Geen voordeel van de combinatie van ACE-remming en angiotensinereceptorblokkade bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico

Opinie
A.H. van den Meiracker
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:1358-60
Abstract
Download PDF

Angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s) en angiotensineconverterend-enzym(ACE)-remmers zijn middelen die interfereren met het renine-angiotensinesysteem (RAS). ACE-remmers remmen de omzetting van angiotensine I in angiotensine II en ARB’s blokkeren de angiotensine II-subtype 1-receptor. Er zijn gunstige effecten van ACE-remming bij hoogrisicopatiënten aangetoond in de 8 jaar geleden gepubliceerde ‘Heart outcomes prevention evaluation’(HOPE)-studie.1 In deze studie werden merendeels normotensieve patiënten met een hart- en vaatziekte in de voorgeschiedenis of met diabetes mellitus, maar zonder aanwijzingen voor hartfalen, gerandomiseerd voor behandeling met ramipril of placebo. Toevoeging van ramipril aan bestaande therapie verminderde het cardiovasculaire risico met 22.

Het is niet bekend of ARB’s bij patiënten met een sterk verhoogd cardiovasculair risico de kans op hart- en vaatziekten net zo goed verminderen als ACE-remmers. Evenmin is bekend of een intensievere blokkade van het RAS door een combinatie van een ACE-remmer en ARB (duale blokkade) voordelen biedt boven ACE-remming alleen. Een voordeel van duale blokkade boven ACE-remming alleen is aangetoond in een klein onderzoek bij patiënten met nierziekte en proteïnurie en in 2 grote onderzoeken bij patiënten met manifest hartfalen.2-4 Bij patiënten met een verminderde linkerventrikelfunctie ten gevolge van een hartinfarct had duale blokkade echter geen enkel voordeel boven ACE-remming alleen, terwijl hypotensie en nierinsufficiëntie vaker voorkwamen.5

Is angiotensinereceptorblokkade even effectief als ACE-remming bij hoogrisicopatiënten? En biedt duale blokkade voordelen boven ACE-remming alleen bij de reductie van het cardiovasculaire risico bij deze patiënten? Om die vragen te beantwoorden hebben de onderzoekers die ook betrokken waren bij de HOPE-studie de ‘Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial’ (ONTARGET) opgezet. De resultaten van deze studie zijn zeer recent gepubliceerd.6

nieuwe trial: ontarget

In de ONTARGET werd de ARB telmisartan vergeleken met de ACE-remmer ramipril, en de combinatie van beide middelen werd vergeleken met ramipril alleen. De vraagstelling van de ONTARGET was tweeledig: (a) is telmisartan (maximaal 80 mg per dag) even effectief als ramipril (maximaal 10 mg per dag) met het oog op de samengestelde primaire cardiovasculaire uitkomst en een aantal secundaire uitkomsten (figuur)? en (b) is de combinatie van telmisartan en ramipril in de genoemde doseringen effectiever dan ramipril alleen, wanneer men naar dezelfde uitkomsten kijkt?

De gemiddelde leeftijd van de deelnemers bedroeg 66 jaar. Bijna 50 had een hartinfarct en ruim 20 een beroerte of ‘transient ischaemic attack’ (TIA) in de voorgeschiedenis, terwijl diabetes mellitus bij 38 van de patiënten voorkwam. In verband met de medische voorgeschiedenis gebruikte ruim 75 van de patiënten acetylsalicylzuur, 60 een statine en bijna 60 een ?-blokker. De bloeddruk tijdens de inloopfase was met 143/82 mmHg niet echt afwijkend. De mediane follow-upperiode bedroeg 56 maanden.

