Immunologie in de medische praktijk. XXVII. Mannosebindend lectine, een belangrijke schakel in de aspecifieke of aangeboren afweer

Klinische praktijk
M. van Deuren
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:1214-9
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- In de laatste twee decennia is een 3e route van complementactivatie geïdentificeerd (naast de klassieke en de alternatieve route), de lectineroute waarin het mannosebindend lectine (MBL) een essentiële rol speelt. MBL wordt in de lever geproduceerd.

- Complementactivatie via MBL staat fylogenetisch en functioneel tussen de alternatieve en de klassieke route in en combineert de voordelen van de alternatieve (vroege respons, zonder tussenkomst van antistoffen) met die van de klassieke route (grote doelgerichtheid).

- Door binding van MBL aan het oppervlak van een micro-organisme raken twee aan MBL gekoppelde serineproteasen (MASP1 en MASP2) geactiveerd. Deze enzymen kunnen C4 en C2 activeren waardoor, nu via de lectineroute, het C3-convertase van de klassieke route (C4b2b) ontstaat ruim voordat er specifieke antistoffen aanwezig zijn.

- Het gen voor MBL ligt op de lange arm van chromosoom 10 en bestaat uit een promotorgen en 4 voor het eiwit coderende exonen.

- De prevalentie van mutaties in het MBL-gen bedraagt circa 10, maar in Afrika bezuiden de Sahara tot 30.

- Door MBL-deficiëntie zijn kinderen en volwassenen gepredisponeerd voor allerlei infectieziekten, chronische diarree, tonsillitis, otitis media, pneumonie, (meningokokken)meningitis, sepsis en osteomyelitis.

- Bij sommige infecties zou MBL-deficiëntie mogelijk van voordeel kunnen zijn, omdat bepaalde micro-organismen MBL of complement gebruiken voor invasie in de cel.

Zie ook het artikel op bl. 1219.

Het menselijk immuunsysteem is in hoge mate geëvolueerd. Zo zorgen specifieke antistoffen voor een efficiënte afweer. Het duurt echter 5 tot 7 dagen na het eerste contact met een micro-organisme voordat er genoeg antistoffen zijn. Tot die tijd moet de infectie worden beteugeld door de zogenaamde aspecifieke afweer. Het complementsysteem is hierbij van groot belang.

In de laatste twee decennia is een nieuwe loot van het complementsysteem geïdentificeerd, het mannosebindend lectine (MBL), dat een essentiële rol blijkt te spelen bij de afweer in deze eerste fase. Elders in dit tijdschriftnummer beschrijven Bax et al. een familie met een MBL-deficiëntie.1 Opmerkelijk genoeg komt MBL-deficiëntie, in tegenstelling tot deficiënties van andere delen van het complementsysteem,2 relatief vaak voor: in West-Europa bij naar schatting 10 van de bevolking. MBL-deficiëntie is, naar wordt aangenomen, één van de oorzaken die bepalen of bij het eerste contact met een micro-organisme ziekte ontstaat.3 4

het complementsysteem

Het complementsysteem bestaat uit plasma-eiwitten die kunnen binden aan bepaalde oppervlakten, aan andere complementfactoren of aan antistoffen.2 Na binding treedt activatie op waardoor weer andere complementfactoren worden gebonden en geactiveerd. Wanneer dit op een micro-organisme gebeurt, leidt dit tot snelle eliminatie doordat gebonden complement (vooral C3b) opsoniserend werkt, doordat afgesplitste stukken (zoals C3a en C5a) chemotactisch werken en doordat uiteindelijk het ‘membrane-attack’-complex (gevormd uit de cascade van C5 tot en met C9) lysis bewerkstelligt. Dit wordt schematisch in de figuur weergegeven.

Drie activatieroutes

Binding en dus activatie van het complementsysteem kan op 3 manieren plaatsvinden: via de alternatieve route, de klassieke route of via MBL (de lectineroute). Alledrie de routes leiden tot activatie van een C3-convertase, waarna de verdere afloop van de activatie voor alle routes gelijk is.

Alternatieve route

De alternatieve route is fylogenetisch de oudste. De eerste stap hierbij is hechting van C3b aan het micro-organisme. Na binding en splitsing van factor B vormt zich dan C3bBb, het C3-convertase van de alternatieve route, dat C3 splitst en zo steeds meer C3b bindt. Door de activiteit van deze route vinden, voordat specifieke antistoffen aanwezig zijn, opsonisatie en verdere complementactivatie plaats. Echter, omdat de alternatieve route wordt opgestart na de eerste min of meer toevallige hechting van een C3b-molecuul aan het micro-organisme, is deze wijze van complementactivatie weinig efficiënt. Verder belemmeren verschillende pathogene bacteriën zoals pneumokokken en meningokokken deze complementactivatie doordat zij siaalzuur in hun kapsel hebben en daaraan bindt zich een remmer van de alternatieve route (factor H).

