Invloed van genetische polymorfismen op de gevoeligheid voor en het beloop van infectieziekten

Klinische praktijk
T.G. Kimman
R. Janssen
B. Hoebee
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:519-24
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- De sterk uiteenlopende vatbaarheid voor en het beloop van infectieziekten worden bepaald door variabele omgevingsfactoren en door genetische verschillen van de pathogenen en de gastheer.

- Bij de genetische variabiliteit van de gastheer zijn vooral polymorfismen in genen betrokken die een rol spelen bij processen zoals adhesie, de aspecifieke en specifieke afweer, antigeenpresentatie en ontsteking. Onder andere bij infecties met hiv of respiratoir syncytieel virus zijn deze variaties van belang.

- Het is belangrijk om genetische kennis te combineren met kennis over functionele eigenschappen van genvarianten.

- Toepassingen van kennis over genetische variabiliteit liggen op het terrein van vaccin- en therapieontwikkeling, prognostiek en de behandeling van de individuele patiënt.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:519-24

Het menselijk lichaam bestrijdt continu micro-organismen die de gezondheid bedreigen. Onze afweer is daarbij gericht tegen bijvoorbeeld adhesie- en virulentiefactoren van micro-organismen. Die afweer kan adequaat zijn, maar ook tekortschieten of juist te sterk zijn. Anderzijds kunnen pathogene micro-organismen zich snel aanpassen aan hun omgeving door veranderingen in genexpressie of door mutaties. Opvallend zijn de verschillen tussen mensen in vatbaarheid voor infecties en het beloop van infectieziekten.

Zo heeft 10 van alle mensen Neisseria meningitidis in de nasofarynx, maar slechts een fractie daarvan ontwikkelt een infectie met klinische verschijnselen. Alle kinderen worden in hun eerste of tweede levensjaar geïnfecteerd met respiratoir syncytieel virus (RSV), maar slechts bij 1 van die kinderen is de infectie zo ernstig dat ziekenhuisopname noodzakelijk is.

Dit sterk variabele verloop kan berusten op verschillen in micro-organismen en omgeving die de mate van blootstelling bepalen, op verschillen in factoren die de vatbaarheid beïnvloeden, zoals leeftijd en algemene gezondheid, en op verschillen in genen die de vatbaarheid voor en het beloop van infectieziekten beïnvloeden. Varianten van genen die betrokken zijn bij weerstand en immuniteit kunnen sommige individuen beschermen tegen bepaalde infecties of juist extra vatbaar maken (figuur 1). Deze genetische diversiteit is het gevolg van een sterke evolutionaire druk die gericht is op het verkrijgen van een goede weerstand tegen een groot aantal pathogenen, die ook genetisch verschillend zijn. Bekend is de variabiliteit van de HLA-klasse I- en II-genen, maar deze zijn zeker niet alleen verantwoordelijk voor de genetische verschillen in de gevoeligheid voor en het verloop van infectieziekten.

Door genetische verschillen in kaart te brengen kunnen wij ons inzicht vergroten in die ziektemechanismen die van cruciaal belang zijn in de afweer tegen infectieziekten en die aangrijpingspunt kunnen zijn voor gerichte therapie of vaccinatie.

het klinisch belang van genetische verschillen

In een klein aantal gevallen wordt de verhoogde vatbaarheid voor één of meerdere infecties bepaald door één mutatie in een gen dat een belangrijke rol speelt in de afweer. Dit resulteert in een zeldzame, meestal extreme immuundeficiëntie, die vaak recessief of geslachtsgebonden overgeërfd wordt. Deze immuundeficiënties worden veelal onderverdeeld in B-cel-, T-cel-, fagocyt- en complementdefecten en de prevalenties zijn minder dan 1 per 50.000 geboorten.1 Voor de patiënt zijn deze mutaties levensbedreigend, maar doordat ze zelden voorkomen spelen ze eigenlijk geen rol op populatieniveau.

Wel kunnen deze ziekten inzicht geven in belangrijke pathogenetische mechanismen. Zo leiden mutaties in genen die coderen voor componenten van het complementsysteem tot een verhoogde vatbaarheid voor veel bacteriële infecties, in het bijzonder voor meningokokken. Een aantal zeldzame mutaties in de genen die coderen voor de interleukine(IL)-12- en interferon-?-route leidt tot een sterk verhoogde gevoeligheid voor infecties met mycobacteriën en Salmonellae. Door deze mutaties kunnen patiënten geen interferon-? produceren of daar niet op reageren. Overigens leidt een aantal van deze mutaties tot minder ernstige afwijkingen.2

Complexer is de situatie waarbij een aantal min of meer frequent voorkomende polymorfismen elk een kleine invloed uitoefent op het verloop van een infectieziekte. Polymorfismen zijn DNA-variaties die bij meer dan 1 van de bevolking voorkomen. Vaak coderen de betrokken polymorfismen niet voor defecte eiwitten, maar voor eiwitten met een in geringe mate veranderde functie of met een geringe verandering in de regulatie van de expressie van het gen. Hoewel elk polymorfisme het verloop van een infectieziekte vaak in beperkte mate beïnvloedt, kan het effect van alle genetische factoren op populatieniveau groot zijn, doordat sommige polymorfismen veel voorkomen en bepaalde combinaties een extra verhoogd risico geven.

Het percentage variatie dat toegeschreven kan worden aan genetische factoren kan geschat worden door het bestuderen van infecties in etnische groepen, tweelingen, families en geadopteerden. Wij schatten dat ziekenhuisopnamen ten gevolge van RSV voor 30 tot 40 bepaald worden door erfelijke factoren, en die voor tuberculose voor 36 tot 80.3 Malaria in Afrika wordt voor ongeveer 25 door erfelijke factoren bepaald, waarbij het effect van de bekende hemoglobinopathieën slechts gering is. Deze bevinding illustreert dat er veel genen bestaan met elk een klein effect op het vóórkomen van malaria.4 5

invloed op afweermechanismen

Infectieziekten worden beïnvloed door verschillende polymorfismen in genen die coderen voor eiwitten die een rol spelen in de afweer (figuur 2). Slechts een fractie van de genen die betrokken zijn bij deze processen is geïdentificeerd. Een aantal kenmerkende voorbeelden staat vermeld in de tabel.

Een bekend voorbeeld van een polymorfe receptor die het verloop van de infectie beïnvloedt, is de chemokinereceptor CCR5 (figuur 3). CCR5 wordt door hiv gebruikt als coreceptor en faciliteert het binnendringen van het virus in CD4+-T-cellen. Een genvariant, CCR5?32, die codeert voor een inactief eiwit, komt voor met een allelfrequentie van 5 tot 15 in blanke populaties. Homozygote dragers van deze mutatie zijn beschermd tegen aids, terwijl heterozygote dragers een trage ontwikkeling van de infectie doormaken.

Een vergelijkbare situatie doet zich voor bij personen die resistent zijn tegen norovirussen doordat het molecuul dat het virus gebruikt om aan epitheelcellen in de darm te binden niet tot expressie komt.14 Genetisch bepaalde afwezigheid van een cellulaire receptor voor een pathogeen micro-organisme kan dus tot vrijwel volledige of volledige resistentie leiden.

Ook spelen genetische polymorfismen van receptoren in het aangeboren afweersysteem een belangrijke rol, onder andere de ‘toll-like’ receptoren. Dit zijn moleculen op de oppervlakte van macrofagen en dendritische cellen die pathogene micro-organismen herkennen. Zo bepalen varianten van toll-like receptor 4 (TLR4) mede het verloop van infecties met gramnegatieve bacteriën en van infecties met sommige virussen, zoals RSV (J.Blanco, schriftelijke mededeling, 2005).15

Een ander voorbeeld is mannosebindend lectine, dat zorgt voor het activeren van complement en de fagocytose van bacteriën vergemakkelijkt. Verschillende polymorfismen leiden tot lage concentraties van dit eiwit in het serum, wat verband houdt met een verhoogde vatbaarheid voor respiratoire infecties, meningokokkose en hiv-infectie.6 7 Ook speelt het genotype van mannosebindend lectine een belangrijke rol in het voorkómen van levensbedreigende infecties na een levertransplantatie.16 De mogelijkheid om mannosebindend lectine therapeutisch toe te dienen wordt onderzocht.17

Nieuw op het gebied van de infectieziektegenetica zijn de ‘killer-Ig-like receptors’ die aanwezig zijn op de oppervlakte van ‘natural killer’-cellen. Sommige varianten beïnvloeden de vatbaarheid voor malariaparasieten, hiv, Humaan papillomavirus of Hepatitis C-virus.18

Regulatie van ontstekings- en immuunreacties bepaalt bij sommige infecties in sterke mate de ernst van de infectie. Polymorfismen in genen die de balans tussen T-helper 1- en T-helper 2-cellen beïnvloeden, kunnen daardoor het beloop van infecties bepalen. Tenminste 20 verschillende ziekten houden verband met deze klasse van genen.19 Een polymorfisme in het IL-4-gen komt bijvoorbeeld vaker voor bij kinderen bij wie de RSV-infectie ernstig verloopt.10 11

Een gestoorde fibrinolyse gaat gepaard met een slechte prognose bij shock veroorzaakt door meningokokken. Fibrinolyse wordt onder andere gereguleerd door plasminogeenactivatorinhibitor-1 (PAI-1). Patiënten die homozygoot zijn voor een polymorfisme dat leidt tot hogere PAI-1-concentraties hebben een grotere kans op een slecht verloop van de infectie.8

van gen naar functie

De rol van genetische factoren bij een infectieziekte wordt vaak onderzocht in patiënt-controle- en familiestudies. Zulke studies laten zien dat er een samenhang is tussen het vóórkomen van een bepaald polymorfisme in een gen en de infectieziekte, maar bewijzen niet dat het bestudeerde polymorfisme ook de oorzaak is van de hogere vatbaarheid of het ernstiger verloop van de infectieziekte. Doordat er veel polymorfismen in het DNA voorkomen, kan het verband ook veroorzaakt worden door een ander polymorfisme in dezelfde regio op hetzelfde chromosoom in een ‘linkage disequilibrium’. Het is daarom van belang de causale betekenis van een polymorfisme te bevestigen door functionele gegevens over de rol van het polymorfisme te verzamelen of via andere methoden de resultaten te bevestigen.

Van sommige polymorfismen is kennis over de rol in infecties beschikbaar, bijvoorbeeld van de genvarianten voor tumornecrosisfactor-? (TNF-?), TLR4 en CCR5, maar soms niet of slechts gedeeltelijk, zoals van het IL-4-gen. Zo hebben patiënten met cerebrale malaria hoge bloedconcentraties van TNF-?. Omdat een polymorfisme van het TNF-?-gen leidt tot verhoogde activiteit van dit gen, is onderzocht of dit polymorfisme verband hield met cerebrale malaria. Personen die homozygoot zijn voor dit polymorfisme blijken inderdaad een verhoogd risico te lopen.20 Hiermee is de cirkel rond: kennis over genpolymorfisme en inzicht in de functie daarvan in het pathogenetische proces versterken elkaar.

Soms is genetische variatie op zich gunstig. Maximale variatie in het HLA-systeem heeft bijvoorbeeld een gunstig effect op de progressie van hiv en dragerschap van Hepatitis B-virus.21 22 Een verklaring voor dit fenomeen is dat heterozygote individuen over een breder repertoire aan immuunresponsen beschikken.

beschouwing

Genetische verschillen bepalen duidelijk het beloop van infecties, en kennis over deze genetische verschillen en de daarmee gepaard gaande functionele eigenschappen verdiept ons inzicht in infectieziekten. Zo is door genetisch onderzoek naar RSV-infecties het inzicht in het aangeboren immuunsysteem en T-helper 2-cytokinen vergroot, is bij tuberculose de betekenis van T-helper 1-cytokinen, in het bijzonder interferon-?, en macrofagen aangetoond, en bij pneumokokkeninfecties het belang van de bactericide functies van het complementsysteem en polymorfkernige leukocyten. Hoe zal deze kennis de patiënt ten goede komen? Wij geven een paar voorbeelden.

Kennis van genetische markers kan inzicht geven in de prognose. Nu al geeft de CCR5?32-marker prognostische informatie over het beloop van de hiv-infectie. Wij verwachten dat kennis van genetische markers steeds meer van invloed zal zijn bij het maken van therapeutische keuzen. Bij zeldzame ziekten waarvoor één gendefect verantwoordelijk is, is het nu al mogelijk erfelijkheidsadvisering aan te bieden aan de betreffende families. Ook kunnen bepaalde immuundeficiënties gericht behandeld worden. IL-12 is verantwoordelijk voor interferon-?-productie. Patiënten met IL-12-deficiëntie of IL-12-receptordeficiëntie zijn daardoor erg vatbaar voor intracellulaire infecties, maar interferon-? is succesvol toegepast om mycobacteriële infecties bij deze patiënten te behandelen.23

Bij ziekten waarbij meerdere polymorfismen een rol spelen, zoals RSV en ernstige invasieve bacteriële infecties, ligt de zaak complexer. De toekomst zal uitwijzen of de betreffende patiënten baat hebben bij een snelle genotypering waarop de therapie kan worden afgestemd. Het feit dat patiënten met meningokokkenziekte hogere PAI-1-concentraties in het bloed hebben, suggereert dat de plasminogeenroute een aangrijpingspunt voor gerichte therapie kan zijn bij hiervoor geselecteerde patiënten.

Farmacogenetica

Het wetenschappelijk onderzoek richt zich verder op de ontwikkeling van therapeutische interventies en vaccinaties. Op basis van genetische studies naar de rol van CCR5 bij hiv-infectie zijn antilichamen tegen CCR5 ontwikkeld die muizen beschermen tegen deze aandoening.24 Een ander voorbeeld is de veiligheid van RSV-vaccins. Omdat er een duidelijke relatie is tussen afwijkende immuunresponsen na een gewone RSV-infectie en na een RSV-vaccinatie, zal ieder toekomstig RSV-vaccin ook veilig moeten zijn voor patiënten die een genetische aanleg hebben voor het ontwikkelen van een dergelijke reactie, bijvoorbeeld omdat zij drager zijn van polymorfismen van IL-4 en andere genetische risicofactoren.

Sommige HLA-antigenen houden verband met een slechte respons op het hepatitis B-vaccin. Een recent ontwikkeld hepatitis B-vaccin met een bredere samenstelling van antigenen is vaak wel effectief bij de betreffende patiënten. Verdere toepassing van genetische kennis bij vaccinontwikkeling is mogelijk, bijvoorbeeld door cruciale moleculen aan te wijzen, zoals TLR4, dat invloed heeft op zowel het verloop van gramnegatieve infecties als de vaccinatie daartegen.25

Tenslotte zijn er elegante voorbeelden van farmacogenetische benaderingen die de behandelresultaten verbeteren. Genetische variatie in het P450-cytochroomsysteem beïnvloedt de effectiviteit van Helicobacter pylori-eradicatietherapie door effecten op de werking van protonenpompen. Een tweede voorbeeld betreft de behandeling van hiv-infectie. Overgevoeligheid voor abacavir, een nucleoside-‘reverse’-transcriptaseremmer, beperkte het gebruik van dit middel sterk. Hiervoor blijken genetische varianten in het HLA en in het ‘heat shock’-proteïne-70 verantwoordelijk. Genotypering voordat abacavirtherapie wordt begonnen blijkt kosteneffectief.26

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Literatuur
  1. Casanova JL, Abel L. Inborn errors of immunity to infection: the rule rather than the exception. J Exp Med. 2005;202:197-201.

  2. Jouanguy E, Doffinger R, Dupuis S, Pallier A, Altare F, Casanova JL. IL-12 and IFN-gamma in host defense against mycobacteria and Salmonella in mice and men. Curr Opin Immunol. 1999;11:346-51.

  3. Kimman TG, Hoebee B. Relevance of genetic background in respiratory tract infections. In: Kimpen J, Ramilo O, editors. The microbe-host interface in respiratory tract infections. Ch 1. Norfolk: Horizon Bioscience; 2005. p. 1-30.

  4. Kimman TG. Genetics of infectious disease susceptibility. Dordrecht: Kluwer; 2001.

  5. Mackinnon MJ, Mwangi TW, Snow RW, Marsh K, Williams TN. Heritability of malaria in Africa. PLoS Med. 2005;2:e340 onlinetijdschrift.

  6. Hibberd ML, Sumiya M, Summerfield JA, Booy R, Levin M. Association of variants of the gene for mannose-binding lectin with susceptibility to meningococcal disease. Meningococcal Research Group. Lancet. 1999;353:1049-53.

  7. Koch A, Melbye M, Sorensen P, Homoe P, Madsen HO, Molbak K, et al. Acute respiratory tract infections and mannose-binding lectin insufficiency during early childhood. JAMA. 2001;285:1316-21.

  8. Haralambous E, Hibberd ML, Hermans PW, Ninis N, Nadel S, Levin M. Role of functional plasminogen-activator-inhibitor-1 4G/5G promoter polymorphism in susceptibility, severity, and outcome of meningococcal disease in Caucasian children. Crit Care Med. 2003;31:2788-93.

  9. Hill AVS, Allsopp CEM, Kwiatkowski D, Anstey NM, Twumasi P, Rowe PA, et al. Common West African HLA antigens are associated with protection from severe malaria. Nature. 1991;352:595-600.

  10. Choi EH, Lee HJ, Yoo T, Chanock SJ. A common haplotype of interleukin-4 gene IL4 is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children. J Infect Dis. 2002;186:1207-11.

  11. Hoebee B, Rietveld E, Bont L, Oosten M van, Hodemaekers HM, Nagelkerke NJ, et al. Association of severe respiratory syncytial virus bronchiolitis with interleukin-4 and interleukin-4 receptor alpha polymorphisms. J Infect Dis. 2003;187:2-11.

  12. Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response. Science. 2006;311:1770-3.

  13. Smith JJ, Travis SM, Greenberg EP, Welsh MJ. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria because of abnormal airway surface fluid. Cell. 1996;85:229-36.

  14. Lindesmith L, Moe C, Marionneau S, Ruvoen N, Jiang X, Lindblad L, et al. Human susceptibility and resistance to Norwalk virus infection. Nat Med. 2003;9:548-53.

  15. Tal G, Mandelberg A, Dalal I, Cesar K, Somekh E, Tal A, et al. Association between common Toll-like receptor 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease. J Infect Dis. 2004;189:2057-63.

  16. Bouwman LH, Roos A, Terpstra OT, Knijff P de, Hoek B van, Verspaget HW, et al. Mannose binding lectin gene polymorphisms confer a major risk for severe infections after liver transplantation. Gastroenterology. 2005;129:408-14.

  17. Eisen DP, Minchinton RM. Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases. Clin Infect Dis. 2003;37:1496-505.

  18. Martin MP, Carrington M. Immunogenetics of viral infections. Curr Opin Immunol. 2005;17:510-6.

  19. Kotb M. Genetics of susceptibility to infectious diseases. ASM News. 2004;70:457-63.

  20. McGuire W, Hill AVS, Allsopp CEM, Greenwood BM, Kwiatkowski D. Variation in the TNF-alpha promoter region associated with susceptibility to cerebral malaria. Nature. 1994;371:508-10.

  21. Carrington M, Nelson GW, Martin MP, Kissner T, Vlahov D, Goedert JJ, et al. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B35-Cw04 disadvantage. Science. 1999;283:1748-52.

  22. Thursz MR, Thomas HC, Greenwood BM, Hill AV. Heterozygote advantage for HLA class-II type in hepatitis B virus infection. Nat Genet. 1997;17:11-2.

  23. Jong R de, Altare F, Haagen IA, Elferink DG, Boer T, Breda Vriesman PJ van, et al. Severe mycobacterial and Salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient patients. Science. 1998;280:1435-8.

  24. Barassi C, Soprana E, Pastori C, Longhi R, Buratti E, Lillo F, et al. Induction of murine mucosal CCR5-reactive antibodies as an anti-human immunodeficiency virus strategy. J Virol. 2005;79:6848-58.

  25. Higgins SC, Jarnicki AG, Lavelle EC, Mills KHG. TLR4 mediates vaccine-induced protective cellular immunity to Bordetella pertussis: role of IL-17-producing T cells. J Immunol. 2006;177:7980-9.

  26. Burgner DH, Jamieson SE, Blackwell JM. Genetic susceptibility to infectious diseases: big is beautiful, but will bigger be even better? Lancet Infect Dis. 2006;6:653-63.

Auteursinformatie

Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Postbus 1, 3720 BA Bilthoven.

Laboratorium voor de Toetsing van het Rijksvaccinatieprogramma: hr.dr.T.G.Kimman, veterinair microbioloog.

Laboratorium voor Toxicologie, Pathologie en Genetica: mw.dr.R.Janssen, bioloog; mw.dr.B.Hoebee, moleculair bioloog.

Contact hr.dr.T.G.Kimman (tg.kimman@rivm.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties