Griepremmers in kritisch perspectief

F.P.L. van Loon
A.C.G. Voordouw
S. Simonian
P.P. Koopmans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:165-7
Abstract
Download PDF

Samenvatting

- Neuraminidaseremmers zoals zanamivir en oseltamivir behoren tot een nieuwe groep antivirale middelen voor de behandeling en preventie van influenza.

- Van deze klasse van middelen is de therapeutische werkzaamheid (verkorting van de ziekteduur met gemiddeld een dag) vooralsnog slechts aangetoond bij voorheen gezonde volwassenen met influenza A, maar nog niet bij risicogroepen en bij influenza B, terwijl onderzoekingen naar de profylactische werkzaamheid nog gaande zijn.

- Evenmin verhinderen deze middelen de verspreiding van het virus, een volksgezondheidsrisico waartegen het economische voordeel van vervroegde werkhervatting moet worden afgewogen.

- Omdat griepverschijnselen ook door andere ziekteverwekkers kunnen worden veroorzaakt dan het influenza-A- of -B-virus, lijkt voorbehoud in het voorschrijven van deze middelen gerechtvaardigd, mede om resistentievorming tegen te gaan.

- In nog uit te voeren onderzoeken naar de therapeutische werkzaamheid onder risicogroepen zal vermindering van secundaire complicaties en sterfte als criterium overigens belangrijker zijn dan (de economisch belangrijke) verkorting van de ziekteduur.

Influenzavirusinfecties vormen de meest voorkomende luchtweginfecties en behoren wereldwijd tot belangrijke oorzaken van ziekte en dood:1 jaarlijks wordt 10-20 van de bevolking door griep getroffen, vooral tijdens de winter.2 Bij gezonde kinderen en volwassenen is het beloop meestal ongecompliceerd; risicopatiënten, onder wie bejaarden en patiënten met cardiovasculaire en respiratoire aandoeningen of diabetes mellitus, lopen een verhoogde kans te overlijden aan longontsteking, primair veroorzaakt door het virus zelf, secundair als gevolg van bacteriële superinfectie.3 In de Verenigde Staten worden jaarlijks 270 per 100.000 personen opgenomen wegens longontsteking door griep en overlijden 20.000 personen aan griep, de 6e doodsoorzaak bij ouderen.45 In Nederland overlijden per jaar gemiddeld 2000 personen direct of indirect aan de gevolgen van influenza.3

Vaccinatie

Vaccinatie tegen griep is vooral bedoeld om deze oversterfte tegen te gaan.6 Actieve immunisatie is mogelijk met bijvoorbeeld een trivalent vaccin dat de antigene componenten van twee influenza-A-stammen (H3N2 en H1N1; de ‘H’ staat voor het hemagglutinine van het virus, de ‘N’ voor de neuraminidase) combineert met die van één B-stam. In dit verband onderhoudt de Wereldgezondheidsorganisatie al decennia lang een wereldwijd netwerk van virologische laboratoria, zodat men op grond van circulerende stammen jaarlijks bij consensus het waarschijnlijke antigene profiel kan bepalen van het virus dat verantwoordelijk zal zijn voor de aanstaande epidemie; dienovereenkomstig ontwikkelt men dan het nieuwe vaccin. Inherent hieraan is echter de beperking dat dit vaccin in feite een weerspiegeling is van de virusstammen uit het voorgaande seizoen en niet steeds voorziet in mogelijk tussentijds veranderde kenmerken van de virusantigenen. Daarnaast hoeft het vaccin niet bij ieder individu werkzaam te zijn - afhankelijk van leeftijd, immuunstatus en voorgeschiedenis van ziekte en vaccinaties - en bereiken ook vaccinatieprogramma's niet altijd een voldoende deel van de bevolking om algehele bescherming te bieden.7

Onder de huidige omstandigheden voorkomt influenzavaccinatie griep bij gezonde volwassenen in 70-90, maar voor het vermijden van secundaire complicaties en sterfte onder ouderen en risicogroepen zijn de percentages veelal lager.89