Klassieke route

De klassieke route is fylogenetisch jonger en verloopt vele malen efficiënter, maar er zijn antistoffen voor nodig. Als de antistoffen zich aan het micro-organisme hebben gehecht (vooral IgM maar ook IgG1, en IgG3), is de eerste stap van complementactivatie binding van C1q aan deze antistoffen. Deze binding leidt via activatie van C1r2 en C1s2 tot binding en activering van C4 en C2, waardoor C4b2b, het C3-convertase van de klassieke route, ontstaat. Dat splitst C3 en bindt C3b. Omdat de klassieke route wordt opgestart na hechting van specifieke antistoffen verloopt deze wijze van complementactivatie zeer efficiënt. Toch draagt de klassieke route in de eerste dagen weinig bij aan de afweer. Immers, eerst dienen specifieke antistoffen aanwezig te zijn.

Lectineroute

Complementactivatie via MBL staat fylogenetisch en functioneel tussen de alternatieve en de klassieke route in en combineert de voordelen van de alternatieve route (vroege respons) met die van de klassieke route (grote doelgerichtheid).5 6 Omdat binding van MBL aan een micro-organisme leidt tot activatie van C4 en C2 ruim voordat specifieke antistoffen aanwezig zijn, wordt MBL ook wel een ‘ante-antistof’ genoemd.7

mannosebindend lectine

MBL is een plasma-eiwit dat behoort tot de collectinen.8-11 Dit zijn oligomere moleculen met een collageenachtig deel en een suikerbindend lectinedeel. Het molecuulgewicht van MBL is 400 tot 700 kDa, de structuur ervan lijkt op een boeket tulpen. Een molecuul is samengesteld uit 2 tot 8 ‘tulpen’ van 96 kDa, die elk weer zijn gevormd uit trimeren van 3 identieke peptideketens van 32 kDa. De ‘steel van iedere tulp’ bestaat uit drie als een tripel-?-helix in elkaar gedraaide peptideketens en vormt het collageenachtige deel van het molecuul. Het N-terminale deel hiervan is cysteïnerijk en houdt via disulfidebruggen de trimeren bij elkaar (‘het elastiekje om het boeket’). De ‘bloemknoppen’ worden gevormd door het bolvormige carboxyterminale lectinedeel. Hieraan binden suikers zoals N-acetylglucosamine, mannose en N-acetylgalactosamine.12 13 Doordat de afstand tussen de drie suikerbindingsplaatsen op het MBL 54 Å bedraagt, bindt MBL vooral aan repeterende suikerstructuren zoals die voorkomen op micro-organismen.14 Zo fungeert MBL als een soort universeel antilichaam dat bindt aan verschillende micro-organismen, waaronder virussen, bacteriën, schimmels en parasieten.15-20 Overigens zijn sommige bacteriën zoals Haemophilus influenzae en meningokokken door hun kapsel wel enigszins beschermd tegen binding van MBL.18 19

Complementactivatie

Binding van MBL aan een micro-organisme beïnvloedt de cytokineproductie21 22 en werkt naar alle waarschijnlijkheid opsoniserend dankzij de aanwezigheid van veronderstelde MBL-receptoren op macrofagen en granulocyten.15 23-25 Belangrijker is echter de inductie van complementactivatie. Door binding van MBL raken twee aan MBL gekoppelde serineproteasen (‘MBL-associated serine protease’ (MASP)1 en MASP2) geactiveerd.26 27 Deze enzymen, die sterke homologie vertonen met de aan C1q gekoppelde proënzymen C1r en C1s, kunnen C4 en C2 activeren waardoor, nu via de lectineroute, het C3-convertase van de klassieke route (C4b2b) ontstaat ruim voordat er specifieke antistoffen aanwezig zijn. Aldus is MBL van groot belang voor de afweer bij jonge kinderen vanaf het moment dat de maternale antistoffen verdwenen zijn en in de vroege fase van iedere eerste infectie.

De productie van MBL vindt plaats in de lever en mogelijk in de nier.28 Per individu wordt de serumconcentratie bepaald door de leeftijd en de aanwezigheid van een acutefasereactie. Direct na de geboorte stijgt de MBL-serumconcentratie snel tot een maximum op de leeftijd van 1 maand, hierna daalt de concentratie weer tot ongeveer 12 jaar wanneer het volwassen niveau wordt bereikt.29-32 Tijdens een acutefasereactie kan de serumconcentratie drievoudig stijgen.33-35 De interindividuele variatie wordt vooral bepaald door aanwezigheid van mutaties in het structurele gen.

genetica van mbl

Het gen voor MBL ligt op de lange arm van chromosoom 10 en bestaat uit een promotorgen en 4 voor het eiwit coderende exonen.36 37 Het promotorgen lijkt op dat van acutefase-eiwitten. Polymorfisme hierin verklaart de mate van stijging van de MBL-serumconcentratie na een acutefasestimulus.38 Drie puntmutaties in codon 52, 54 en 57 in exon 1, het exon dat codeert voor het cysteïnerijke N-terminale domein van de peptideketen, verklaren de interindividuele verschillen in de MBL-serumconcentratie.

Bij een mutatie in codon 52 komt er in de plaats van arginine een cysteïnemolecuul, bij een in codon 54 in de plaats van glycine een aspartaatmolecuul en bij een codon-57-mutatie in de plaats van een ander glycine een glutamaatmolecuul.39-41 Doordat er bij de codon-54- en -57-mutaties een groot dicarboxylaminozuur in de plaats komt van een klein glycinemolecuul, wordt de regelmaat in de peptideketen verbroken en wordt assemblage van de tripelhelix belemmerd, een fenomeen dat vergelijkbaar is met het collageendefect bij osteogenesis imperfecta.42 Bij homozygotie voor deze mutaties is aldus oligomerisatie onmogelijk en komen er slechts monomeren zonder MASP voor. Bij heterozygotie is de serumconcentratie van oligomeer MBL 1/8 van die bij normale individuen.40 41 43 Dit komt omdat bij heterozygotie de helft van de peptideketens afwijkend is en daarmee de theoretische kans op een normale tripelhelix 1/8 is (1/2 × 1/2 × 1/2).39 Bij heterozygotie voor de codon-52-mutatie is de serumconcentratie ongeveer gehalveerd, naar wordt aangenomen omdat MBL door een extra disulfidebrug makkelijker intracellulair wordt afgebroken.41

De prevalentie van de mutaties in het MBL-gen is bij verschillende bevolkingsgroepen bekend. In Engeland en Denemarken is de prevalentie van de mutatie in codon 52, 54 en 57 respectievelijk ongeveer 5, 14 en 2.40 41 43-46 In Afrika ten zuiden van de Sahara is de prevalentie van de codon-57-mutatie veel hoger: 23-29.47 Volgens sommige onderzoeken is bij volwassenen de prevalentie van met name homozygotie voor de codon-54-mutatie lager dan op basis van de allelfrequentie kan worden geschat.40 41 48 Dit suggereert dat MBL-deficiëntie een risicofactor is voor vroeg overlijden. Echter, de hoge prevalentie van mutaties in bepaalde bevolkingsgroepen wijst erop dat het hebben van zo'n mutatie ook een zeker voordeel oplevert.49

infectieziekten en mbl

In 1968 beschreven Miller et al. een kind met recidiverende infecties en diarree dat een erfelijke immuunstoornis had bestaande uit een afwezige opsonisatie van bakkersgist.50 Latere waarnemingen, onder anderen bij kinderen met onbegrepen infecties, toonden dat het ging om een veel algemener voorkomende afwijking, die zelfs bij bijna 8 van de bevolking bleek voor te komen.40 51 In 1989 werd duidelijk dat het ging om een MBL-deficiëntie.45 MBL-deficiëntie predisponeert in de kinderleeftijd voor chronische diarree, tonsillitis, otitis media, pneumonie, meningitis, sepsis, osteomyelitis en voor infecties met Staphylococcus aureus, Eschericha coli, Candida, Streptococcus, H. influenzae en Neisseria meningitidis.52 Onlangs vonden Hibberd et al.53 dat in Engeland eenderde van alle meningokokkeninfecties verklaard wordt door MBL-deficiëntie.

Kinderen die een heterozygote MBL-mutatie hebben, lopen een twee keer zo grote kans om met een infectieziekte in het ziekenhuis te worden opgenomen dan gewone kinderen.54 Bij homozygotie is het beloop vaak ernstiger.54 55 Bij volwassenen is een soortgelijk patroon gevonden: beschreven zijn onder andere recidiverende Staphylococcus epidermidis-bacteriemieën, gedissemineerde gonokokkeninfecties, pyogene infecties en Cryptosporidium-diarree.52 56-60 Patiënten met cystische fibrose en tevens een MBL-mutatie hebben vaker infecties met Pseudomonas aeruginosa of Burkholderia cepacia en onder meer hierdoor een 8 jaar kortere levensverwachting dan patiënten met alleen cystische fibrose.61 Bij HIV-seropositiviteit verloopt door het optreden van opportunistische infecties de progressie naar aids sneller als er tevens sprake is van MBL-deficiëntie.55 Ook wordt bij patiënten met de laat optredende (‘late-onset’) vorm van hypogammaglobulinemie het ziektebeeld vroeger manifest als er tevens MBL-deficiëntie is.62

Mogelijk heeft MBL-deficiëntie ook voordelen. Zo is gesteld dat een lage MBL-serumconcentratie beschermt tegen intracellulaire infecties waarbij de micro-organismen MBL of complement gebruiken voor invasie in de cel zoals bij Leishmania, Mycobacterium leprae of Mycobacterium tuberculosis.43 63 64 Dit zou de hoge prevalentie van codon-57-mutaties in Afrika kunnen verklaren.

niet-infectieuze ziekten en mbl

Vergelijkbaar aan de bevinding dat defecten in complementfactoren van de klassieke route gepaard gaan met een gestoorde klaring van immuuncomplexen en een verhoogde kans op lupus erythematodes disseminatus (SLE), is er ook een positief verband aangetoond tussen MBL-deficiëntie en SLE.65-68 Eveneens is de kans op reumatoïde artritis verhoogd,69 en predisponeert maternale MBL-deficiëntie voor recidiverende miskramen.70 71 Voorts lijkt MBL betrokken bij de pathogenese van verschillende glomerulonefritiden.72-74 De pathofysiologische verklaringen voor deze bevindingen zijn vooralsnog speculatief.