belangrijkste resultaten

De bloeddruk daalde in de telmisartangroep 0,9/0,6 mmHg meer en in de combinatiegroep 2,4/1,4 mmHg meer dan in de ramiprilgroep. De primaire uitkomst (zie de figuur) deed zich voor bij 16,5 van de patiënten in de ramiprilgroep, bij 16,7 in de telmisartangroep (relatief risico (RR): 1,01; 95-BI: 0,94-1,09) en bij 16,3 in de combinatiegroep (RR: 0,99; 95-BI: 0,92-1,07). Tussen de ramipril- en de telmisartangroep was er geen verschil in sterfte; in de combinatiegroep was er een kleine, statistisch niet-significante oversterfte (RR: 1,07; 95-BI: 0,98-1,16). In de groep die telmisartan kreeg, kwamen hoestklachten en angio-oedeem minder vaak voor dan in de ramiprilgroep (1,1 versus 4,2 voor hoestklachten; 0,1 versus 0,3 voor angio-oedeem), maar hypotensieve symptomen kwamen juist vaker voor bij telmisartangebruikers (2,6 versus 1,7). In de combinatiegroep was er een statistisch significante verhoging van het risico op hypotensie (4,8 versus 1,7), hyperkaliëmie (5,6 versus 3,3) en nierinsufficiëntie (13,5 versus 10,2) ten opzichte van de groep die ramipril kreeg.

interpretatie van de resultaten

De ONTARGET laat ondubbelzinnig zien dat telmisartan even effectief is als ramipril bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico. Zoals te verwachten was, kwamen hoestklachten en angio-oedeem minder vaak voor in de telmisartangroep. In deze groep daalde de bloeddruk nauwelijks méér dan in de ramiprilgroep en kwamen hypotensieve symptomen vaker voor, zonder dat dit leidde tot een toename van syncopen.

De resultaten van de combinatiegroep zijn verrassend en ontkrachten de hypothese dat een completere blokkade van het RAS bij hoogrisicopatiënten gunstiger is dan een minder complete blokkade. Het is algemeen bekend dat met de gebruikelijke doseringen van ACE-remmers de blokkade van het RAS verre van volledig is. Bij chronische ACE-remming is de plasmaspiegel van angiotensine II niet langer onderdrukt en is de angiotensine II-productie in het hart slechts beperkt geremd.7 De sterkere bloeddrukdaling in de combinatiegroep weerspiegelt de completere blokkade van het RAS. Tegen de verwachting in leidde deze grotere bloeddrukdaling niet tot een verdere afname van het cardiovasculaire risico; er was zelfs een trend tot oversterfte. Daarnaast leidde duale blokkade vaker tot syncope, hyperkaliëmie en nierinsufficiëntie.

Hierbij moet worden aangetekend dat nierinsufficiëntie slecht was gedefinieerd, maar dat deze wel aanleiding was om bij de desbetreffende patiënten te stoppen met de onderzoeksmedicatie.

De ONTARGET-onderzoekers geven geen antwoord op de vraag waarom duale blokkade ongunstiger is dan ACE-remming alleen. Een van de mogelijkheden is dat de lagere bloeddruk bij een deel van de patiënten met een verminderde conditie van de vaten heeft geleid tot een verminderde doorbloeding van vooral hart en hersenen. Hoewel de toegenomen incidentie van nierinsufficiëntie in de combinatiegroep deze veronderstelling ondersteunt, moet worden opgemerkt dat er bij subgroepanalyse geen verschil in uitkomst was tussen de patiënten met een hogere of lagere bloeddruk bij het begin van de studie.

implicaties voor de praktijk

Het artikel over de ONTARGET kan met recht een sleutelpublicatie worden genoemd. Op grond van de uitkomsten kan geconcludeerd worden dat er geen plaats is voor duale RAS-blokkade met een ACE-remmer en ARB bij de behandeling van patiënten met een hoog cardiovasculair risico zonder manifest hartfalen. Een dergelijke blokkade laat het cardiovasculaire risico niet verder dalen, gaat mogelijk gepaard met oversterfte en leidt tot meer bijwerkingen. Omdat telmisartan even effectief en veilig blijkt te zijn als ramipril, kan bij de behandeling van hoogrisicopatiënten voor één van beide middelen gekozen worden. Het belangrijkste voordeel van ARB’s ten opzichte van ACE-remmers is dat het gebruik van de eerstgenoemde middelen minder vaak met hoestklachten gepaard gaat. Hoestklachten komen voor bij ongeveer 10 van de patiënten die ACE-remmers gebruiken. Deze bijwerking, die niet altijd wordt onderkend, is hinderlijk en kan de therapietrouw ondermijnen.

