'Het zal wel een virus zijn...'

Klinische praktijk
B.J. Kulberg
J.W.M. van der Meer
J.H. Bolk
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1988;132:193-5
Download PDF

Dames en Heren,

Primaire infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV) is de meest voorkomende oorzaak van mononucleosis infectiosa, de ziekte van Pfeiffer. Doorgaans geneest deze ziekte in de loop van 4 tot 6 weken spontaan. In toenemende mate wordt echter duidelijk dat de symptomen bij sommige patiënten kunnen persisteren gedurende maanden of jaren na de aanvankelijke diagnose. Bovendien blijken ook bij patiënten die geen duidelijke mononucleosis infectiosa hebben doorgemaakt, klachten te kunnen bestaan die verklaard lijken te worden door persisterende activiteit van dit virus.

Patiënt A, een 32-jarige man, maakte in 1981 een periode door met koorts rond 38°C, hoofdpijn en een gegeneraliseerde lymfadenopathie. Sindsdien had hij circa eenmaal per half jaar kortdurend dezelfde klachten, met daarbij spierpijnen en pijnlijke gezwollen gewrichten. In 1983 werd hij verwezen naar de internist wegens persisterende moeheid. Bij onderzoek maakte hij geen zieke indruk. De lichaamstemperatuur was 37,2°C, de pols 100min., de bloeddruk 14090 mmHg. Er was geen lymfadenopathie, de keel was wat rood. Lever en milt waren niet te voelen. De BSE bedroeg 2 mm, het aantal leukocyten 6,0 x 109l, met normale verdeling in de differentiatie. De reactie van Paul-Bunnell was negatief. Bij serologisch onderzoek werden IgG-antistoffen tegen het viruscapside-antigeen (VCA) van het Epstein-Barr-virus aangetroffen in een titer van 1:1024; IgM-antistoffen waren niet aantoonbaar. Aanwijzingen voor cytomegalie, toxoplasmose of brucellose waren er niet. Tussen 1983 en 1985 trad nog enkele malen een soortgelijke episode op, waarbij soms gezwollen lymfeklieren te voelen waren; ook buiten die episoden was hij meestentijds zo moe dat hij niet, of slechts voor halve dagen, kon werken. Ook met uitgebreider onderzoek, o.a. gericht op ziekte van Hodgkin en sarcoïdose, kon geen goede verklaring voor de klachten worden gevonden.

In 1985 was de IgG-titer tegen het EBV-VCA 1:4096, zonder IgM-antistoffen. Tegen het Epstein-Barr early antigen (EBV-EA) bedroeg de titer 1:160. Ook tegen het Epstein-Barr nuclear antigen (EBNA) waren antilichamen aantoonbaar. Patiënt werd nu verteld dat zijn klachten mogelijk berustten op persisterende activiteit van het virus. Sinds november 1985 zijn de klachten afgenomen, doch perioden met moeheid bij geringe lichamelijke inspanning blijven bestaan. Zijn werk heeft hij hervat.

Patiënt B, een 60-jarige man, was in 1982 gedurende enkele maanden ziek, met tijdelijke stijging van de leverenzymgehalten. Sinds januari 1985 klaagde hij over precies om de 3 maanden optredende koorts, diarree, algemene malaise, anorexie, snelle vermoeidheid, palpaties en een loom, zwaar gevoel in de armen en benen met spierzwakte, waardoor het traplopen niet meer lukte. Buiten de aanvallen functioneerde hij volledig normaal. Keelpijn, lymfadenopathie of gewrichtsklachten had hij niet. Een neuroloog vond geen afwijkingen.

Medio 1986 zagen wij deze man die er niet ziek uitzag. De pols was 72min., de bloeddruk 13085 mmHg. Bij verder lichamelijk onderzoek werden geen afwijkingen gevonden. De BSE bedroeg 8 mm, het aantal leukocyten 3,9 x 109l, met een normale verdeling in de differentiatie. Bij serologisch onderzoek werden IgG-antistoffen tegen het EBV-VCA aangetroffen in een titer van 1:512; IgM-antistoffen waren niet aantoonbaar. De titer tegen EBV-EA was positief (1:160), evenals die tegen EBNA. Aanwijzingen voor andere ziekteprocessen werden na uitgebreid onderzoek niet gevonden.

Patiënt C, een 20-jarige timmerman, kreeg in maart 1985 last van koorts, nachtzweten, hoofdpijn, vermoeidheid en pijnlijk gezwollen lymfeklieren in hals en liezen. Bij opname elders werden in het perifere bloed tot 56 atypische lymfocyten gevonden. Hoewel geen Sternberg-Reed-cellen werden gezien, werd bij onderzoek van biopten uit de submandibulaire klier de ziekte van Hodgkin vermoed. Wegens de mogelijkheid van abdominale klierpakketten op de computertomogrammen werd laparotomie verricht. Afwijkingen werden hierbij niet gevonden. Het vermoeden van een hematologische maligniteit bleef bestaan.

Begin 1986 wendde hij zich tot onze polikliniek. Nog steeds kon hij door de moeheid niet werken. Regelmatig zou de temperatuur subfebriel zijn, met nachtzweten. De lymfeklieren in hals en liezen waren wisselend opgezet en pijnlijk. Bij onderzoek zagen wij een niet-zieke jongeman. De pols was 76min., de bloeddruk 12085 mmHg. Behalve meerdere mobiele lymfomen in hals en liezen waren er geen afwijkingen. De BSE bedroeg 7 mm, het aantal leukocyten 8,9 x 109l met thans normale cellen in het bloeduitstrijkje. De reactie van Paul-Bunnell was negatief Revisie van de lymfeklierbiopten toonde een reactief beeld zonder aanwijzingen voor een maligniteit. Uitgebreider onderzoek leverde geen aanknopingspunten op. Antistoffen tegen toxoplasma of het humane immunodeficiëntievirus waren niet aantoonbaar. Er waren IgG-antistoffen tegen cytomegalovirus in een constante titer, zonder IgM-antistoffen. De IgG-titer tegen EBV-VCA was 1:512, zonder IgM-antistoffen, met een positieve EBNA en een titer tegen EBV-EA van 1:640. In de loop van enkele maanden verdwenen alle klachten, doch inmiddels blijkt dat patiënt door de langdurige moeheid in de WAO is terechtgekomen.

Chronische moeheid is een probleem waarmee huisarts en internist vrijwel dagelijks te maken krijgen. Het differentiëren tussen psychogene, sociale en somatische oorzaken is meestal niet gemakkelijk. Vaak wordt veel, duur en voor de patiënt belastend onderzoek verricht, dat meestal niet veel oplevert. Niet zelden wordt het onderzoek afgesloten met de uitspraak ‘dat het wel een virus zal zijn’, zonder dat daarvoor echter goede argumenten zijn. Soms worden uitspraken over mogelijke maligne aandoeningen gedaan, zoals bij patiënt C. Nog onlangs werd over een vergelijkbare gebeurtenis in dit tijdschrift bericht.1

Uit recent onderzoek blijkt dat onbegrepen chronische of cyclische klachten bij een aantal patiënten zouden kunnen samenhangen met een abnormale reactie van de gastheer op de aanwezigheid van het Epstein-Barr-virus.23 Met dit virus wordt een groot deel van de bevolking tijdens de kinderjaren of adolescentie besmet. Vaak verloopt de infectie symptoomloos, maar bij adolescenten en jonge volwassenen treedt in circa de helft van de gevallen het klinische ziektebeeld van mononucleosis infectiosa op.4

