De rol van het complementsysteem in de afweer tegen infecties en nieuwe bepalingsmogelijkheden van de activatieroutes

Klinische praktijk
M.A. Seelen
L.A. Trouw
M.R. Daha
A. Roos
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148:2318-23
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Het complementsysteem speelt een centrale rol in de afweer tegen infecties.

- Deficiënties van complementcomponenten in een van de drie routes van complementactivatie kunnen leiden tot ernstige recidiverende infecties; deze routes zijn de klassieke route, de alternatieve route en de lectineroute.

- Door een nieuw ontwikkelde, eenvoudige ELISA-meetmethode is het mogelijk geworden om de functionele biologische activiteit van de gehele lectineroute te meten; met de nieuwe methode kan op gelijke wijze de functionele activiteit van de klassieke en de alternatieve route worden aangetoond.

Voor een effectieve afweer tegen micro-organismen is het menselijk lichaam afhankelijk van de aangeboren en de verworven afweer, waarbij het aangeboren immuunsysteem van essentieel belang is voor het genereren van een adequate immuunrespons. Het aangeboren immuunsysteem maakt gebruik van receptoren die patronen kunnen herkennen op binnendringende micro-organismen: ‘pattern recognition receptors’ (PRR's).1 Deze receptoren kunnen op de celmembraan voorkomen of uitgescheiden worden in de bloedbaan. PRR's zijn aanwezig op antigeenpresenterende cellen, zoals macrofagen en dendritische cellen, en op mucosale oppervlakten in de vorm van defensinen en surfactanteiwitten. Deze PRR's vormen een verbinding tussen het aangeboren en het adaptieve immuunsysteem.2-4

Een van de functies van PRR's is het activeren van het complementsysteem, een belangrijke component van de aangeboren afweer.5 6 Het complementsysteem kan via 3 routes geactiveerd worden, waardoor er biologisch actieve componenten ontstaan die een rol spelen in de eerstelijnsafweer tegen binnendringende micro-organismen. Daarnaast speelt het complementsysteem een rol in de interactie van het aangeboren afweersysteem met het adaptieve immuunsysteem.7 Deficiënties in het complementsysteem kunnen tot recidiverende infecties leiden.

Naast de klassieke route en de alternatieve route van complementactivatie is als laatste de lectineroute beschreven.8 Ook een goed functionerende lectineroute is van belang bij de afweer tegen pathogene micro-organismen.9 Recent is er op Europees niveau een nieuwe methode ontwikkeld om de functionele biologische activiteit van de 3 routes van complementactivatie op een eenvoudige wijze bij patiënten te bepalen. Het vaststellen van een verminderde functionele activiteit in een van de activatieroutes is reden voor verder onderzoek naar een primaire of verworven complementdeficiëntie.

het complementsysteem: 3 activatieroutes

Het complementsysteem is ontdekt als een hittelabiele factor in het bloed met een ‘complementaire’ activiteit in het elimineren van bacteriën, dat wil zeggen complementair aan de functie van de aanwezige antilichamen gericht tegen bacteriën.

Klassieke route

De eerst beschreven route, de klassieke route, wordt in de eerste plaats geactiveerd door binding van C1 aan complexen van antigeen en immunoglobulinen, maar daarnaast ook door sommige virussen en gramnegatieve bacteriën, door C-reactieve proteïne gebonden aan het ligand en door apoptotische cellen.5 De componenten betrokken bij de klassieke route zijn genummerd van C1 tot en met C9 (figuur). Het laatste deel van de cascade, C5 tot en met C9, is het gemeenschappelijke terminale deel van de 3 activatieroutes.

Alternatieve route

De componenten van de alternatieve route worden aangeduid met een ‘factor’ die gevolgd wordt door een letter. De alternatieve route wordt geactiveerd door oppervlakten van bacteriën, schimmels en virussen, maar ook door IgA-bevattende immuuncomplexen en tumorcellen, waardoor spontaan gehydrolyseerd C3 als complex met factor B wordt gestabiliseerd, hetgeen leidt tot de vorming van C3-convertase onder invloed van factor D en P (properdine) (zie de figuur).

Lectineroute

De lectineroute wordt geactiveerd door terminale suikergroepen op het oppervlak van micro-organismen zoals bacteriën, virussen, schimmels en parasieten.10 11 Hieraan bindt het endogene eiwit mannosebindend lectine (MBL), de eerste component van de lectineroute, dat daardoor deel uitmaakt van de patroonherkennende moleculen van het aangeboren immuunsysteem.12 Niet alleen MBL is in staat om de lectineroute te activeren, ook van 2 van de leden van de zogenaamde ficolinefamilie is deze eigenschap aangetoond.13 14 In de circulatie komt MBL voor als complex met MBL-‘associated’ serineprotease(MASP)-1, -2 en -3. Activatie van de complementcascade vindt plaats via het aan MBL gekoppelde MASP-2. C4 wordt door MASP-2 geactiveerd en vervolgens C2, waarna weer een C3-convertase, C4b2a, gevormd wordt (zie de figuur).15

De activatie van zowel de klassieke route, de alternatieve route als de lectineroute leidt tot vorming van een C3-splitsend enzym, het C3-convertase. Het C3-convertase voor de klassieke route en de lectineroute is C4b2a en het C3-convertase voor de alternatieve route is C3bBb. Behalve voor het activeren van de terminale route kan geactiveerd C3 (C3b) ook als opsonine dienen, evenals trouwens de afbraakproducten van C3b, namelijk iC3b en C3dg.

rol van complement bij afweer tegen infecties

Het complementsysteem is een belangrijk onderdeel van de aangeboren afweer tegen micro-organismen. Met name in de eerste dagen na het binnendringen van een micro-organisme is het immuunsysteem afhankelijk van de aangeboren afweer. Het complementsysteem speelt hierin op 3 verschillende manieren een rol.

Opsonisatie

Een van de belangrijkste functies van het complementsysteem is het opsoniseren van micro-organismen.16 Door opsonisatie van het micro-organisme met complementcomponenten wordt het gemakkelijker voor fagocyten deze micro-organismen te fagocyteren. Bij de opsonisatie spelen met name de afsplitsfragmenten van complementcomponent C3, namelijk C3b, iC3b en C3d, een belangrijke rol. De fagocyterende cellen hebben voor deze componenten receptoren op hun membraan, respectievelijk CR1, CR2, CR3 en CR4. Patiënten met een deficiëntie in complementcomponenten die nodig zijn voor opsonisatie van bacteriën hebben recidiverende pyogene infecties van onder andere Haemophilus influenzae en Streptococcus pneumoniae.17 18

MBL kan zowel een opsoniserende functie hebben via receptoren voor MBL op het oppervlak van macrofagen en granulocyten, als een rol spelen in de opsonisatie en lysis van micro-organismen via C3 en de terminale route. Deficiënties voor MBL zijn gevonden in samenhang met bijvoorbeeld recidiverende infecties in het kno-gebied, pneumonie, chronische diarree, meningitis, osteomyelitis en sepsis.19-23 Illustratief voor de rol van MBL is ook het verband tussen een MBL-deficiëntie en ernstige infecties bij patiënten na beenmergtransplantatie.24 Echter, niet alle patiënten met een MBL-deficiëntie maken recidiverende infecties door: het merendeel is gezond.

Lysis van micro-organismen

Componenten van de terminale complementroute kunnen tot lysis van bacteriën leiden door middel van het terminale complex, het zogenaamde ‘membrane attack complex’ (C5b-9). Hierbij vormen de sequentieel geactiveerde componenten C5 tot en met C9 een kanaal in de celmembraan waardoor de cel lyseert. Bij een complementdeficiëntie in een van de componenten van de terminale route worden met name recidiverende infecties met Neisseria meningitidis gevonden.25 Deficiëntie van factor D of properdine in de alternatieve route predisponeert eveneens voor infecties met N. meningitidis.26

Chemotaxis

Naast opsonisatie van bacteriën en lysis door het terminale complex komen er bij activatie van het complementsysteem ook chemotactische fragmenten van complementcomponenten vrij, waardoor leukocyten naar de plaats van de infectie gelokt worden en vervolgens door complementcomponenten geactiveerd worden. Voor dit proces zijn vooral de afsplitsingsproducten C3a, C4a en C5a belangrijk.27

rol van complement bij het opruimen van immunogene producten

Er bestaat een zeer sterk verband tussen genetische deficiënties van complementcomponenten en de kans op het krijgen van de ziekte lupus erythematodes disseminatus (SLE).28 29 Ook voor MBL is er een samenhang tussen genpolymorfismen van MBL en de kans op het krijgen van SLE.30-33 Een hypothese waardoor complementdeficiënties zouden kunnen leiden tot SLE is de aberrante of verminderde klaring van apoptotisch materiaal.34-37 Naast de klaring van apoptotisch materiaal speelt het complementsysteem een rol in de klaring van circulerende immuuncomplexen.38

wanneer en welke complementbepalingen in de praktijk?