conclusie

In de laatste 20 jaar is duidelijk geworden dat MBL, en daarmee complementactivatie via de lectineroute, een sleutelrol spelen in de aangeboren afweer tegen infecties. MBL fungeert hierbij als een zogenaamd ante-antistof en is vooral van belang bij kinderen van 0,5 tot 2 jaar en in de vroege fase bij een eerste contact met een pathogeen micro-organisme. MBL-deficiëntie komt vaak voor. Bij onbegrepen recidiverende infecties en bij het familiair vóórkomen van (bijzondere) infecties dient MBL-deficiëntie dan ook in de differentiaaldiagnose betrokken te worden.

Bepaling van de MBL-serumconcentratie geschiedt in Nederlandse ziekenhuislaboratoria (nog) niet routinematig. Wel wordt de bepaling uitgevoerd in het Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst in Amsterdam (ir.R.van Zwieten), het Eemland Ziekenhuis in Amersfoort (prof.dr.H. van Dijk) en het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen (dr.I.S.Klasen).

In dit artikel zijn de discussies over MBL verwerkt die werden gevoerd met M.W.Turner, D.Jack en N.Klein van de Immunobiology Unit van het Institute of Child Health in Londen.

Literatuur
  1. Bax WA, Cluysenaer OJJ, Bartelink AKM, Aerts PC, EzekowitzRAB, Dijk H van. Immunologie in de medische praktijk. XXVIII. Gevoeligheidvoor meningokokkenziekte door een familiair tekort aan mannosebindendlectine. Ned Tijdschr Geneeskd2000;144:1219-23.

  2. Siegert CE, Es LA van, Daha MR. Het complementsysteem ende klinische gevolgen van stoornissen.Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2268-73.

  3. Turner MW. Deficiency of mannan binding protein - a newcomplement deficiency syndrome. Clin Exp Immunol 1991;86 Suppl1:53-6.

  4. Turner MW. Mannose-binding lectin (MBL) in health anddisease. Immunobiology 1998;199:327-39.

  5. Ji X, Azumi K, Sasaki M, Nonaka M. Ancient origin of thecomplement lectin pathway revealed by molecular cloning of mannan bindingprotein-associated serine protease from a urochordate, the Japanese ascidian,Halocynthia roretzi. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:6340-5.

  6. Endo Y, Takahashi M, Nakao M, Saiga H, Sekine H,Matsushita M, et al. Two lineages of mannose-binding lectin-associated serineprotease (MASP) in vertebrates. J Immunol 1998;161:4924-30.

  7. Ezekowitz RAB. Ante-antebody immunity. Curr Opin Immunol1991;1:60-2.

  8. Hoppe HJ, Reid KB. Collectins - soluble proteinscontaining collagenous regions and lectin domains - and their roles in innateimmunity. Protein Sci 1994;3:1143-58.

  9. Hansen S, Holmskov U. Structural aspects of collectins andreceptors for collectins. Immunobiology 1998;199:165-89.

  10. Epstein J, Eichbaum Q, Sheriff S, Ezekowitz RA. Thecollectins in innate immunity. Curr Opin Immunol 1996;8:29-35.

  11. Lu J. Collectins: collectors of microorganisms for theinnate immune system. Bioessays 1997;19:509-18.

  12. Sastry K, Ezekowitz RA. Collectins: pattern recognitionmolecules involved in first line host defense. Curr Opin Immunol1993;5:59-66.

  13. Holmskov U, Malhotra R, Sim RB, Jensenius JC. Collectins:collagenous C-type lectins of the innate immune defense system. Immunol Today1994;15:67-74.

  14. Weis WI, Drickamer K. Trimeric structure of a C-typemannose-binding protein. Structure 1994;2:1227-40.

  15. Turner MW. Mannose-binding lectin: the pluripotentmolecule of the innate immune system. Immunol Today 1996;17:532-40.

  16. Hartshorn KL, Sastry K, White MR, Anders EM, Super M,Ezekowitz RA, et al. Human mannose-binding protein functions as an opsoninfor influenza A viruses. J Clin Invest 1993;91:1414-20.

  17. Haurum JS, Thiel S, Jones IM, Fischer PB, Laursen SB,Jensenius JC. Complement activation upon binding of mannan-binding protein toHIV envelope glycoproteins. Aids 1993;7:1307-13.

  18. Emmerik LC van, Kuijper EJ, Fijen CA, Dankert J, Thiel S.Binding of mannan-binding protein to various bacterial pathogens ofmeningitis. Clin Exp Immunol 1994;97:411-6.

  19. Jack DL, Dodds AW, Anwar N, Ison CA, Law A, Frosch M, etal. Activation of complement by mannose-binding lectin on isogenic mutants ofNeisseria meningitidis serogroup B. J Immunol 1998; 160:1346-53.

