moeders die als foetus de Hongerwinter hadden meegemaakt, geeft aan dat vooral een vroege intra-uteriene groeivertraging van de moeders verband houdt met een latere suboptimale reproductieve uitkomst.35 Dergelijke bevindingen geven een nieuwe dimensie aan de Barker-hypothese.

kritiek op de epidemiologische onderzoeken over de barker-hypothese

Naast een groot aantal onderzoeken die de gegevens van Barkers onderzoeksgroep hebben bevestigd, is er ook kritiek uitgeoefend. Hierbij is onder andere gewezen op interne inconsistenties in de resultaten en interpretaties, onvoldoende aandacht voor genetische determinanten, verstoring (‘confounding’) door allerlei andere variabelen, mogelijke selectiebias en gegevens uit andere onderzoeken die strijdig zijn met de hypothese.36-38 Zo is erop gewezen dat plasma-insulineconcentraties sterker samenhangen met de actuele Quetelet-index dan met het geboortegewicht.36 Andere maternale factoren zoals roken, obesitas, diabetes en de zwangerschapsduur hebben mogelijk een groter effect op latere cardiovasculaire ziekten, en zouden door Barker onvoldoende zijn meegewogen in de analysen. Tenslotte zijn er statistische argumenten dat het overgaan van de gewicht-naar-leeftijdgroeicurve van het ene percentiel naar het andere (van laag naar hoog) een relevantere risicofactor zou kunnen zijn dan de foetale ondervoeding zelf.39

Men zou kunnen redeneren dat zolang de Barker-hypothese niet onomstotelijk is bevestigd, van enige medisch-klinische consequentie geen sprake kan zijn. Daar staat tegenover dat de hypothese plausibel is op basis van de epidemiologische en dierexperimentele bevindingen en zeker van voldoende belang om verder te onderzoeken. Daarbij dient men zich te realiseren dat het gevonden verband tussen intra-uteriene groeivertraging en de kans op diabetes mellitus type 2, hypertensie en cardiovasculaire ziekten in dezelfde orde van grootte ligt als die van veel ‘traditionele’ risicofactoren, zoals de familieanamnese en de levensstijl. Mijns inziens is er dan ook voldoende reden om zich te beraden op consequenties voor praktiserende artsen. Daarbij moet men bedenken dat de frequentie van kinderen met een laag geboortegewicht waarschijnlijk zal stijgen, gezien de nog steeds hoger wordende leeftijd van de moeders bij hun eerste kind, de toename van de behandeling voor fertiliteitsproblemen, en de toename van overlevingspercentages na behandeling op een afdeling voor neonatale intensive care. Ook het aantal volwassenen met een positieve anamnese voor een laag geboortegewicht zal waarschijnlijk stijgen, vooral door het toenemende aantal immigranten.

implicaties voor de medische zorg voor kinderen en volwassenen

Anamnese

Een eerste implicatie van de Barker-hypothese voor de medicus practicus kan zijn dat deze zich bij het afnemen van de anamnese een beeld vormt van de kans dat zich foetale ondervoeding heeft voorgedaan. Bij de ouders van het kind kan informatie worden ingewonnen naar de voeding tijdens de zwangerschap, de intensiteit van zwangerschapsbraken, de toename van het lichaamsgewicht tijdens de zwangerschap, en uiteraard van de zwangerschapsduur, het gewicht, de lengte en de hoofdomvang bij de geboorte, en de groei in het eerste levensjaar. Bij de obstetricus of verloskundige kunnen gegevens worden opgevraagd over de groei van de foetus die echografisch zijn vastgelegd. In de toekomst is het denkbaar dat de elektronisch vastgelegde gegevens over de foetale groei worden gekoppeld aan het (nog te ontwikkelen) elektronisch patiëntendossier. Ook bij de volwassen patiënt zou de arts mijns inziens informatie moeten proberen te vergaren over geboortegewicht en -lengte. Als de patiënt hiervan niet op de hoogte is, en het ‘groeiboekje’ uit de jeugd niet meer ter beschikking is, kan informatie via de patiënt worden opgevraagd bij de GGD. Het is hierbij uiteraard van groot belang dat deze informatie langdurig wordt bewaard in de GGD'en. Volgens de huidige regelgeving worden consultatiebureau- en jeugdgezondheidszorgdossiers slechts voor een beperkte duur bewaard, wat betekent dat momenteel voor volwassenen dergelijke gegevens al vrijwel niet meer te achterhalen zijn.

Communicatie tussen obstetricus, kinderarts, internist en huisarts

De Barker-hypothese illustreert dat de scheidslijnen tussen de diverse specialismen, die weliswaar noodzakelijk zijn voor de klinische praktijk, in zekere zin, zeker wetenschappelijk, artificieel en arbitrair zijn. Voor een adequate medische zorg, en ook voor onderzoek naar de Barker-hypothese, is een ‘levenscyclusbenadering’ nodig, met een goede communicatie tussen obstetrici, kinderartsen en artsen werkzaam in de jeugdgezondheidszorg in de richting van huisartsen en internisten. Jeugd- en kinderartsen zouden bij het afsluiten van het contact met een kind of adolescent met een voorgeschiedenis van een laag geboortegewicht, dit uitdrukkelijk als mogelijke risicofactor kunnen melden, zowel aan de patiënt als aan de huisarts en de internist. Voor de patiënt zou een dergelijke voorgeschiedenis een extra reden kunnen vormen om niet te beginnen met roken en overgewicht te vermijden. Voor de toekomst kan worden gedacht aan het opzetten van een gezamenlijke registratie van kinderen die worden geboren met een laag geboortegewicht.

Aanvullende diagnostiek, voorlichting

Bij een positieve anamnese voor foetale ondervoeding, vooral als daarnaast andere risicofactoren aanwezig zijn, kan men aanvullende diagnostiek overwegen, en vermijdbare additionele risicofactoren zoals roken met (nog meer) kracht ontraden.

Mogelijke wetenschappelijke, therapeutische en preventieve consequenties

Het is duidelijk dat zorgvuldig en geprotocolleerd follow-uponderzoek over lange termijn noodzakelijk is bij kinderen die zijn geboren met een laag geboortegewicht; dergelijk onderzoek moet worden voortgezet tot ver in de volwassen leeftijd. Op de kinderleeftijd moet hierbij, naast aandacht voor de groei en psychomotore ontwikkeling, veel aandacht worden gegeven aan metabole functies. Op volwassen leeftijd zal het onderzoek naar cardiovasculaire ziekten, hypertensie en het insulineresistentiesyndroom op de voorgrond moeten staan. Naast epidemiologisch onderzoek is nog veel basaal onderzoek nodig dat is gericht op opheldering van de factoren die het transport van voedingsstoffen en zuurstof naar de foetus bepalen en beperken, van de manier waarop de foetus zich aanpast aan een beperkte toevoer van voedingsstoffen en zuurstof, van de manier waarop deze aanpassingen de structuur en de fysiologische eigenschappen van het lichaam programmeren, en van de moleculaire mechanismen waardoor voedingsstoffen en hormonen de genexpressie veranderen.

Als toekomstig epidemiologisch en basaal wetenschappelijk onderzoek meer zekerheid zou brengen over de causale relatie tussen foetale ondervoeding en ziekten op volwassen leeftijd en over de mechanismen, zou de weg open liggen voor interventieonderzoeken in de zwangerschap en bij prematuren, en voor gerichte preventieprogramma's bij volwassenen.

Voorgaande overwegingen gelden voor artsen in geïndustrialiseerde landen, maar er zijn aanwijzingen dat de consequenties voor niet-geïndustrialiseerde landen nog groter zijn.17 In die landen lijkt de combinatie van een laag geboortegewicht, een ongezond voedingspatroon, en obesitas op volwassen leeftijd, tot een veel sterker verhoogd risico op hart- en vaatziekten, hypertensie en diabetes mellitus type 2 te leiden dan in de westerse landen.17 Dit betekent dat het juist in ontwikkelingslanden belangrijk is om langdurige cohort- en interventieonderzoeken te verrichten, die beginnen bij de geboorte of in de vroege jeugd. Juist in de Derde Wereld zou een ‘levensloopstrategie’ moeten worden gevolgd, met aandacht voor moeder, baby, kind en volwassene.

conclusie

De Barker-hypothese is nog steeds omstreden, maar het aantal positieve aanwijzingen lijkt voldoende om ernstig rekening te houden met de mogelijkheid dat foetale malnutritie effecten heeft in het latere leven.