Dit virus infecteert bij voorkeur B-lymfocyten. Evenals bij andere herpes-virussen blijft het virus levenslang in het lichaam aanwezig, met name in de B-cellen, de glandula parotis en nasofarynx. Door inbouw van virus-DNA in de kern van de geïnfecteerde B-cel vindt transformatie plaats en wordt een groot aantal verschillende antistoffen gevormd.5 De gevormde antistoffen tegen heterologe erytrocyten zijn aantoonbaar met de reactie van Paul-Bunnell. In het verloop van de infectie worden bovendien antistoffen van de IgG- en de IgM-klasse gevormd tegen het viruscapside antigeen, een onderdeel van het viruscapside. De IgM-antistoffen verdwijnen na de primaire infectie, IgG-antistoffen blijven levenslang aanwezig.

Verscheidene virologische laboratoria, waaronder die van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne en van het Academisch Ziekenhuis Leiden, kunnen antistoffen aantonen tegen het early antigencomplex, dat bestaat uit eiwitten die door het virus worden geproduceerd tijdens de primaire infectie. Tegen het nuclear antigen tenslotte, dat in de kern van de met EBV geïnfecteerde B-lymfocyten wordt gevormd, ontstaan antistoffen laat na de primaire infectie, die levenslang aanwezig blijven.

In een aantal recente publikaties wordt erop gewezen dat bij patiënten met langdurige onbegrepen symptomen die doen denken aan een geprotraheerde infectieuze aandoening, zoals moeheid, koorts, keelpijn, lymfadenopathie, hoofdpijn, paresthesieën, artralgie en concentratiezwakte, in een hoog percentage (74-88) een abnormaal patroon van titers tegen Epstein-Barr-virus aanwezig is, althans wanneer geen andere verklaring voor de klachten werd gevonden.236-8 Hoewel actieve infectie strikt genomen niet is aangetoond, wordt bij deze patiënten gesproken van een chronisch persisterende Epstein-Barr-virusinfectie.

Zoals bij alle patiënten met een vroeger doorgemaakte infectie zijn IgG-antistoffen tegen EBV-VCA aantoonbaar; IgM-antistoffen zijn er meestal niet meer. Ook antistoffen tegen EBNA zijn meestal aanwezig, passend bij een doorgemaakte infectie. De reactie van Paul-Bunnell is doorgaans negatief. Het meest opvallend is de persisterende aanwezigheid van antistoffen tegen EBV-EA, vaak in hoge titers (tabel). Positieve EBV-EA-titers zijn bekend bij patiënten met aan EBV verwante ziekten zoals het geslachtsgebonden lymfoproliferatieve syndroom (XLP), het Burkitt-lymfoom en sommige vormen van nasofarynxcarcinoom. Ook bij gezonde mensen kunnen in perioden met een verminderde afweer, zoals bij ouderdom, tijdens zwangerschap of gebruik van immunosuppressiva, positieve titers tegen EBV-EA worden aangetoond.9

Bij sommige patiënten met een chronisch persisterende infectie zijn de klachten continu aanwezig, zoals bij patiënt C. Patiënt B had periodieke klachten met een opvallend regelmatige cyclus van circa 3 maanden, terwijl hij buiten de aanvallen vrijwel klachtenvrij is. Bij patiënt A ontstaan de klachten periodiek, maar zonder een stereotiep cyclisch patroon. Het overige laboratoriumonderzoek bij patiënten met een chronisch persisterende EBV-infectie levert vaak opmerkelijk weinig afwijkingen op. In een minderheid van gevallen bestaat een tijdelijke lymfocytose, zoals bij patiënt C. Door dit gebrek aan objectiveerbare afwijkingen en het wisselende beloop van de klachten worden deze vaak geduid als functioneel. Het vinden van een verklaring voor de klachten kan veel onrust en achterdocht wegnemen bij de patiënt en zijn omgeving. Bij een aantal patiënten verdwijnen de symptomen spontaan in de loop van enkele maanden tot jaren, bij anderen zijn de klachten mogelijk blijvend.23 Specifieke therapeutische mogelijkheden zijn er vooralsnog niet.