In het laboratorium kan zowel de functionaliteit van de verschillende routes gemeten worden alsook de concentratie van afzonderlijke complementfactoren. In de meeste laboratoria worden voor de functionele bepaling van de klassieke en de alternatieve route respectievelijk de zogenaamde CH50- en AP50-bepaling verricht. Deze functionele bepalingen zijn gebaseerd op lysis van erytrocyten door het terminale complex. Het nadeel van deze arbeidsintensieve meetmethoden is onder andere de grote variabiliteit van de uitslagen.

ELISA-bepaling van complement

Recent is er een nieuwe methode ontwikkeld om de functionele activiteit van de 3 verschillende routes te testen.39 Met deze methode, die binnenkort beschikbaar zal zijn, wordt niet de mate van erytrocytenlysis bepaald, maar de uiteindelijke vorming van het terminale complex (C5b-C9), aangetoond in een ELISA met behulp van een specifiek antilichaam. Met behulp van specifieke activatoren, buffers en activatiecondities zijn 3 methoden ontwikkeld die specifiek de activiteit van de 3 complementroutes meten. Voor de klassieke route wordt een ELISA-plaat verzadigd met IgM. Dit IgM in geaggregeerde vorm is in staat specifiek de klassieke route te activeren door binding van C1q. Achtereenvolgens worden het serum van de patiënt en detecterende antistoffen toegevoegd om de hoeveelheid van het gevormde terminale complex te meten en te vergelijken met een standaardserum.

Voor de alternatieve route wordt er lipopolysacharide op de plaat gebonden, dat na toevoeging van het serum de alternatieve route activeert. Wederom wordt de mate van terminale-complexvorming gekwantificeerd.

Voor de lectineroute wordt de ELISA-plaat verzadigd met mannan, een natuurlijk ligand voor MBL, rijk aan mannose. MBL bindt aan mannan, waarna de verdere cascade van de lectineroute wordt geactiveerd en uiteindelijk het terminale complex wordt gevormd. Om te voorkomen dat antilichamen in het serum gericht tegen mannan de klassieke route activeren, wordt een specifiek blokkerend antilichaam gericht tegen C1q in deze bepaling toegevoegd. Als er in een bloedmonster een verminderde vorming van het terminale complex plaatsvindt in één of meer van de 3 routes, kan een vervolgonderzoek plaatsvinden om te bepalen van welke complementfactoren de hoeveelheid daadwerkelijk verlaagd is. Bij een verlaagde waarde kan zowel aan een genetische deficiëntie van een van de complementfactoren gedacht worden als aan een (tijdelijk) verminderde concentratie van een van de factoren door verbruik van deze factor.

Vier voorbeelden van complementdeficiëntie

Om een voorbeeld te geven staan er 4 verschillende complementdeficiënties beschreven in de figuur, aangegeven met (A)-(D):

- (A) Bij een C3-deficiëntie zal, gezien de centrale positie van C3 voor de 3 routes, via geen van de routes het terminale complex gevormd kunnen worden en dus zal de bepaling van de 3 routes een sterk verminderde of afwezige activiteit laten zien. Het zal duidelijk zijn dat bij alle deficiënties van componenten die volgen in de cascade na C3 een afwijkende uitslag in alledrie de routes gevonden zal worden.

- (B) Een deficiëntie van C4 zal zowel in de klassieke route als in de lectineroute een gestoorde uitslag geven, omdat in beide routes C4 noodzakelijk is om vervolgens C3 te activeren.

- (C) Een deficiëntie van factor D zal vooral in de alternatieve route tot een verminderde functionele activiteit leiden.

- (D) Een MBL-deficiëntie zal een normale klassieke- en alternatieve-routefunctionaliteit laten zien, maar een afwezige activatie van de lectineroute.