Het is van belang dat in de ONTARGET de aanbevolen maximale doseringen van de ACE-remmer en de ARB werden gegeven. Naar aanleiding van onderzoek naar de effectiviteit van ACE-remmers en ARB’s bij hartfalen of cardiale disfunctie is op het belang van adequate doseringen van ARB’s gewezen.8 Mits de middelen hoog genoeg gedoseerd worden, blijken verschillen tussen ACE-remmers en ARB’s in cardiovasculaire uitkomsten en sterfte bij hartfalen te verdwijnen. Bij patiënten met hart- en vaatziekten die een anti-RAS-middel moeten krijgen, zal de keuze voor een ACE-remmer of ARB dus vooral worden bepaald door de mate waarin de medicatie wordt verdragen, door de klinische ervaring met deze middelen en door economische overwegingen.

Belangenconflict: de auteur heeft consultatieve werkzaamheden voor Boehringer-Ingelheim Nederland verricht.

Literatuur
  1. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53.

  2. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:117-24.

  3. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. CHARM Investigators and Committees. Lancet. 2003;362:767-71.

  4. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. Valsartan Heart Failure Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:1667-75.

  5. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Køber L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med. 2003;349:1893-906.

  6. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

  7. Urata H, Healy B, Stewart RW, Bumpus FM, Husain A. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts. Circ Res. 1990;66:883-90.

  8. Mann DL, Deswal A. Angiotensin-receptor blockade in acute myocardial infarction – a matter of dose. N Engl J Med. 2003;349:1963-5.

Auteursinformatie

Erasmus MC, afd. Inwendige Geneeskunde, Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam.

Contact Hr.dr.A.H.van den Meiracker, internist-vasculair geneeskundige (a.vandenmeiracker@erasmusmc.nl)

Gerelateerde artikelen

Reacties

M.C.J.
Slagman

Groningen, juli 2008,

In de bespreking van de ONTARGET-studie1 door collega Van den Meiracker (2008:1358-60) lezen wij dat bij patiënten geselecteerd op een hoog cardiovasculair risico duale blokkade van het renine-angiotensine-aldosteron(RAAS)-systeem (met ACE-remming en angiotensine II-receptorblokkers; (ARB’s) een grotere bloeddrukdaling gaf dan monotherapie (ACE-remming óf ARB), maar geen verbetering van cardiovasculaire uitkomstmaten en wél meer bijwerkingen, zoals syncope, hyperkaliëmie en nierinsufficiëntie. Op basis daarvan concludeert de auteur dat er geen plaats is voor duale RAAS-blokkade in deze patiëntengroep. Deze resultaten zullen ongetwijfeld, en terecht, hun weg vinden naar de praktijk. Om die reden willen wij vanuit nefrologisch perspectief enkele kanttekeningen plaatsen.

De studie meldt nierschade (‘renal impairment’; 1,1 versus 0,7 en 0,8% bij monotherapie) als bijwerking van duale blokkade, die leidde tot het staken van de therapie. Wij willen benadrukken dat dit gegeven geen aanleiding moet zijn om duale RAAS-blokkade te beschouwen als gecontra-indiceerd bij nierpatiënten. De ONTARGET-populatie heeft een laag renaal risico, zoals blijkt uit het geringe aantal patiënten met albuminurie (13%) en het lage percentage verdubbeling van de serumcreatinineconcentratie (0,02), gelijkelijk verdeeld over de behandelgroepen. Bij nierpatiënten is proteïnurie de belangrijkste determinant van renale en cardiovasculaire prognose, en verlaging daarvan de belangrijkste voorspeller van therapeutische effectiviteit. Proteïnurie wordt door duale RAAS-blokkade beter verlaagd dan door monotherapie.2 Hoewel het effect van duale RAAS-blokkade op harde uitkomstmaten bevestiging behoeft,3 is het antiproteïnurisch effect een zwaarwegend argument voor gebruik van duale RAAS-blokkade bij nierpatiënten. Enige nierfunctieachteruitgang bij aanvang van RAAS-blokkade is gebruikelijk en weerspiegelt de prognostisch gunstige daling van de glomerulaire druk.4 Deze daling is reversibel na het staken van de therapie. Betere karakterisering van de nierschade in de ONTARGET-studie zou dus nuttig geweest zijn om te zien of het daadwerkelijk een ongunstige bijwerking betreft. Voor het optimaliseren van het effect van RAAS-blokkade is duale blokkade niet de enige mogelijkheid; ontzouten, door zoutbeperking, toepassing van een diureticum en de combinatie daarvan, versterken het effect van monotherapie.5 In de ONTARGET-studie gebruikte minder dan 30% van de patiënten een diureticum. Voor het optimaliseren van RAAS-monotherapie kan dus gekozen worden uit ontzouten, duale blokkade of de combinatie daarvan. De resultaten van een vergelijkende studie naar de effectiviteit van deze titratiestrategieën bij nierpatiënten (DUAAAL-studie: Nederlands trialregister nummer NTR675) zullen naar verwachting begin 2009 beschikbaar zijn.

M.C.J. Slagman
F. Waanders
G.J. Navis
Literatuur
  1. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. ONTARGET Investigators. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

  2. Laverman GD, Navis G, Henning RH, Jong PE de, Zeeuw D de. Dual renin-angiotensin system blockade at optimal doses for proteinuria. Kidney Int. 2002;62:1020-5.

  3. Kunz R, Wolbers M, Glass T, Mann JFE. The COOPERATE trial: a letter of concern. Lancet. 2008;371:1575-6.

  4. Apperloo AJ, Zeeuw D de, Jong PE de. A short-term antihypertensive treatment-induced fall in glomerular filtration rate predicts long-term stability of renal function. Kidney Int. 1997;51:793-7.

  5. Vogt L, Waanders F, Boomsma F, Zeeuw D de, Navis G. Effects of dietary sodium and hydrochlorothiazide on the antiproteinuric efficacy of losartan. J Am Soc Nephrol. 2008;19:999-1007.

A.H.
van den Meiracker

Rotterdam, juli 2008,

Collega’s Slagman et al. willen de conclusie dat er geen plaats is voor duale RAAS-blokkade bij cardiovasculaire hoogrisicopatiënten nuanceren. Een uitzondering zou moeten worden gemaakt voor de nierpatiënt. Dit baseren zij op het gegeven dat duale blokkade de proteïnurie beter verlaagt dan monotherapie met een ACE-remmer of een ARB. Tegelijkertijd merken zij ook op dat de effecten op harde uitkomstmaten (lees ‘renale protectie’) bevestiging behoeven. Het bewijs leek geleverd door de COOPERATE-trial die in 2003 in The Lancet is gepubliceerd.1 Recent is deze studie wegens een aantal inconsistenties bekritiseerd en nu moet ernstig betwijfeld worden of de resultaten daarvan als bewijs kunnen dienen dat duale RAAS-blokkade de nier beter beschermt.2 Dat duale RAAS-blokkade ter protectie van de nier een solide pathofysiologische basis heeft, lijdt geen twijfel, maar gerandomiseerde trials moeten aantonen dat deze aanpak werkt. In dit opzicht is het goed om erop te wijzen dat de resultaten van de ONTARGET-studie niet op zichzelf staan. Ook bij patiënten met hartfalen of een verminderde linkerventrikelfunctie leidt de combinatie van een ACE-remmer en ARB in vergelijking met monotherapie tot een toename van bijwerkingen, met een relatief risico op nierfunctieverslechtering van 2,17 (95%-BI: 1,59-2,97) bij hartfalen en van 1,61 (95%-BI: 1,31-1,98) bij een verminderde linkerventrikelfunctie.3 De praktijk is soms weerbarstig en pathofysiologisch inzicht, hoewel een legitieme basis voor ons therapeutisch handelen, is geen onvoorwaardelijke garantie dat deze behandeling effectief of veilig is.

A.H. van den Meiracker
Literatuur
  1. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361:117-24.

  2. Kunz R, Wolbers M, Glass T, Mann JFE. The COOPERATE trial: a letter of concern. Lancet. 2008;371:1575-6.

  3. Phillips CO, Kashani A, Ko DK, Francis G, Krumholz HM. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction: a quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch Intern Med. 2007;167:1930-6.