Serologische bevindingen in het hier beschreven patroon vormen echter geen bewijs dat de klachten van een patiënt ook werkelijk op de activiteit van het virus berusten. Het blijft daarom noodzakelijk bij patiënten met abnormale moeheid bij wie men een somatische genese vermoedt, andere oorzaken redelijkerwijs uit te sluiten, zo nodig met hulp van de internist. Onlangs nog zagen wij een patiënt met moeheid en een hoge EBV-EA-titer, die bij nader onderzoek de ziekte van Hodgkin bleek te hebben.10 Ook myasthenia gravis en spierziekten kunnen aanvankelijk overeenkomst tonen met de chronisch persisterende EBV-infectie. Het laten bepalen van antistoffen tegen Epstein-Barr-virus bij patiënten met moeheid zonder dat eerst een gedegen specialistisch onderzoek heeft plaatsgevonden, wordt dan ook onjuist geacht.

De moeilijke, arbeidsintensieve en mogelijk slecht reproduceerbare EBV-EA-bepaling vormt eveneens een bron van onzekerheid, waardoor nog geen betrouwbare uitspraak is te doen over het aantal fout-positieve uitslagen in de Nederlandse situatie. Recent onderzoek bevestigt ons standpunt dat het ongericht aanvragen van serologisch onderzoek bij de grote groep van patiënten met vage moeheidsklachten zonder andere symptomen van een chronische infectie slechts leidt tot onbruikbare uitslagen met een uiterst lage voorspellende waarde en daarmee tot een zinloze stijging van de kosten.1112 Vooralsnog lijkt de diagnostiek voor het opsporen van chronische EBV-infecties het experimentele stadium nog niet geheel te zijn ontgroeid. In gespecialiseerde centra kan echter bij een aantal op grond van hun symptomencomplex zorgvuldig geselecteerde patiënten de uitspraak ‘dat het wel een virus zal zijn’ nu wellicht met meer zekerheid worden gedaan.

In verband met de hier genoemde onzekere factoren met betrekking tot de diagnostiek van chronische EBV-infecties neemt het RIVM uitsluitend goed beargumenteerde aanvragen voor antistofbepaling in behandeling. De kosten van elk van de antistofbepalingen tegen VCA, EBV-EA en EBNA bedragen ƒ 85,- tot ƒ 107,- per stuk.

Met dank aan mw.dr.J.G.Kapsenberg, Laboratorium voor Virologie, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieuhygiëne (RIVM) te Bilthoven, voor haar waardevolle adviezen.

Literatuur
  1. Holtslag J, Witte T de. Op het verkeerde spoor.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:49-51.

  2. Jones JF, Ray CG, Minnich LL, et al. Evidence for activeEpstein-Barr virus infection in patients with persistent unexplained illness:elevated early-antigen antibodies. Ann Intern Med 1985; 102: 1-7.

  3. Strauss SE, Tosato G, Armstrong G, et al. Persistingillness and fatigue in adults with evidence of Epstein-Barr virus infection.Ann Intern Med 1985; 102: 7-16.

  4. Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt'stumor associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc NatlAcad Sci USA 1968; 59: 94-101.

  5. Geelen SPM, Kuis W, Roord JJ, Stoop JW, Kapsenberg JG.Epstein-Barr-virusinfectie: immunologie en immunopathologie.Ned Tijdschr Geneeskd 1986; 130:63-7.

  6. Tobi M, Ravid Z, Feldman-Weiss V, et al. Prolongedatypical illness associated with serological persistent Epstein-Barr virusinfection. Lancet 1982; i: 61-4.

  7. Hamblin TJ, Hussain J, Akbar AN, Tang YC, Smith JL, JonesDB. Immunological reason for chronic ill health after infectiousmononucleosis. Br Med J 1983; 287: 85-9.

  8. Anonymus. Chronicity of Epstein-Barr virus infection. AnnIntern Med 1985; 102: 119-21.

  9. Sumaya CV, Henle W, Henle G, Smith MH, LeBlanc D.Seroepi-demiologic study of Epstein Barr virus infections in a ruralcommunity. J Infect Dis 1975; 131: 403-8.

  10. Doorenbos CJ, Meer JWM van der, Zanen D. Epstein Barrvirus infection and Hodgkin's disease. Ann Intern Med 1986; 104:890.

  11. Holmes GP, Kaplan JE, Stewart JA, Hunt B, Pinsky PF.Schonberger LB. A cluster of patients with a chronic mononucleosis-likesyndrome: Is Epstein-Barr virus the cause? JAMA 1987; 257:2297-2302.

  12. Buchwald D, Sullivan JL, Komaroff AL. Frequency of‘chronic active Epstein-Barr virus infection’ in a generalmedical practice. JAMA 1987; 257: 2303-7.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.

Afd. Algemene Inwendige Geneeskunde: B.J.Kulberg; dr.J.H.Bolk, internist.

Afd. Infectieziekten: dr.J.W.M.van der Meer, internist.

Contact B.J.Kulberg

Gerelateerde artikelen

Reacties

L.J.
van Hiele

Franeker, februari 1988,

Gaarne wil ik reageren op het artikel van Kulberg et al. (1988;193-5). In de loop der jaren heb ik verscheidene patiënten behandeld die door de persisterende vermoeidheid en vermoeibaarheid na het doormaken van de ziekte van Pfeiffer waren vastgelopen en vergeefs, en te lang, op een spontaan herstel hadden gewacht. Bij psychiatrisch onderzoek bleken, naast de vermoeidheid, in meer of mindere mate een aantal symptomen aanwezig die wezen op het bestaan van een vitaal-depressief syndroom zoals: gedaalde stemming, moedeloosheid, concentratiestoornissen, onrust en storingen van slaap en eetlust.

Voor de studerenden is het falen op dit terrein deprimerend terwijl de werkenden na een jaar al worden afgekeurd. Enkelen waren al in de WAO toen ze werden verwezen! De biologische psychiatrie heeft deze patiënten veel te bieden, wat helaas te weinig bekend is. Een behandeling met antidepressiva is aangewezen, met een goede begeleiding. Het middel dat voor een bepaalde patiënt het beste is, met een minimum aan bijwerkingen, moet worden gevonden, evenals de optimale dosis, die voor ieder weer anders is. De meest beproefde middelen uit de eerste generatie van de antidepressiva zoals: imipramine, amitriptyline, maprotiline en doxepine zijn meestal zeer effectief, soms zo nodig in combinatie met een sedativum. Na enkele weken is er al een evidente, moedgevende verbetering, terwijl enkele weken later een geleidelijke hervatting van het gewone leven met studie en werk kan worden overwogen. Gedurende langere tijd is een onderhoudsdosis nodig om een recidief te voorkomen. Later kan voorzichtig worden geprobeerd de dosis geleidelijk te verlagen. Telkens weer ervaar ik dit als een dankbare behandeling.

L.J. van Hiele
B.J.
Kulberg

Leiden, maart 1988,

Wij danken collega Van Hiele voor zijn aanvulling. Zoals bij iedere chronische ziekte kunnen uiteraard ook bij patiënten bij wie een chronische Epstein-Barr-virusinfectie wordt vermoed, depressieve klachten ontstaan. Helaas moeten wij vaststellen dat de behandelingsresultaten bij de door ons naar een psychiater verwezen patiënten niet onverdeeld hoopgevend waren. De stelling dat een dergelijke behandeling altijd succesvol is, zouden wij dan ook graag gestaafd zien.

B.J. Kulberg
J.W.M. van der Meer
J.H. Bolk