  20. Kuhlman M, Joiner K, Ezekowitz RA. The humanmannose-binding protein functions as an opsonin. J Exp Med1989;169:1733-45.

  21. Chaka W, Verheul AF, Vaishnav VV, Cherniak R, ScharringaJ, Verhoef J, et al. Induction of TNFalpha in human peripheral bloodmononuclear cells by the mannoprotein of Cryptococcus neoformans involveshuman mannose binding protein. J Immunol 1997; 159:2979-85.

  22. Ghezzi MC, Raponi G, Angeletti S, Mancini C.Serum-mediated enhancement of TNF-alpha release by human monocytes stimulatedwith the yeast form of Candida albicans. J Infect Dis1998;178:1743-9.

  23. Reid KB, Colomb MG, Loos M. Complement component C1 andthe collectins: parallels between routes of acquired and innate immunity.Immunol Today 1998;19:56-9.

  24. Tenner AJ. C1q receptors: regulating specific functionsof phagocytic cells. Immunobiology 1998;199:250-64.

  25. Sim RB, Moestrup SK, Stuart GR, Lynch NJ, Lu J, SchwaebleWJ, et al. Interaction of C1q and the collectins with the potential receptorscalreticulin (cC1qR/collectin receptor) and megalin. Immunobiology1998;199:208-24.

  26. Matsushita M, Endo Y, Fujita T. MASP1 (MBL-associatedserine protease 1). Immunobiology 1998;199:340-7.

  27. Vorup-Jensen T, Jensenius JC, Thiel S. MASP-2, the C3convertase generating protease of the MBLectin complement activating pathway.Immunobiology 1998;199:348-57.

  28. Morio H, Kurata H, Katsuyama R, Oka S, Kozutsumi Y,Kawasaki T. Renal expression of serum-type mannan-binding protein in rat. EurJ Biochem 1997;243:770-4.

  29. Terai I, Kobayashi K. Perinatal changes in serummannose-binding protein (MBP)levels. Immunol Lett 1993;38:185-7.

  30. Thiel S, Bjerke T, Hansen D, Poulsen LK, Schiotz PO,Jensenius JC. Ontogeny of human mannan-binding protein, a lectin of theinnate immune system. Pediatr Allergy Immunol 1995;6:20-3.

  31. Lau YL, Chan SY, Turner MW, Fong J, Karlberg J.Mannose-binding protein in preterm infants: developmental profile andclinical significance. Clin Exp Immunol 1995;102:649-54.

  32. Aittoniemi J, Miettinen A, Laippala P, Isolauri E,Viikari J, Ruuska T, et al. Age-dependent variation in the serumconcentration of mannan-binding protein. Acta Paediatr1996;85:906-9.

  33. Aittoniemi J, Rintala E, Miettinen A, Soppi E. Serummannan-binding lectin (MBL) in patients with infection: clinical andlaboratory correlates. Apmis 1997;105:617-22.

  34. Ezekowitz RA, Day LE, Herman GA. A human mannose-bindingprotein is an acute-phase reactant that shares sequence homology with othervertebrate lectins. J Exp Med 1988;167:1034-46.

  35. Thiel S, Holmskov U, Hviid L, Laursen SB, Jensenius JC.The concentration of the C-type lectin, mannan-binding protein, in humanplasma increases during an acute phase response. Clin Exp Immunol1992;90:31-5.

  36. Sastry K, Herman GA, Day L, Deignan E, Bruns G, MortonCC, et al. The human mannose-binding protein gene. Exon structure reveals itsevolutionary relationship to a human pulmonary surfactant gene andlocalization to chromosome 10. J Exp Med 1989;170:1175-89.

  37. Taylor ME, Brickell PM, Craig RK, Summerfield JA.Structure and evolutionary origin of the gene encoding a human serummannose-binding protein. Biochem J 1989;262:763-71.

  38. Madsen HO, Garred P, Thiel S, Kurtzhals JA, Lamm LU,Ryder LP, et al. Interplay between promoter and structural gene variantscontrol basal serum level of mannan-binding protein. J Immunol 1995;155:3013-20.

  39. Sumiya M, Super M, Tabona P, Levinsky RJ, Arai T, TurnerMW, et al. Molecular basis of opsonic defect in immunodeficient children.Lancet 1991;337:1569-70.

  40. Lipscombe RJ, Sumiya M, Hill AV, Lau YL, Levinsky RJ,Summerfield JA, et al. High frequencies in African and non-Africanpopulations of independent mutations in the mannose binding protein gene. HumMol Genet 1992;1:709-15.

  41. Madsen HO, Garred P, Kurtzhals JA, Lamm LU, Ryder LP,Thiel S, et al. A new frequent allele is the missing link in the structuralpolymorphism of the human mannan-binding protein. Immunogenetics1994;40:37-44.

  42. Sykes B. Genetics cracks bone disease. Nature1987;330:607-8.

  43. Garred P, Madsen HO, Kurtzhals JA, Lamm LU, Thiel S, HeyAS, et al. Diallelic polymorphism may explain variations of the bloodconcentration of mannan-binding protein in Eskimos, but not in blackAfricans. Eur J Immunogenet 1992;19:403-12.