In de praktijk zal met de testuitslag de deficiënte component achterhaald moeten worden. De mogelijke testuitslagen en de eventueel daarbijbehorende deficiëntie van een van de complementcomponenten staan beschreven in tabel 1.

Wanneer is vastgesteld welke componenten wellicht deficiënt zouden kunnen zijn, kan vervolgens contact opgenomen worden met een gespecialiseerd laboratorium om de uiteindelijke deficiëntie vast te stellen.

In tabel 1 zijn ook klinische manifestaties beschreven zoals die gevonden kunnen worden bij patiënten met de verschillende deficiënties van complementfactoren. Behalve voor het vaststellen van deficiënties worden complementbepalingen gebruikt als graadmeter voor de activiteit van ziekten waarbij complementactivatie plaatsvindt. De uitslag van de bepaling kan dan gevolgen hebben voor het te voeren medisch beleid. Ziekten waarbij complementverbruik plaatsvindt, worden beschreven in tabel 2. Bij patiënten met een verworven complementdeficiëntie op basis van een acute poststreptokokkenglomerulonefritis of een angio-oedeem, door een deficiëntie van de remmer (‘inhibitor’) van C1 of van een complementactivatie regulerend eiwit zoals factor H of factor I, wordt, wanneer sera van deze patiënten volgens de nieuwe methode getest worden, vermindering van activatie van alledrie de routes gevonden door verbruik van C3.

therapeutische mogelijkheden bij complementdeficiënties

Verworven complementdeficiënties, bij ziekten zoals beschreven in tabel 2, zijn het gevolg van complementactivatie en vervolgens consumptie van complementfactoren door de onderliggende ziekte. Ook antilichamen gericht tegen complementcomponenten kunnen een oorzaak zijn van een verworven complementdeficiëntie.40 Behandeling van de onderliggende ziekte zal het complementverbruik verminderen en de serumspiegels van de deficiënte factoren doen herstellen. Het vaststellen van complementverbruik kan consequenties hebben voor de therapeutische behandeling van de onderliggende ziekte.

Daarentegen, bij aangeboren complementdeficiënties bestaat voor sommige complementfactoren de mogelijkheid de deficiënte factor te substitueren. Zo kan een C1-inhibitordeficiëntie, met een klinische presentatie van hereditair angio-oedeem, behandeld worden door patiënten gezuiverd C1-inhibitor toe te dienen.41 Ook een aantal patiënten met een MBL-deficiëntie, met een klinisch recidiverende ernstige infectie, is behandeld met infusie van MBL, gezuiverd uit humaan plasma.42 Over de effectiviteit van deze vorm van therapie zijn echter nog geen gegevens bekend uit placebogecontroleerde trials. Over het algemeen wordt voor deficiënties in de complementcomponenten, wanneer een dergelijke deficiëntie leidt tot recidiverende infecties, vaak gekozen voor een conservatievere behandeling met antibiotica en vaccinaties. Bij substitutie van complementcomponenten dient men rekening te houden met de korte halfwaardetijd van deze factoren in de circulatie. Wanneer er een volledige deficiëntie is van een van de complementcomponenten kan substitutie van deze factor leiden tot een antilichaamrespons tegen dit eiwit.

conclusie

Bij patiënten bij wie de klinische manifestatie een immuundeficiëntie doet vermoeden, in het bijzonder wanneer aan een humorale immuundeficiëntie gedacht wordt, is het vaststellen of uitsluiten van een complementdeficiëntie een belangrijk onderdeel van de analyse. Tevens, voor het krijgen van een goede indruk van de rol van het complementsysteem bij auto-immuunziekten, is een gestandaardiseerde meetmethode noodzakelijk. Met de ontwikkeling van de beschreven, nieuwe ELISA-meetmethode is het mogelijk geworden om gestandaardiseerd in één analyse een deficiëntie in één of meer van de 3 routes van complementactivatie aan te tonen. Dit kan een belangrijke bijdrage leveren aan de uiteindelijke diagnose.

Het onderzoek dat tot dit artikel heeft geleid vond plaats in samenwerking met de studiegroep die onderzoek doet naar complement in ziekte, bestaande uit M.R.Daha, R.B.Sim, A.Sjoholm, E.Alexopoulos, P.Garred, M.Loos, T.E.Mollnes, F.Tedesco, M.Turner, R.Wuerzner en J.Wieslander.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: het onderzoek dat tot dit artikel heeft geleid werd gedeeltelijk gesubsidieerd door de Europese Gemeenschap: EU MBL (project QLG1-CT-2001-01039).

Literatuur
  1. Medzhitov R, Janeway jr C. Innate immune recognition:mechanisms and pathways. Immunol Rev 2000;173:89-97.

  2. Palucka K, Banchereau J. Dendritic cells: a link betweeninnate and adaptive immunity. J Clin Immunol 1999;19:12-25.

  3. Salzman NH, Ghosh D, Huttner KM, Paterson Y, Bevins CL.Protection against enteric salmonellosis in transgenic mice expressing ahuman intestinal defensin. Nature 2003;422:522-6.

  4. Crouch EC. Surfactant protein-D and pulmonary hostdefense. Respir Res 2000;1:93-108.

  5. Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med2001; 344:1058-66.

  6. Walport MJ. Complement. Second of two parts. N Engl J Med2001; 344:1140-4.

  7. Fearon DT. The complement system and adaptive immunity.Semin Immunol 1998;10:355-61.

  8. Petersen SV, Thiel S, Jensenius JC. The mannan-bindinglectin pathway of complement activation: biology and disease association. MolImmunol 2001;38:133-49.

  9. Jack DL, Turner MW. Anti-microbial activities ofmannose-binding lectin. Biochem Soc Trans 2003;31(Pt 4):753-7.

  10. Kawakami M, Ihara I, Suzuki A, Harada Y. Properties of anew complement-dependent bactericidal factor specific for Ra chemotypesalmonella in sera of conventional and germ-free mice. J Immunol1982;129:2198-201.

  11. Turner MW. Mannose-binding lectin: the pluripotentmolecule of the innate immune system. Immunol Today 1996;17:532-40.

  12. Holmskov U, Thiel S, Jensenius JC. Collections andficolins: humoral lectins of the innate immune defense. Annu Rev Immunol2003;21:547-78.

  13. Matsushita M, Endo Y, Fujita T. Cutting edge:complement-activating complex of ficolin and mannose-bindinglectin-associated serine protease. J Immunol 2000;164:2281-4.

  14. Matsushita M, Kuraya M, Hamasaki N, Tsujimura M, ShirakiH, Fujita T. Activation of the lectin complement pathway by H-ficolin (Hakataantigen). J Immunol 2002;168:3502-6.

  15. Matsushita M, Fujita T. Activation of the classicalcomplement pathway by mannose-binding protein in association with a novelC1s-like serine protease. J Exp Med 1992;176:1497-502.

  16. Frank MM, Fries LF. The role of complement ininflammation and phagocytosis. Immunol Today 1991;12:322-6.

  17. Schlesinger M, Mashal U, Levy J, Fishelson Z. Hereditaryproperdin deficiency in three families of Tunisian Jews. Acta Paediatr 1993;82:744-7.

  18. Mold C, Rodic-Polic B, du Clos TW. Protection fromStreptococcus pneumoniae infection by C-reactive protein and natural antibodyrequires complement but not Fc gamma receptors. J Immunol 2002;168:6375-81.

  19. Peterslund NA, Koch C, Jensenius JC, Thiel S. Associationbetween deficiency of mannose-binding lectin and severe infections afterchemotherapy. Lancet 2001;358:637-8.

  20. Koch A, Melbye M, Sorensen P, Homoe P, Madsen HO, MolbakK, et al. Acute respiratory tract infections and mannose-binding lectininsufficiency during early childhood. JAMA 2001;285:1316-21.

  21. Deuren M van. Immunologie in de medische praktijk. XXVII.Mannosebindend lectine, een belangrijke schakel in de aspecifieke ofaangeboren afweer. Ned TijdschrGeneeskd 2000;144:1214-9.

  22. Kelly P, Jack DL, Naeem A, Mandanda B, Pollok RC, KleinNJ, et al. Mannose-binding lectin is a component of innate mucosal defenseagainst Cryptosporidium parvum in AIDS. Gastroenterology2000;119:1236-42.

  23. Bax WA, Cluysenaer OJ, Bartelink AK, Aerts PC, EzekowitzRA, Dijk H van. Association of familial deficiency of mannose-binding lectinand meningococcal disease. Lancet 1999;354:1094-5.

