Immunologie in de medische praktijk. XXXI. Erfelijke immuundeficiënties: verband tussen klinische symptomen en afwijkingen van het immuunsysteem

Erfelijke immuundeficiënties komen bij het blanke ras bij ongeveer 1:10.000 pasgeborenen voor. De veel frequenter voorkomende, maar vaak asymptomatische selectieve IgA-deficiëntie (1:700) wordt dan buiten beschouwing gelaten. Kenmerkend voor een immuundeficiëntie zijn ernstige, recidiverende infecties of infecties met opportunistische micro-organismen, en soms auto-immuunziekten zoals lupus erythematodes disseminatus (SLE). De aard en de ernst van de symptomen hangen nauw samen met de soort cellijn die deficiënt is, bijvoorbeeld B-lymfocyten, T-lymfocyten of granulocyten, of met de geproduceerde stof die afwijkend is, bijvoorbeeld één van de complementfactoren, een adhesiemolecuul of een interleukine. Bij 65 van de erfelijke immuundeficiënties gaat het om een antistofdefect, bij 20 om ‘(severe) combined’ immuundeficiëntie ((S)CID), bij 10 om een fagocytendefect en bij 5 om een complementdefect (bron: European Society for Immune Deficiencies, registratie 1996).

Door de vorderingen die er vooral in de afgelopen tien jaar zijn gemaakt in het identificeren van het onderliggend moleculair-biologisch defect neemt het aantal te onderscheiden afwijkingen van het immuunsysteem alsmaar toe; op dit ogenblik zijn dat er meerdere tientallen. Voor de clinicus blijft het zaak een mogelijke afwijking van het complexe immuunsysteem als immuundeficiëntieziekte te kunnen identificeren, om daarna met gericht laboratoriumonderzoek het onderliggend defect vast te stellen. In dit artikel leggen wij het verband tussen ziektegeschiedenis, klinische symptomen en de mogelijk daarbij horende afwijkingen van cellen of producten van het immuunsysteem.

klinische symptomen: indicatie voor de lokalisatie van een mogelijke immunologische afwijking

In zijn algemeenheid dient het immuunsysteem ter verdediging van de lichamelijke integriteit van het individu, dat wil zeggen ter bescherming tegen infecties met potentieel pathogene micro-organismen, inclusief reactivaties van latent aanwezige intracellulaire micro-organismen (bijvoorbeeld cytomegalovirus en Epstein-Barr-virus) en ter voorkoming van auto-immunologische ontsporing en van kwaadaardige woekering van cellen. Daartoe beschikt de mens over een grote diversiteit en een overmaat aan cellen en producten. Van bepaalde cellen en producten is de reactie snel en meestal weinig specifiek (aspecifieke immunologische afweer), van andere is de reactie langzaam en specifiek (specifieke immunologische afweer of adaptieve immuniteit).

Deze veelheid aan afweermechanismen leidt ertoe dat eenzelfde effect op diverse manieren tot stand kan komen. Er is echter een hiërarchie binnen het immuunsysteem: het slecht functioneren van bepaalde cellen of stoffen heeft ernstiger consequenties dan dat van andere. Zo leidt het ontbreken van T-lymfocyten al op zuigelingenleeftijd tot ernstige ziekte en vroegtijdig overlijden, meestal ten gevolge van een infectie met een opportunistisch micro-organisme, terwijl het ontbreken van IgA of complementfactor C9 in veel gevallen helemaal geen symptomen geeft vanwege alternatieve mogelijkheden om het gebrek op te vangen.

In tabel 1 wordt schematisch weergegeven in welk deel van het immuunsysteem de afwijking waarschijnlijk gelokaliseerd is, afgaande op de symptomen waarmee een patiënt zich aandient en de microbiële ziekteverwekker(s). Voor de overzichtelijkheid wordt in de tabel het immuunsysteem opgesplitst in een cellulaire compartiment (specifiek T- en B-cellen, en aspecifiek ‘natural killer’(NK)-cellen en myelomonocyten), een compartiment voor cellulaire interactie (adhesie, costimulatie en communicatie door cytokinen) en een aspecifiek opsonisatiecompartiment. (Onder costimulatie wordt verstaan: de interactie tussen een signaalmolecuul op één cel en zijn ligand op een andere cel, leidend tot activatie van één of beide cellen.)