  44. Turner MW, Seymour ND, Kazatchkine MD, Mowbray JF.Suboptimal C3b/C3bi deposition and defective yeast opsonization. II. Partialpurification and preliminary characterization of an opsonic co-factor able tocorrect sera with the defect. Clin Exp Immunol 1985;62:435-41.

  45. Super M, Thiel S, Lu J, Levinsky RJ, Turner MW.Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect ofopsonisation. Lancet 1989;2:1236-9.

  46. Mead R, Jack D, Pembrey M, Tyfield L, Turner M.Mannose-binding lectin alleles in a prospectively recruited UK population.The ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood.Lancet 1997;349:1669-70.

  47. Lipscombe RJ, Beatty DW, Ganczakowski M, Goddard EA,Jenkins T, Lau YL, et al. Mutations in the human mannose-binding proteingene: frequencies in several population groups. Eur J Hum Genet1996;4:13-9.

  48. Richardson VF, Larcher VF, Price JF. A common congenitalimmunodeficiency predisposing to infection and atopy in infancy. Arch DisChild 1983;58:799-802.

  49. Turner MW. The lectin pathway of complement activation.Res Immunol 1996;147:110-5.

  50. Miller ME, Seals J, Kaye R, Levitsky LC. A familial,plasma-associated defect of phagocytosis. A new cause of recurrent bacterialinfections. Lancet 1968(ii):60-3.

  51. Soothill JF, Harvey BA. Defective opsonization. A commonimmunity deficiency. Arch Dis Child 1976;51:91-9.

  52. Summerfield JA, Ryder S, Sumiya M, Thursz M, Gorchein A,Monteil MA, et al. Mannose binding protein gene mutations associated withunusual and severe infections in adults. Lancet 1995;345:886-9.

  53. Hibberd ML, Sumiya M, Summerfield JA, Booy R, Levin M.Association of variants of the gene for mannose-binding lectin withsusceptibility to meningococcal disease. Lancet 1999;353:1049-53.

  54. Summerfield JA, Sumiya M, Levin M, Turner MW. Associationof mutations in mannose binding protein gene with childhood infection inconsecutive hospital series. BMJ 1997;314:1229-32.

  55. Garred P, Madsen HO, Balslev U, Hofmann B, Pedersen C,Gerstoft J, et al. Susceptibility to HIV infection and progression of AIDS inrelation to variant alleles of mannose-binding lectin. Lancet1997;349:236-40.

  56. Forster GE, Pinching AJ, Ison CA, Easmon CS, Munday PE.New microbial and host factors in disseminated gonococcal infection: casereport. Genitourin Med 1987;63:169-71.

  57. Lacey CJ, Pinching AJ. Concurrent hepatitis B anddisseminated gonococcal infection associated with defective opsonisation.Lancet 1988;1:185.

  58. Baker LR, Brown AL, Stephenson JR, Tabaqchali S,Zatouroff M, Parkin JM, et al. Bacteraemia due to recurrent reinfection withStaphylococcus epidermidis associated with defective opsonisation andprocidin function in serum. J Clin Pathol 1993;46:398-402.

  59. Palmer SR, Corson J, Hall R, Payne S, Ludlow J, Deere B,et al. Meningococcal disease in Wales: clinical features, outcome and publichealth management. J Infect 1992;25:321-8.

  60. Jacyna MR, Parkin J, Goldin R, Baron JH. Protractedenteric cryptosporidial infection in selective immunoglobulin A andsaccharomyces opsonin deficiencies. Gut 1990;31:714-6.

  61. Garred P, Pressler T, Madsen HO, Frederiksen B, SvejgaardA, Hoiby N, et al. Association of mannose-binding lectin gene heterogeneitywith severity of lung disease and survival in cystic fibrosis. J Clin Invest1999;104:431-7.

  62. Mullighan CG, Marshall SE, Welsh KI. Mannose bindinglectin polymorphisms are associated with early age of disease onset andautoimmunity in common variable immunodeficiency. Scand J Immunol2000;51:111-22.

  63. Garred P, Harboe M, Oettinger T, Koch C, Svejgaard A.Dual role of mannan-binding protein in infections: another case of heterosis?Eur J Immunogenet 1994;21:125-31.

  64. Garred P, Richter C, Andersen AB, Madsen HO, Mtoni I,Svejgaard A, et al. Mannan-binding lectin in the sub-Saharan HIV andtuberculosis epidemics. Scand J Immunol 1997;46:204-8.

  65. Davies EJ, Snowden N, Hillarby MC, Carthy D, Grennan DM,Thomson W, et al. Mannose-binding protein gene polymorphism, in systemiclupus erythematosus. Arthritis Rheum 1995;38:110-4.

  66. Senaldi G, Davies ET, Peakman M, Vergani D, Lu J, ReidKB. Frequency of mannose-binding protein deficiency in patients with systemiclupus erythematosus. Arthritis Rheum 1995;38:1713-4.

  67. Lau YL, Lau CS, Chan SY, Karlberg J, Turner MW.Mannose-binding protein in Chinese patients with systemic lupuserythematosus. Arthritis Rheum 1996;39:706-8.

  68. Ip WK, Chan SY, Lau CS, Lau YL. Association of systemiclupus erythematosus with promoter polymorphisms of the mannose-binding lectingene. Arthritis Rheum 1998;41:1663-8.

  69. Graudal NA, Homann C, Madsen HO, Svejgaard A, Jurik AG,Graudal HK, et al. Mannan binding lectin in rheumatoid arthritis. Alongitudinal study. J Rheumatol 1998;25:629-35.

  70. Kilpatrick DC, Bevan BH, Liston WA. Association betweenmannan binding protein deficiency and recurrent miscarriage. Hum Reprod1995;10:2501-5.

  71. Christiansen OB, Kilpatrick DC, Souter V, Varming K,Thiel S, Jensenius JC. Mannan-binding lectin deficiency is associated withunexplained recurrent miscarriage. Scand J Immunol 1999;49:193-6.

  72. Endo M, Ohi H, Ohsawa I, Fujita. T, Matsushita M, Fujita.T. Glomerular deposition of mannose-binding lectin (MBL) indicates a novelmechanism of complement activation in IgA nephropathy. Nephrol DialTransplant 1998;13:1984-90.

  73. Endo M, Ohi H, Ohsawa I, Fujita T, Matsushita M.Complement activation through the lectin pathway in patients withHenoch-Schonlein purpura nephritis. Am J Kidney Dis 2000;35:401-7.

  74. Lhotta K, Wurzner R, Konig P. Glomerular deposition ofmannose-binding lectin in human glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant1999;14:881-6.

Auteursinformatie

Universitair Medisch Centrum St. Radboud, afd. Algemeen Interne Geneeskunde, Postbus 9101, 6500 HB Nijmegen.

Contact Dr.ir.M.van Deuren, internist (m.vandeuren@aig.azn.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

E.J.
Kuijper

Amsterdam, augustus 2000,

Mannosebindend lectine (MBL) is een molecuul met sterke gelijkenis aan C1q dat bindt aan koolhydraatstructuren in de celwand van bacteriën en aldus het doden (de ‘killing’) van bacteriën en fagocytose kan bevorderen, zoals Van Deuren beschrijft (2000:1214-9). 1 Deficiënties van MBL komen veel voor (ongeveer 10% van de bevolking) en zouden ook samenhangen met een verhoogde gevoeligheid voor meningokokkenziekte, maar onderzoek hiernaar heeft (nog) geen duidelijke conclusie toegelaten.2 3 Dit hangt vooral samen met het probleem van de definiëring van MBL-deficiëntie. Hoewel inmiddels een aantal puntmutaties in het promotorgen en in de eiwitcoderende exonen is gevonden, is het onduidelijk of deze mutaties altijd samengaan met lage serumconcentraties MBL en/of een verminderde functie.

Wij hebben daarom met veel belangstelling het artikel gelezen van Bax et al. (2000:1219-23), waarin zij een Nederlandse familie beschrijven met 3 MBL-deficiënte leden die een meningokokkeninfectie hadden doorgemaakt en 4 andere MBL-deficiënte leden die (nog) geen meningokokkeninfectie doormaakten. Onze kritiek richt zich op de definitie van MBL-deficiëntie in deze familie. Helaas ontbreekt in het artikel een moleculair-biologische verificatie van de MBL-deficiëntie. De auteurs beschouwen een serumconcentratie lager dan 10% van de normaalwaarde (overeenkomend met ≤ 250 ng/ml) als MBL-deficiëntie, terwijl verschillende andere onderzoekers een grens hanteren van 100 ng/ml, gebaseerd op een activiteitsvermindering van MBL die pas bij 5% van de normaalwaarde aan te tonen is.2 Zou deze grens van 100 ng/ml worden toegepast op de Nederlandse familie, dan zou slechts 1 van de 3 familieleden met meningokokkenziekte een MBL-deficiëntie hebben.

Dit probleem van de hantering van MBL-serumconcentraties als een maat voor het bestaan van een familiaire deficiëntie zijn wij ook tegengekomen bij onderzoek via het Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis naar families waarin meningokokkenziekte veel voorkomt. Na uitsluiting van de verschillende vormen van complementdeficiënties die predisponeren voor meningokokkenziekte, resteerden er nog 4 families waarvan 20 leden onderzocht werden op het bestaan van MBL-deficiëntie (tabel). Er bestond geen significant verschil tussen de familieleden met serumconcentraties < 250 ng/ml die wel of geen meningokokkeninfectie hadden doorgemaakt. In serum van 37 gezonde Nederlandse bloeddonoren was er bij er 8 (21&percnt;) een MBL-concentratie ≤ 250 ng/ml. Zouden wij het criterium van 100 ng/ml gebruiken, dan had van de 20 onderzochte familieleden slechts 1 (5&percnt;) persoon (zonder voorafgaande meningokokkeninfectie) een MBL-deficiëntie. Ter vergelijking: bij 3 (8&percnt;) van 37 onderzochte bloeddonoren was de serumconcentratie MBL ≤ 100 ng/ml.4 Op dit moment is het nog onvoldoende duidelijk bij welke serumconcentratie er van MBL-deficiëntie gesproken kan worden en zal de voorkeur uitgaan naar een genetische diagnose op grond van mutaties in het promotorgen of eiwitcoderende exonen.