Toch zijn er ook andere profylactische en therapeutische mogelijkheden beschikbaar, zoals de oude antivirale middelen amantadine en rimantadine. In Nederland is alleen amantadine geregistreerd, namelijk voor de profylaxe en de behandeling van symptomatische influenza-A-virusinfecties. Het gebruik is echter beperkt door de bijwerkingen op het centrale zenuwstelsel, de snelle resistentieontwikkeling en de onwerkzaamheid tegen influenza B.10

neuraminidaseremmers

Met grote belangstelling is dan ook uitgezien naar de later ontwikkelde antivirale middelen zoals de neuraminidaseremmers. Deze zijn in vitro werkzaam gebleken tegen influenza-A- en -B-virussen, maar worden in vivo en klinisch bij de mens nog onderzocht op hun profylactisch en therapeutisch effect. Omdat er geen officiële richtlijnen zijn waaraan de werkzaamheid van deze middelen getoetst kan worden, worden per onderzoek veelal ad hoc klinische primaire en secundaire uitkomstmaten geformuleerd. Voor gezonde volwassenen kan zo'n uitkomstmaat verkorting van ziekteduur zijn en voor risicopatiënten het voorkómen van secundaire complicaties. Echter ook in geval van een pandemie, waarmee na de recente vogelgriepepidemie in Hongkong (A/H5N1) en de A/H9N2-infecties steeds meer rekening wordt gehouden,1112 is het voorkómen van secundaire complicaties en sterfte, zelfs bij gezonde volwassenen, van groter belang dan het verkorten van ziekteduur. 13

Eén vertegenwoordiger van deze nieuwe klasse van antivirale middelen, zanamivir, is in Europa geregistreerd (Relenza), een tweede, oseltamivir, is in een ver stadium van klinische ontwikkeling. Kenmerk van deze klasse van middelen is dat ze neuraminidase remmen, een enzym aan het oppervlak van het influenzavirus dat virusdeeltjes uit de geïnfecteerde cel vrijmaakt en hun toegang tot nieuwe cellen bevordert. Doordat dit enzym geremd wordt, worden ook de vermenigvuldiging en de verspreiding van influenza-A- en -B-virussen tegengegaan. De therapeutische werkzaamheid van zanamivir en oseltamivir is voornamelijk bij gezonde volwassenen onderzocht, bij wie het merendeels influenza-A-infecties betrof; de ervaring is veel geringer bij toepassing in risicogroepen en bij infecties veroorzaakt door het B-virus, onder andere door de beperkte circulatie van dit virus. Naar de profylactische werkzaamheid van deze middelen zijn nog onderzoeken gaande, zij het ook hier bij gezonde proefpersonen.14-17

Zanamivir

Zanamivir is de eerste neuraminidaseremmer die in Nederland is geregistreerd voor de behandeling van influenza-A- en -B-infecties. De dosering ervan is: 5 mg 2 dd 2 inhalaties gedurende 5 dagen. De therapeutische werkzaamheid is onderzocht in 3 dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken in Noord-Amerika, Europa en Australië, waarin werkzaamheid werd gedefinieerd als: de mediane tijd tot het verminderen van griepverschijnselen (hoofd-, spier-, keelpijn en hoest). Behandeling ingesteld binnen 36 uur na het optreden van de eerste ziekteverschijnselen leidde tot een mediane verkorting van de ziekteverschijnselen met 1,5 dag (van 6,5 naar 5 dagen) vergeleken met de placebogroep. Geen duidelijke uitspraak was te doen over de werkzaamheid en de veiligheid bij toepassing bij risicogroepen omdat te weinig patiënten met respiratoire of cardiovasculaire aandoeningen of die ouder waren dan 65 jaar, aan de onderzoeken hadden deelgenomen. Men is wel voornemens om dergelijke onderzoeken uit te voeren.18 19 Verder is tot op heden geen melding gemaakt van bijwerkingen of van resistentie. Belangrijk is overigens dat niet is aangetoond of zanamivir de respiratoire uitscheiding van het influenzavirus significant bekort,18 wat betekent dat patiënten nog enige dagen na het begin van de behandeling infectieus kunnen zijn ondanks vermindering van de klinische symptomen.

Oseltamivir

Oseltamivir is een oraal toe te dienen neuraminidaseremmer, die nog niet is geregistreerd in Nederland of elders in de Europese Unie. Er is nog weinig gepubliceerd over de therapeutische werkzaamheid van dit middel. Gedoseerd als 75 of 150 mg 2 dd gedurende 5 dagen verkortte het bij gezonde volwassenen de ziekteduur met ongeveer 1,5 dag in vergelijking met placebo, mits gegeven binnen 36 uur na het optreden van de eerste verschijnselen. 20 Ook hier betrof het vooral influenza-A-infecties, met weinig gegevens over de therapeutische werkzaamheid bij influenza B.

conclusie

Hoewel veel interesse bestaat voor de ontwikkeling van neuraminidaseremmers als nieuw wapen in de preventie en de behandeling van influenza zijn belangrijke vragen nog onbeantwoord. Zo remmen deze middelen de verspreiding van het influenzavirus niet, waardoor gebruik weliswaar het ziektegevoel vermindert, maar virustransmissie niet verhindert, bijvoorbeeld van herstelde gezondheidswerkers naar hun patiënten, bij wie de ziekte veel ernstiger verloopt. Daarom moet het economische voordeel van vervroegde werkhervatting met 1 tot 2 dagen worden afgewogen tegen de mogelijke risico's van secundaire verspreiding. Deze afweging zal verschillen per land en per economie. Het economisch motief is inderdaad vaak een belangrijke drijfveer geweest voor de grootschalige introductie van preventieve middelen, zoals griepvaccinatie in Nederland21 of waterpokkenvaccinatie in de Verenigde Staten.22 Daarnaast zijn griepverschijnselen niet specifiek, want niet altijd worden ze veroorzaakt door het influenza-A- of B-virus. Het verwachte aandeel van patiënten dat ten onrechte deze middelen krijgt voorgeschreven, kan daarom hoog zijn, wat de ontwikkeling van resistentie in de hand zal werken.

Gelukkig is er een groeiend besef onder clinici, registratieautoriteiten en beleidsmakers, maar ook in de farmaceutische industrie,19 dat gegevens over werkzaamheid onder risicogroepen dringend nodig zijn, omdat daarbij vermindering van secundaire complicaties en sterfte belangrijker zijn dan verlichting van griepverschijnselen. Bij het ontwerpen van nieuwe onderzoeken moet de keuze van klinische uitkomstmaten hierop gestoeld worden. Uiteindelijk moet gestreefd worden naar middelen die werkzaam zijn tegen alle virusstammen gedurende elk seizoen en bij alle risicogroepen, zonder te leiden tot resistentievorming. In dit opzicht verwachten wij het meest van de ontwikkeling van nieuwe vaccins.

Dit artikel is geschreven op persoonlijke titel.

Literatuur
  1. Murray CJL, Lopez AD. Mortality by cause for eight regionsof the world: Global Burden of Disease Study. Lancet1997;349:1269-76.

  2. Nichol KL, Lind A, Margolis KL, Murdoch M, McFadden R,Hauge M, et al. The effectiveness of vaccination against influenza inhealthy, working adults. N Engl J Med 1995;333:889-93.

  3. Sprenger MJW, Mulder PGH, Beyer WEP, Strik R van, MasurelN. Impact of influenza on mortality in relation to age and underlyingdisease, 1967-1989. Int J Epidemiol 1993;22:334-40.

  4. Glezen WP. Serious morbidity and mortality associated withinfluenza epidemics. Epidemiol Rev 1982;4:25-44.

  5. Pneumonia and influenza death rates - United States,1979-1994. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995;44:535-7.

  6. Barker HW, Mullooly JP. Pneumonia and influenza deathsduring epidemics: implications for prevention. Arch Intern Med1982;142:85-9.

  7. Fedson DS, Hirota Y, Shin HK, Cambillard PE, Kiely J,Ambrosch F, et al. Influenza vaccination in 22 developed countries: an updateto 1995. Vaccine 1997;15:1506-11.

  8. Prevention and control of influenza: recommendations ofthe Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb MortalWkly Rep 1999;48(RR-4):1-28.

  9. Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, Lau J, Levandowski RA.The efficacy of influenza vaccine in elderly persons. A meta-analysis andreview of the literature. Ann Intern Med 1995;123:518-27.

  10. Guay DRP. Amantadine and rimantadine prophylaxis ofinfluenza A in nursing homes. A tolerability perspective. Drugs Aging 1994;5:8-19.

  11. Jong JC de, Claas EJC, Osterhaus ADME. Influenza A(H5N1)in Hongkong: voorbode van een pandemie of alleen een wetenschappelijkinteressant verschijnsel en een nuttige oefening in pandemiologie? NedTijdschr Geneeskd 1998;142:1252-6.

  12. Jong JC de, Rimmelzwaan GF, Fouchier RAM, Osterhaus ADME.Influenzapandemieën: verleden en toekomst. Ned Tijdschr Geneeskd1999;143:1988-91.

  13. Peiris M, Yuen KY, Leung CW, Chan KH, Ip PLS, Lai RWM, etal. Human infection with influenza H9N2. Lancet 1999;354:916-7.

  14. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson jr JM,Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthyadults: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282:31-5.

  15. Patriarca PA. New options for prevention and control ofinfluenza. JAMA 1999;282:75-7.

  16. Hayden FG, Artmar RL, Schilling M, Johnson C, Poretz D,Paar D, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivirto prevent influenza. The Oseltamivir Study Group. N Engl J Med1999;341:1336-43.

  17. Cox NJ, Hughes JM. New options for the prevention oninfluenza. N Engl J Med 1999;341:1387-8.

  18. Registratienieuws, College ter beoordeling vangeneesmiddelen. Nieuwe registraties: Zanamivir (Relenza(r)). GeneesmiddelenBulletin 1999;33:102.

  19. A nasty start for NICE. Lancet 1999;354:1313.

  20. The Medical Letter 1999;41:91-3.

  21. Reinders A, Postma MJ, Govaert ThME, Sprenger MJW.Kosteneffectiviteit van influenzavaccinatie in Nederland. Ned TijdschrGeneeskd 1997;141:93-7.

  22. Lieu TA, Cochi SL, Black SB, Halloran ME, Shinefield HR,Holmes SJ, et al. Cost-effectiveness of a routine varicella vaccinationprogram for US children. JAMA 1994;271:375-81.

Auteursinformatie

College ter beoordeling van geneesmiddelen, Postbus 16.229, 2500 BE Den Haag.

Afd. Infectieziekten: dr.F.P.L.van Loon, internist-infectioloog-epidemioloog (tevens: Centrum De Nieuwe Vaart, Hilversum); mw.A.C.G. Voordouw, arts; dr.S.Simonian, klinisch farmacoloog.

Contact Afd. Klinische Beoordelingen: dr.P.P.Koopmans, internist-infectioloog

Gerelateerde artikelen

Reacties

E.C.J.
Claas

Leiden, februari 2000,

Collegae Van Loon et al. plaatsen reeds in een vroeg stadium de antivirale therapie van influenza in een kritisch perspectief (2000:165-7). Zij maken echter een merkwaardig voorbehoud, in hun conclusie, als zouden de neuraminidaseremmers de verspreiding van influenzavirus niet remmen. Zelfs zien zij in het gebruik ervan een risico, doordat na behandeling klinisch herstelde personen nog wél het virus zouden kunnen verspreiden. Echter, alle beschikbare informatie uit klinische en experimentele onderzoeken wijst eerder op het tegendeel: de virusreplicatie en daarmee de uitscheiding van het virus worden in een eerder stadium verminderd dan de ziekteverschijnselen van influenza.1 Het is ook uit de grotendeels immunopathologische pathogenese van het griepbeeld juist goed te begrijpen dat de ziekte langer duurt dan alleen de termijn van de virusreplicatie.2 Dit kan het, volgens sommigen teleurstellende, effect van deze behandeling bij gezonde volwassenen in termen van ziekteduurreductie ook verklaren. Het door Van Loon et al. voorziene risico bij het gebruik van neuraminidaseremmers door gezondheidswerkers lijkt daarmee niet reëel. Bij de preventieve toepassing na expositie aan influenza treedt overigens noch virusreplicatie, noch ziektegevoel op, zoals Hayden et al. onlangs beschreven.1

In hun conclusie stellen de auteurs tenslotte dat ‘het economisch motief een belangrijke drijfveer is geweest voor de grootschalige introductie van preventieve middelen, zoals griepvaccinatie’. Wie de discussies daarover in Nederland volgde, ziet dat in de afwegingen rond vaccinatieadviezen3 en in de implementatie daarvan, zoals in de Nederlands Huisartsen Genootschap(NHG)-standaard,4 steeds strikt medische criteria gehanteerd werden en dat economische argumenten niet zwaarder wogen dan in andere gebieden van de geneeskunde.

E.C.J. Claas
A.C.M. Kroes
Literatuur
  1. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, Lobo M, Betts RF, Miller M, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999;282:1240-6.

  2. Fritz RS, Hayden FG, Calfee DP, Cass LM, Peng AW, Alvord WG, et al. Nasal cytokine and chemokine responses in experimental influenza A virus infection: results of a placebo-controlled trial of intravenous zanamivir treatment. J Infect Dis 1999;180:586-93.

  3. Gezondheidsraad. Commissie Vaccinatie tegen influenza. Vaccinatie tegen influenza seizoen 1998-1999. Publicatienr 1998/17. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1998.

  4. Essen GA van, Sorgdrager YCG, Salemink GW, Govaert TME, Hoogen JPH van den, Laan JR van der. NHG-standaard Influenza en influenzavaccinatie. In: Thomas S, Geijer RMM, Laan JR van der, Wiersma T, redacteuren. NHG-standaarden voor de huisarts. Deel II. Utrecht: Bunge; 1996:179-87.

F.P.L.
van Loon

Den Haag, februari 2000,

Voor hun tweeledig commentaar betreffende virusuitscheiding bij gebruik van neuraminidaseremmers en economische perspectieven bij de keuzen in preventie zijn wij collegae Claas en Kroes erkentelijk. Wij zijn het echter niet geheel eens met hun argumentatie.

Experimentele onderzoeken onder vrijwilligers hebben aangetoond dat neuraminidaseremmers na virusinoculatie de virale uitscheiding verminderen,1 maar klinische onderzoeken onder patiënten hebben de hoge verwachtingen die gewekt waren door deze waarneming vooralsnog niet waargemaakt.2 De discrepantie kan worden toegeschreven aan het verschil in interval tussen het ideaal gedefinieerde begin van behandeling minder dan een dag na inoculatie in het eerste geval, en dat binnen 36 uur na het optreden van klinische symptomen in het laatste geval. Uit al deze onderzoeken blijkt wel dat virusverspreiding tenminste nog enkele dagen plaatsvindt ondanks behandeling. In het redactionele commentaar op het ‘Management of influenza in the southern hemisphere trialists’(MIST)-onderzoek werd reeds de vraag gesteld of zanamivir virustransmissie zou bevorderen door snellere mobilisatie van de patiënten.3 Het gecombineerd Amerikaans-Europese onderzoek had aangetoond dat er weliswaar een lichte tendens bestond tot verkorting van de virale uitscheidingsduur, maar dat deze nog steeds 4 dagen was, even lang als de klinische symptomen.2 Wanneer gebruik van neuraminidaseremmers ertoe leidt dat patiënten eerder aan het werk gaan, bijvoorbeeld doordat het ziektegevoel minder is, blijven wij van mening dat nog niet voldoende is aangetoond dat deze middelen in de praktijk verspreiding van het virus verhinderen.

Bij de invoering van grootschalige gezondheidsprogramma's wereldwijd spelen economische overwegingen een steeds grotere rol door schaarste aan fondsen en door politieke wedijver om prioriteit. Toonaangevend hierbij zijn de beleidsnormen die worden opgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Nationale richtlijnen vormen hier veelal een modulatie op, omdat kosteneffectiviteit verschilt per land en economie. Medische criteria, inclusief epidemiologie van de infectie, risicofactoren en economische aspecten, vormen de basis van de besluitvorming zonder dat de economische motieven expliciet hoeven te worden.

Overigens valt ons voorbehoud tegen deze middelen zeker niet te vroeg. De redactie van The Lancet merkte al op dat onderzoek onder risicogroepen vrijwel ontbreekt.4 Verder heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) inmiddels een waarschuwing doen uitgaan tegen onvoorzichtig gebruik van één van de neuraminidaseremmers omdat deze bij patiënten met astma of chronisch obstructieve longziekten samen zouden gaan met achteruitgang van de longfuncties (M.M.Lumpkin, FDA public health advisory: safe and appropriate use of influenza drugs. Http://www.fda.gov/cder/drug/ advisory/influenza.htm.)

F.P.L. van Loon
A.C.G. Voordouw
S. Simonian
P.P. Koopmans
Literatuur
  1. Hayden FG, Treanor JJ, Betts RF, Lobo M, Esinhart JD, Hussey EK. Safety and efficacy of the neuraminidase inhibitor GG167 in experimental human influenza. JAMA 1996;275:295-9.

  2. Hayden FG, Osterhaus ADME, Treanor JJ, Fleming DM, Aoki FY, Nicholson KG, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. N Engl J Med 1997;337:874-80.

  3. Read RC. Treating influenza with zanamivir. Lancet 1998;352:1872-3.

  4. A nasty start for NICE. Lancet 1999;354:1313.