De koppeling van de afwijking van het immuunsysteem en het patroon van microbiële verwekkers van recidiverende of persisterende infecties is meestal vrij typisch. Sommige microbiële verwekkers kunnen echter infecties veroorzaken bij afwijkingen van T-cellen, monocyten en de Th1-macrofagen-cytokinecascade (interleukine(IL)-12, interferon(IFN)-? en hun receptoren), en ook bij afwijkingen van B-cellen (met specifieke opsoninen) en van aspecifieke opsoninen. Sommige syndromen gaan gepaard met immunologische afwijkingen. Zo komen bij het Shwachman-syndroom chondrodysplasie en malabsorptie samen voor met afwijkingen van de neutrofiele granulocyten, bij de DiGeorge-anomalie afwijkingen van het gelaat, de parathyreoïden en de vaatpool van het hart (samengevat onder het acroniem ‘CATCH-22’ dat staat voor ‘cardiac abnormalities, abnormal facies, thymic hypoplasia, cleft palate and hypocalcaemia’) samen met T-celafwijkingen, bij het Wiskott-Aldrich-syndroom eczeem en trombocytopenie samen met T-cel- en monocytenafwijkingen, en bij het ‘immuundeficiëntie, chromosoominstabiliteit en faciale dysmorfie’-syndroom gelaatsmisvormingen samen met vooral B-celafwijkingen. Voor een uitgebreid overzicht van syndromen die met een immuundeficiëntie gepaard gaan, verwijzen wij naar een rapport van de International Union of Immunological Societies over erfelijke primaire immuundeficiënties.1

defecten van het complexe immuunsysteem: de vertaalslag naar bekende immuundeficiëntieziekten

Het afweerapparaat

Het immunologisch afweerapparaat bestaat uit een complex interactief systeem van deels gesecreteerde, deels aan de oppervlakte van of binnenin cellen aanwezige moleculen, die twee hoofdfuncties hebben: (a) het opruimen van lichaamsvreemde grootmoleculaire stoffen (antigenen met een molecuulmassa ? 40 kDa) die in opgeloste vorm in het lichaam aanwezig zijn, door middel van complexvorming (aan antistoffen) en afbraak van deze immuuncomplexen, bijvoorbeeld in weefselmacrofagen, en (b) het herkennen van onoplosbare (particulaire) meestal eencellige of meercellige substanties/organismen als lichaamsoneigen aan de hand van aan hun oppervlakte gepresenteerde epitopen (antigene determinanten) en het elimineren van die substanties/organismen. Het herkennen van epitopen, kleine peptiden, gebeurt na opname en afbraak van het partikel in zogenaamde antigeenpresenterende cellen, en de presentatie van het epitoop in een plooi of groeve van een HLA-molecuul. De figuur toont een schema van de belangrijkste componenten van de ‘humorale’ (van B-cel, antistof en complement afhankelijke) en ‘cellulaire’ (van T-cel en antigeenpresenterende cellen afhankelijke) ontstekingsreacties. Het humorale en het cellulaire systeem zijn gekoppeld door intercellulaire interacties (adhesie, costimulatie en onderlinge signalering door cytokinen).

Diversificatie

De T- en B-cellijnen worden tijdens de ontogenie, dat wil zeggen bij hun ontwikkeling binnen het individu, gediversifieerd, namelijk door herschikking van genen voor hun respectievelijke antigeenreceptoren, de T-celreceptor (TCR) en de B-celreceptor (ofwel membraangebonden immuunglobuline). De andere cellijnen, de fagocyten (granulocyten, monocyten en macrofagen), de antigeenpresenterende cellen (dendritische cellen en macrofagen) en de NK-lymfocyten blijven homogeen. De NK-cellen vormen een aparte populatie lymfocyten die zich gedragen als éénkernige waakhonden, geladen met zogenaamde perforinen en granzymen, en in staat cytokinen zoals IFN-? te produceren zodra ze geactiveerd worden. Ze screenen voortdurend of alle aanwezige cellen wel van het eigen individu zijn door herkenning van HLA-klasse-I(-achtige) moleculen. Hun functie wordt tijdelijk uitgeschakeld zolang ze het eigen HLA aanwezig weten. Ze komen snel en zelfstandig in actie tegen cellen of weefsels die vreemde HLA-klasse-I-moleculen dragen of deze moleculen niet of in te geringe mate tot expressie brengen, zoals het geval is bij door virus geïnfecteerde cellen en sommige maligne ontaarde cellen.

In tegenstelling tot de immuunglobulinen afkomstig van de uitgerijpte B-cellijnen en de TCR, zijn de gesecreteerde en het merendeel van de celgebonden moleculen niet gediversifieerd binnen één individu; dit geldt bijvoorbeeld voor de complementfactoren, de Fc?-receptoren, de HLA-moleculen, en de cytokinen en hun receptoren. Vaak bestaat er wel een verschil in chemische structuur van deze moleculen tussen verschillende individuen, het zogeheten allotypisch polymorfisme, dat wel een belangrijke rol kan spelen in de gevoeligheid van het individu voor bepaalde infecties.2 Enkele relevante voorbeelden van allotypische varianten die zo'n rol spelen, zijn het polymorfisme van Fc?-receptoren, besproken in een eerder artikel,3 en het polymorfisme van mannosebindend lectine (MBL).4 5 MBL is een opsonine dat gelijkt op C1q en ook de complementcascade kan activeren.6

Erfelijke immuundeficiënties

Een immunologische afweerstoornis kan het gevolg zijn van het geheel ontbreken, het sterk gereduceerd zijn of het disfunctioneel zijn van één of meer celsoorten, of van celgebonden of gesecreteerde producten. Soms leidt de productie van een ongunstige allotypische variant, bijvoorbeeld van Fc?R-IIa3 of van MBL,4 5 tot verhoogde infectiegevoeligheid. Sommige immuundeficiënties zijn het gevolg van het (relatief) immobiel zijn van bepaalde cellen. Dit kan veroorzaakt zijn door afwijkingen van oppervlaktemoleculen, bijvoorbeeld bij defecte selectinen of integrinen op endotheelcellen, of van de intracellulaire machinerie, bijvoorbeeld bij afwijkingen in het cytoskelet waardoor de vervormbaarheid en de beweeglijkheid van cellen nadelig worden beïnvloed (om dit vast te stellen zijn functionele tests noodzakelijk7). Tenslotte kan een immuundeficiëntie het gevolg zijn van het niet goed aangelegd of disfunctioneel zijn van een voor de afweer relevant orgaan, bijvoorbeeld de thymus bij de DiGeorge-anomalie en van de milt bij sikkelcelanemie, of voortkomen uit een versnelde afbraak van cellen, bijvoorbeeld door een onvermogen om DNA-fouten na spontane of geïnduceerde schade (door UV-stralen, röntgenstralen of door chemische stoffen) te herstellen, zoals bij ataxia teleangiectasia en het Nijmegen-breuksyndroom. Omgekeerd kan een gebrek aan afbraak (apoptose) van cellen, zoals voorkomt bij een deficiënte expressie van het Fas-molecuul (CD95; een differentiatieantigeen betrokken bij de inductie van apoptose) of van Fas-ligand leiden tot een lymfoproliferatieve aandoening met ernstige auto-immuunsymptomen en een immuundeficiëntie.8

In tabel 2 is het verband in kaart gebracht tussen het defect van cellen of producten van het immuunsysteem, de functionele afwijkingen en de immuundeficiënties waarbij die afwijkingen zijn vastgesteld. Alleen vrij frequent voorkomende erfelijke immuundeficiëntieziekten en syndromen die gepaard gaan met een immuundeficiëntie zijn in de tabel opgenomen, samen met de belangrijkste immunologische afwijking die daarbij hoort. Gezien de onderlinge relatie van cellen en producten in het complexe immuunapparaat kan de afwijking van één molecuul, bijvoorbeeld de ?-keten van de IL-2-receptor, leiden tot een defect van zowel T-, B- als NK-cellen. Een gedetailleerde beschrijving van de gendefecten van erfelijke immuundeficiënties is gepubliceerd.9

In tabel 3 zijn de kenmerken weergegeven van syndromen die met een immuundeficiëntie gepaard gaan. Gedetailleerde beschrijvingen van deze en nog meer, vaak uiterst zeldzaam voorkomende, syndromen zijn gepubliceerd.1 De meeste van de hier beschreven erfelijke immuundeficiënties komen op de kinderleeftijd tot expressie, sommige daarvan zelfs al in de eerste levensmaanden. Dan gaat het meestal om ernstige T-celdefecten zoals bij SCID of om het ontbreken van cruciale adhesiemoleculen zoals bij leukocytenadhesiedeficiëntie type 1. Ook bepaalde syndromen kunnen bij jonge zuigelingen worden gediagnosticeerd, vooral vanwege geassocieerde symptomen, zoals DiGeorge-anomalie (hypocalciëmie, vaatpoolafwijkingen van het hart), Wiskott-Aldrich-syndroom (petechieën en eczeem) en Chediak-Higashi-syndroom (albinisme). Enkele erfelijke immuundeficiënties leiden pas op wat oudere leeftijd, bij kleuters, oudere kinderen of jonge volwassenen, tot ernstige klachten, bijvoorbeeld ataxia teleangiectasia, X-gebonden agammaglobulinemie, Shwachman-syndroom, chronische granulomateuze ziekte en vooral ‘common variable immunodeficiency’.

behandeling van erfelijke immuundeficiënties

Een nauwkeurige diagnostiek van de afwijkingen van het immuunsysteem gaat aan een adequate behandeling vooraf. Over de behandelingsmogelijkheden van een patiënt met een immuundeficiëntie kan in zijn algemeenheid het volgende worden gezegd.

Deficiënte humorale immuniteit

Bij een ernstige afwijking van de humorale immuniteit, bijvoorbeeld agammaglobulinemie of deficiënte specifieke antistofproductie,10 bestaat de behandeling, naast snelle en gerichte antimicrobiële behandeling van infecties, uit substitutietherapie met immuunglobulinen. Daarbij wordt een dalspiegel aan IgG ? 5 g/l nagestreefd.

Defecte fagocytenfuncties

Bij afwijkingen van aantal of functie van fagocyten, meestal neutrofiele granulocyten, kan granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) worden toegediend om het aantal circulerende neutrofiele granulocyten te doen toenemen. Bij afwijkende functie van neutrofiele granulocyten worden antimicrobiële middelen toegediend, te weten intracellulair werkzame antibiotica zoals co-trimoxazol en antimycotica zoals itraconazol, ter voorkoming van infecties met respectievelijk bacteriën en schimmels. Als er nog een restactiviteit van de oxidatieve cytotoxiciteit aanwezig is, leidt therapie met IFN-? tot een vermindering van het aantal infecties. Andere immuunmodulerende therapieën, bijvoorbeeld met IFN-? in geval van deficiënte endogene productie ervan die resulteert in ernstige mycobacteriële infecties, zijn nog in het experimentele stadium.

Deficiënte cellulaire immuniteit

Bij ernstige deficiënties van de cellulaire immuniteit, met name van T-cellen en T-cel-macrofaag- of T-cel-B-celinteracties, treden vanaf zeer jonge leeftijd infecties op met virussen en andere intracellulaire micro-organismen die snel levensbedreigend worden. De enige afdoende behandeling bestaat dan uit een vervanging van de deficiënte cellijnen door normaal functionerende cellijnen van een gezonde donor, dat wil zeggen door het verrichten van een hematopoëtische allogene stamceltransplantatie. Voorzichtige pogingen tot reparatie van het genetische defect door somatische gentherapie van hematopoëtische voorlopercellen11 zijn tot op heden meestal niet of slechts voorbijgaand succesvol gebleken. Onderzoeken werden tot heden verricht bij zuigelingen die leden aan adenosinedeaminase-deficiënte SCID, waarvoor ook substitutie met rDNA- adenosinedeaminase (tijdelijk) soelaas biedt, en bij zuigelingen met X-SCID, die een afwijking van de gemeenschappelijke ?-keten van de receptor voor diverse interleukinen (onder andere IL-2) hebben.12 De voortgang van dergelijke pogingen lijdt ook onder een gebrek aan interesse van de industrie voor zeldzame ziekten (‘orphan diseases’).