Laag geboortegewicht en risico op hart- en vaatziekten

Er zijn aanwijzingen dat vertraagde groei in utero en in de periode na de geboorte een ongunstig effect heeft op risicofactoren voor hart- en vaatziekten en leidt tot verhoogde sterfte door cardiovasculaire ziekte. Wat heeft het wetenschappelijk onderzoek daarnaar tot nu toe opgeleverd?

Het bogalusa-onderzoek

In het Bogalusa-onderzoek, genoemd naar de stad Bogalusa in de staat Louisiana in de VS, werden in het kader van een groot epidemiologisch onderzoek kinderen en adolescenten gescreend op risicofactoren voor hart- en vaatziekten.12 Van ruim 1400 kinderen die in de periode 1973-1974 geboren werden, konden gegevens over het geboortegewicht worden verkregen. Ongeveer 60 van de kinderen was blank. Op 7- tot 11-jarige leeftijd werd bij deze kinderen de bloeddruk gemeten en werden de serumconcentraties (nuchter) van lipiden en lipoproteïnecholesterol bepaald. Bij blanke kinderen met een laag geboortegewicht (minder dan 2500 g) werd veel vaker een hoge triglyceridenconcentratie gevonden dan bij kinderen met een normaal geboortegewicht (? 2500 g). Bij jongens was de kans hierop ruim 2 maal zo groot, bij meisjes ruim 3 maal. De samenhang tussen een laag geboortegewicht en hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd zou hiermee verklaard kunnen worden, omdat bekend is dat de hoogte van de triglyceridenconcentratie op de kinderleeftijd de concentraties op volwassen leeftijd voorspelt.3 Bij negroïde meisjes en jongens werd deze samenhang niet aangetoond. Er werd geen verband gevonden tussen het geboortegewicht en de ratio tussen de waarden van ‘low-density’-lipoproteïne (LDL)-cholesterol en van ‘high-density’-lipoproteïne (HDL)-cholesterol (LDLcHDLc), de waarde van totaal cholesterol en de concentratie ‘very-low-density’-lipoproteïne (VLDL)-cholesterol in het bloed.

Kinderen met een laag geboortegewicht, vooral blanke meisjes, waren op de leeftijd van 7-11 jaar zwaarder dan kinderen met een normaal geboortegewicht. De kinderen die op de leeftijd van 7-11 jaar zwaarder waren, hadden – ongeacht hun geboortegewicht – hogere LDLcHDLc-ratio's en triglyceridenwaarden dan de lichtere kinderen.

Alleen bij negroïde jongetjes werd een significante samenhang tussen geboortegewicht en diastolische bloeddruk op 7-11-jarige leeftijd aangetoond: de jongetjes met een laag geboortegewicht hadden een 2,7 keer zo grote kans op een verhoogde bloeddruk. Indien de resultaten echter werden gecorrigeerd voor de actuele Quetelet-index (gewichtlengte²) verdween het positieve verband tussen een laag geboortegewicht en een verhoogde diastolische bloeddruk. De Quetelet-index bleek een betere voorspellende variabele voor de systolische en de diastolische bloeddruk dan een laag geboortegewicht.

De bevinding dat een laag geboortegewicht in het bijzonder bij negroïde jongetjes een hoge bloeddruk voorspelt, is interessant omdat hypertensie vaker voorkomt bij het negroïde ras. Het feit dat de samenhang tussen een laag geboortegewicht en een verhoogde bloeddruk niet bij alle subgroepen aangetoond werd, zou verklaard kunnen worden uit de leeftijd van de onderzoekspopulatie. Misschien waren de kinderen nog te jong. Het is bekend dat de samenhang tussen een laag geboortegewicht en een verhoogde bloeddruk sterker wordt naarmate men ouder wordt.4 Dit geldt wellicht ook voor de samenhang tussen geboortegewicht en bloedvetwaarden. De onderzoekers van de ‘Bogalusa heart study’ zijn voornemens dezelfde metingen nogmaals te doen wanneer de kinderen volwassen zijn, zodat dan vastgesteld kan worden in hoeverre de gevonden verbanden ook voor andere subgroepen gelden.

Geboortegewicht en risicofactoren voor hart- en vaatziekten

In verschillende onderzoeken werd een omgekeerd verband gevonden tussen enerzijds geboortegewicht en anderzijds risicofactoren voor hart- en vaatziekten, en hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd.5-7 Al in 1976 werd de samenhang tussen ondervoeding in utero en overgewicht op latere leeftijd beschreven. Van 300.000 Nederlandse mannen die werden geboren in de periode 1944-1947 en die in 1964-1967 werden gekeurd voor militaire dienst, werden het gewicht en de lengte op 19-jarige leeftijd bepaald. Bij hen werd nagegaan of en zo ja, in welke fase van het prenatale leven zij waren blootgesteld aan ondervoeding.8 Uit de geboortedatum en de plaats van geboorte werd afgeleid of de moeder tijdens de zwangerschap was blootgesteld aan de gevolgen van de hongerwinter. Het bleek dat ondervoeding in het laatste trimester van de zwangerschap en de eerste maanden van het leven minder vaak tot overgewicht leidde dan ondervoeding in de eerste helft van de zwangerschap. De auteurs noemen mogelijke verklaringen voor hun bevinding: in het bijzonder de laatste periode van de zwangerschap zou bepalend zijn voor het aantal vetcellen dat een individu meekrijgt. Ondervoeding in deze periode zou leiden tot minder adipositas op volwassen leeftijd. Ondervoeding vroeg in de zwangerschap zou schadelijke effecten hebben op de differentiatie van de hypothalamuscellen. Deze spelen een belangrijke rol bij de regulatie van eetlust en verzadiging. Door die beschadiging zou op latere leeftijd overgewicht kunnen ontstaan.

Het verband tussen een laag geboortegewicht en een verhoogd risico op hart- en vaatziekten lijkt vrij consistent en ook andere factoren die door intra-uteriene omstandigheden worden bepaald, zoals lichaamslengte, vertonen een samenhang met cardiovasculaire ziekte.9 Zo toonden Yarnell et al. aan dat de lengte op volwassen leeftijd verband houdt met het optreden van myocardinfarcten:10 kleine mannen (korter dan 165,7 cm) hadden een ruim 2 keer zo grote kans op een myocardinfarct als grote mannen (langer dan 176 cm). Dit verschil in risico kon niet verklaard worden door leeftijd, sociaal-economische status en rookgedrag.

Het gevonden verband zou verklaard kunnen worden doordat verschillende risicofactoren voor hart- en vaatziekten (zoals vetverdeling, bloeddruk, en de neiging tot diabetes mellitus type II) samenhangen met de prenatale groei. Barker et al. konden in een follow-uponderzoek bij 449 mannen en vrouwen het verband aantonen tussen enerzijds hun geboortegewicht en het gewicht van de placenta en anderzijds de bloeddruk op middelbare leeftijd (46-54 jaar):11 de gemiddelde systolische bloeddruk steeg met 15 mmHg indien de placenta 45 g zwaarder was geweest. Personen die bij de geboorte meer dan 3400 g wogen, hadden een bloeddruk die gemiddeld 11 mmHg lager was dan die van personen die lichter waren dan 2500 g. De hoogste bloeddruk werd gevonden bij mannen en vrouwen met een laag geboortegewicht en een grote placenta.

Disharmonie tussen geboortegewicht en placenta wijst op relatieve ondervoeding van de foetus; het brein blijft zo lang mogelijk gespaard, maar de rest van het lichaam lijdt onder zuurstoftekort met als gevolg veranderingen in de vaatwand, die op hun beurt weer tot hypertensie op oudere leeftijd leiden. Whincup et al. konden de rol van de placenta niet bevestigen in een longitudinaal onderzoek waarin zij de bloeddruk op 5-7-jarige leeftijd vergeleken met die op 9-11-jarige leeftijd.12 Wel vonden zij een omgekeerd verband tussen het geboortegewicht en de systolische en diastolische bloeddruk; daarbij werden het gewicht en de lengte op het moment van het onderzoek in de analyse betrokken. Tussen de leeftijd van 5-7 en die van 9-11 jaar steeg de bloeddruk sneller naarmate de kinderen (vooral de meisjes) een lager geboortegewicht hadden.12 Dit wijst op een versterking van het verband (amplificatie).

Een gelijksoortige bevinding werd gedaan door Leon et al.:13 lange mannen met een laag geboortegewicht en mannen met overgewicht en tevens een laag geboortegewicht bleken op 50-jarige leeftijd een hogere bloeddruk te hebben dan mannen met een normaal geboortegewicht. Indien rekening gehouden werd met insulineconcentraties werd het verband tussen een laag geboortegewicht en een hoge bloeddruk minder sterk, hetgeen betekent dat insulineresistentie een rol zou kunnen spelen in het verband tussen geboortegewicht en bloeddruk.

Laag geboortegewicht en sociaal-economische status

Behalve deze causale verklaringen (schadelijke invloed op hypothalamuscellen, vaatwandveranderingen door intra-uterien zuurstoftekort, insulineresistentie) zijn ook andere verklaringen voor de gevonden verbanden denkbaar. Een laag geboortegewicht is bijvoorbeeld vaak een uiting van minder gunstige omgevingsfactoren, uitgedrukt door sociaal-economische status.14 Allerlei risicofactoren voor hart- en vaatziekten die samengaan met een lage sociaal-economische klasse, zoals roken, verkeerde voeding, overgewicht en hoge bloeddruk, zouden ook het omgekeerde verband tussen geboortegewicht en hart- en vaatziekten op volwassen leeftijd kunnen verklaren.

Recentelijk toonden Frankel et al. echter aan dat het verband tussen een laag geboortegewicht en het risico op hart- en vaatziekten vooral aanwezig is bij mannen die op oudere leeftijd een overgewicht hebben.5 De samenhang tussen het geboortegewicht en het risico op hart- en vaatziekten veranderde niet indien rekening werd gehouden met allerlei klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals de sociaal-economische status op de kinderleeftijd en op volwassen leeftijd, de leeftijd, de burgerlijke staat en het rookgedrag. Waarschijnlijk speelt overgewicht een belangrijke rol in de samenhang tussen een laag geboortegewicht en het risico op hart- en vaatziekten.

Preventie

Een belangrijk deel van de ziekte op volwassen leeftijd wordt blijkbaar al geïnitieerd in de baarmoeder. Dit opent mogelijkheden voor primaire preventie van hart-en vaatziekten. De prevalentie van laag geboortegewicht is hoog en zal alleen maar toenemen door allerlei kunstmatige ingrepen om premature en dismature kinderen meer levenskansen te geven. Ernstige praematuritas leidt dus niet alleen tot hoge morbiditeit en mortaliteit op korte termijn, maar heeft misschien ook grote gevolgen op latere leeftijd. In de hier besproken onderzoeken was het niet mogelijk de lengte van de zwangerschap in de analysen te betrekken, zodat wij niet weten welke rol dismaturiteit en prematuriteit als oorzaak van een laag geboortegewicht spelen in het verhoogde risico op hart- en vaatziekten.

Ook was het helaas in de verschillende onderzoeken niet mogelijk de samenhang tussen een laag geboortegewicht en het risico op hart- en vaatziekten apart te onderzoeken voor personen van wie de moeder rookte in de zwangerschap. Roken tijdens de zwangerschap komt nog steeds frequent voor en leidt ertoe dat kinderen bij de geboorte gemiddeld 100-150 g lichter zijn dan kinderen van niet-rokende moeders.15 Het ‘medisch verbod’ niet te roken tijdens de zwangerschap zou eigenlijk niet meer genegeerd mogen worden. Dat roken de eigen gezondheid schaadt, weten wij allemaal, maar dat men door tijdens de zwangerschap te roken het kind niet alleen opzadelt met meer ziekte op de kinderleeftijd, maar ook met een toegenomen kans op cardiovasculaire ziekte, is wellicht minder bekend. Indien wij ervoor kunnen zorgen dat minder kinderen in de baarmoeder een groeiachterstand oplopen, betekent dit minder obesitas, hypertensie, hyperlipidemie en uiteindelijk minder vaatziekte op volwassen leeftijd.

Ik dank mw.dr.P.H.M.Peeters en prof.dr.D.E.Grobbee, artsenepidemiologen, voor hun commentaar op dit artikel.