E.J. Kuijper
M. Drogari-Apiranthitou
T.W. Kuijpers
C.A.P. Fijen
Literatuur
  1. Emmerik LC van, Kuijper EJ, Fijen CAP, Dankert J, Thiel S. Binding of mannan-binding protein to various bacterial pathogens of meningitis. Clin Exp Immunol 1994;97:411-6.

  2. Garred P, Michaelsen TE, Bjune G, Thiel S, Svejgaard A. A low serum concentration of mannan-binding protein is not associated with serogroup B or C meningococcal disease. Scand J Immunol 1993;37:468-70.

  3. Hibberd ML, Sumiya M, Summerfield JA, Booy R, Levin M. Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Lancet 1999;353:1049-53.

  4. Kuijper EJ, Fijen CAP, Dankert J, Thiel S. Mannose-binding lectin and meningococeal disease &lsqb;letter&rsqb;. Lancet 1999;354:338.

W.A.
Bax

Amersfoort, september 2000,

Collega Kuijper et al. wijzen er terecht op dat de door ons gebruikte onderste grens van de normaalwaarde voor mannosebindend lectine (MBL) in zekere zin arbitrair is. Dit hebben wij in het artikel reeds besproken. Helaas worden wij allen beperkt door het ontbreken van algemeen geaccepteerde MBL-normaalwaarden, zeker in samenhang met de onderliggende genetische variantie van het MBL en promotorgen. Het lijkt ons echter niet juist in plaats van de ene arbitraire ondergrens (10&percnt;) een andere (5&percnt;) te introduceren. Waar de door Kuijper et al. geciteerde auteurs 5&percnt; van normaal als grens voor MBL-deficiëntie aanhouden,1 noemen de door ons geciteerde publicaties 10&percnt; als ondergrens.2 3 Wie heeft gelijk?

MBL bestaat uit 3 identieke subunits die als een soort tripelhelix met elkaar verbonden zijn. Bij heterozygotie voor MBL-deficiëntie is derhalve de kans dat er een goed gevouwen en daarmee actief MBL gevormd wordt 0,5 × 0,5 × 0,5 = 0,125, zoals wij schreven. Een ondergrens van 10&percnt; van de normale serumspiegel lijkt dus theoretisch wellicht beter dan 5&percnt;. In ons geval, bij een gemiddelde normale serumwaarde MBL van 2,5 mg/l, zou dit betekenen dat heterozygote deficiëntie zou kunnen resulteren in een ondergrens van 0,31 mg/l. Overigens hebben wij in een recentere representatieve steekproef uit de Nederlandse populatie (416 personen van 3-85 jaar) de MBL-spiegel bepaald. Gemiddeld was deze 1,85 mg/l (aritmetisch gemiddelde).4 Volgens deze bevinding zou de juiste ondergrens van onze bepaling 0,125 × 1,85 = 0,231 mg/l zijn. Ook deze waarde zou onze conclusies niet hebben veranderd.

Tot slot noemen wij op deze plaats dat de in onze meningokokkengevoelige familie gevonden lage serumspiegels inmiddels zijn gerelateerd aan varianten van het MBL-gen en van de promotorregio. De resultaten van dit onderzoek geven aan dat de gevonden waarden < 0,250 mg/l inderdaad van MBL-deficiënte individuen afkomstig zijn.

De conclusie van Kuijper et al. dat de voorkeur dient uit te gaan naar analyse van het genotype boven die van het fenotype lijkt ons dan ook eenzijdig. Bij zoveel resterende vragen over een zo wijd verbreid immuundefect zouden wij vooralsnog zowel serumconcentratie als genvarianten in de analysen willen betrekken.

W.A. Bax
O.J.J. Cluysenaer
A.K.M. Bartelink
P.C. Aerts
R.A.B. Ezekowitz
H. van Dijk
Literatuur
  1. Garred P, Michaelsen TE, Bjune G, Thiel S, Svejgaard A. A low serum concentration of mannan-binding protein is not associated with serogroup B or C meningococcal disease. Scand J Immunol 1993;37:468-70.

  2. Hibberd ML, Sumiya M, Summerfield JA, Booy R, Levin M. Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Lancet 1999;353:1049-53.

  3. Super M, Thiel S, Lu J, Levinsky RJ, Turner MW. Association of low levels of mannan-binding protein with a common defect of opsonisation. Lancet 1989;ii:1236-9.

  4. Kuipers S, Harmsen T, Mascini E, Takahashi K, Dijk H van. Mannose-binding lectin in the Netherlands: prevalence of normal and aberrant levels in a healthy population. Immunopharmacology 2000;49S:87.