  24. Mullighan CG, Heatley S, Doherty K, Szabo F, Grigg A,Hughes TP, et al. Mannose-binding lectin gene polymorphisms are associatedwith major infection following allogeneic hemopoietic stem celltransplantation. Blood 2002;99:3524-9.

  25. Figueroa J, Andreoni J, Densen P. Complement deficiencystates and meningococcal disease. Immunol Res 1993;12:295-311.

  26. Biesma DH, Hannema AJ, Velzen-Blad H van, Mulder L,Zwieten R van, Kluijt I, et al. A family with complement factor D deficiency.J Clin Invest 2001;108:233-40.

  27. Hugli TE. The structural basis for anaphylatoxin andchemotactic functions of C3a, C4a, and C5a. Crit Rev Immunol1981;1:321-66.

  28. Walport MJ. Complement and systemic lupus erythematosus.Arthritis Res 2002;4 Suppl 3:S279-93.

  29. Pickering MC, Botto M, Taylor PR, Lachmann PJ, WalportMJ. Systemic lupus erythematosus, complement deficiency, and apoptosis. AdvImmunol 2000;76:227-324.

  30. Garred P, Voss A, Madsen HO, Junker P. Association ofmannose-binding lectin gene variation with disease severity and infections ina population-based cohort of systemic lupus erythematosus patients. GenesImmun 2001;2:442-50.

  31. Ip WK, Chan SY, Lau CS, LauYL. Association of systemiclupus erythematosus with promoter polymorphisms of the mannose-binding lectingene. Arthritis Rheum 1998;41:1663-8.

  32. Davies EJ, Teh LS, Ordi-Ros J, Snowden N, Hillarby MC,Hajeer A, et al. A dysfunctional allele of the mannose binding protein geneassociates with systemic lupus erythematosus in a Spanish population. JRheumatol 1997;24:485-8.

  33. Davies EJ, Snowden N, Hillarby MC, Carthy D, Grennan DM,Thomson W, et al. Mannose-binding protein gene polymorphism in systemic lupuserythematosus. Arthritis Rheum 1995;38:110-4.

  34. Emlen W, Niebur J, Kadera R. Accelerated in vitroapoptosis of lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus. JImmunol 1994;152:3685-92.

  35. Rovere P, Sabbadini MG, Vallinoto C, Fascio U, ZimmermannVS, Bondanza A, et al. Delayed clearance of apoptotic lymphoma cells allowscross-presentation of intracellular antigens by mature dendritic cells. JLeukoc Biol 1999;66:345-9.

  36. Nauta AJ, Raaschou-Jensen N, Roos A, Daha MR, Madsen HO,Borrias-Essers MC, et al. Mannose-binding lectin engagement with lateapoptotic and necrotic cells. Eur J Immunol 2003;33:2853-63.

  37. Nauta AJ, Daha MR, Kooten C van, Roos A. Recognition andclearance of apoptotic cells: a role for complement and pentraxins. TrendsImmunol 2003;24:148-54.

  38. Davies KA, Robson MG, Peters AM, Norsworthy P, Nash JT,Walport MJ. Defective Fc-dependent processing of immune complexes in patientswith systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2002;46:1028-38.

  39. Roos A, Bouwman LH, Munoz J, Zuiverloon T, Faber-Krol MC,Fallaux-van den Houten FC, et al. Functional characterization of the lectinpathway of complement in human serum. Mol Immunol 2003; 39:655-68.

  40. Trouw LA, Roos A, Daha MR. Autoantibodies to complementcomponents. Mol Immunol 2001;38:199-206.

  41. Bergamaschini L, Cicardi M. Recent advances in the use ofC1 inhibitor as a therapeutic agent. Mol Immunol 2003;40:155-8.

  42. Summerfield JA. Clinical potential of mannose-bindinglectin-replacement therapy. Biochem Soc Trans 2003;31(Pt4):770-3.

Auteursinformatie

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Nierziekten, C3P-29, Albinusdreef 2, 2333 ZA Leiden.

Hr.M.A.Seelen, internist-nefroloog; hr.dr.L.A.Trouw, medisch bioloog; hr.prof.dr.M.R.Daha en mw.dr.A.Roos, immunologen.

Contact hr.M.A.Seelen (majseelen@lumc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties