Geen voordeel van de combinatie van ACE-remming en angiotensinereceptorblokkade bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico

Groningen, juli 2008,

In de bespreking van de ONTARGET-studie1 door collega Van den Meiracker (2008:1358-60) lezen wij dat bij patiënten geselecteerd op een hoog cardiovasculair risico duale blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron(RAAS)-systeem (met ACE-remming en angiotensine II-receptorblokkers; (ARB’s) een grotere bloeddrukdaling gaf dan monotherapie (ACE-remming óf ARB), maar geen verbetering van cardiovasculaire uitkomstmaten en wél meer bijwerkingen, zoals syncope, hyperkaliëmie en nierinsufficiëntie. Op basis daarvan concludeert de auteur dat er geen plaats is voor duale RAAS-blokkade in deze patiëntengroep. Deze resultaten zullen ongetwijfeld, en terecht, hun weg vinden naar de praktijk. Om die reden willen wij vanuit nefrologisch perspectief enkele kanttekeningen plaatsen.

De studie meldt nierschade (‘renal impairment’; 1,1 versus 0,7 en 0,8% bij monotherapie) als bijwerking van duale blokkade, die leidde tot het staken van de therapie. Wij willen benadrukken dat dit gegeven geen aanleiding moet zijn om duale RAAS-blokkade te beschouwen als gecontra-indiceerd bij nierpatiënten. De ONTARGET-populatie heeft een laag renaal risico, zoals blijkt uit het geringe aantal patiënten met albuminurie (13%) en het lage percentage verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie (0,02), gelijkelijk verdeeld over de behandelgroepen. Bij nierpatiënten is proteïnurie de belangrijkste determinant van renale en cardiovasculaire prognose, en verlaging daarvan de belangrijkste voorspeller van therapeutische effectiviteit. Proteïnurie wordt door duale RAAS-blokkade beter verlaagd dan door monotherapie.2 Hoewel het effect van duale RAAS-blokkade op harde uitkomstmaten bevestiging behoeft,3 is het antiproteïnurisch effect een zwaarwegend argument voor gebruik van duale RAAS-blokkade bij nierpatiënten. Enige nierfunctieachteruitgang bij aanvang van RAAS-blokkade is gebruikelijk en weerspiegelt de prognostisch gunstige daling van de glomerulaire druk.4 Deze daling is reversibel na het staken van de therapie. Betere karakterisering van de nierschade in de ONTARGET-studie zou dus nuttig geweest zijn om te zien of het daadwerkelijk een ongunstige bijwerking betreft. Voor het optimaliseren van het effect van RAAS-blokkade is duale blokkade niet de enige mogelijkheid; ontzouten, door zoutbeperking, toepassing van een diureticum en de combinatie daarvan, versterken het effect van monotherapie.5 In de ONTARGET-studie gebruikte minder dan 30% van de patiënten een diureticum. Voor het optimaliseren van RAAS-monotherapie kan dus gekozen worden uit ontzouten, duale blokkade of de combinatie daarvan. De resultaten van een vergelijkende studie naar de effectiviteit van deze titratiestrategieën bij nierpatiënten (DUAAAL-studie: Nederlands trialregister nummer NTR675) zullen naar verwachting begin 2009 beschikbaar zijn.

Rotterdam, juli 2008,

Collega’s Slagman et al. willen de conclusie dat er geen plaats is voor duale RAAS-blokkade bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten nuanceren. Een uitzondering zou moeten worden gemaakt voor de nierpatiënt. Dit baseren zij op het gegeven dat duale blokkade de proteïnurie beter verlaagt dan monotherapie met een ACE-remmer of een ARB. Tegelijkertijd merken zij ook op dat de effecten op harde uitkomstmaten (lees ‘renale protectie’) bevestiging behoeven. Het bewijs leek geleverd door de COOPERATE-trial die in 2003 in The Lancet is gepubliceerd.1 Recent is deze studie wegens een aantal inconsistenties bekritiseerd en nu moet ernstig betwijfeld worden of de resultaten daarvan als bewijs kunnen dienen dat duale RAAS-blokkade de nier beter beschermt.2 Dat duale RAAS-blokkade ter protectie van de nier een solide pathofysiologische basis heeft, lijdt geen twijfel, maar gerandomiseerde trials moeten aantonen dat deze aanpak werkt. In dit opzicht is het goed om erop te wijzen dat de resultaten van de ONTARGET-studie niet op zichzelf staan. Ook bij patiënten met hartfalen of een verminderde linkerventrikelfunctie leidt de combinatie van een ACE-remmer en ARB in vergelijking met monotherapie tot een toename van bijwerkingen, met een relatief risico op nierfunctieverslechtering van 2,17 (95%-BI: 1,59-2,97) bij hartfalen en van 1,61 (95%-BI: 1,31-1,98) bij een verminderde linkerventrikelfunctie.3 De praktijk is soms weerbarstig en pathofysiologisch inzicht, hoewel een legitieme basis voor ons therapeutisch handelen, is geen onvoorwaardelijke garantie dat deze behandeling effectief of veilig is.