Valt het doek voor dubbele RAAS-remming?

Opinie
Jaap Deinum
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A7346
Abstract
Download PDF

The great tragedy of science – the slaying of a beautiful hypothesis by an ugly fact

Thomas Huxley

Het leek zo’n mooi idee: rem het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) op 2 plaatsen en de ‘bad guy’ van het systeem, angiotensine II, wordt volledig aan banden gelegd wat betreft zijn nadelige effecten. Er worden nogal wat negatieve effecten aan angiotensine II toegeschreven: hypertensie, proteïnurie, nier- en hartfalen, myocardinfarct, beroerte…. Er was ook noodzaak om dit idee te exploreren door de waarneming dat de eerste RAAS-remmers, de ACE-remmers, de vorming van angiotensine II niet volledig blokkeerden. Bij chronisch gebruik van ACE-remmers wordt de concentratie van angiotensine II maar nauwelijks onderdrukt door tegenregulatie met een sterke stijging van de reninewaarde tot gevolg. Verdere bloeddrukverlaging kon weliswaar door dosisophoging worden bewerkstelligd,1 maar de RAAS-cascade kent nog meer stappen dan de vorming van angiotensine II uit angiotensine I door ACE. De vorming van angiotensine I door renine en de binding van angiotensine II aan zijn receptor zouden ook geremd kunnen worden.

De komst van angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) (remming ná de vorming van angiotensine II) en later de renineremmer aliskiren (remming vóór de vorming van angiotensine II) maakte het mogelijk om de hypothese te toetsen dat intensievere blokkade van het RAAS door het combineren van remmers nog betere bescherming zou bieden. Omdat het profijtelijker was de markt uit te breiden mét dan te verdelen tussen de RAAS-remmers was er ook voldoende geld beschikbaar om dit onderzoek uit te voeren. Inderdaad daalden bloeddrukken, verminderde albuminurie en werd neurohumorale activatie getemperd. Maar dat waren kortetermijn- of surrogaatuitkomstmaten die voor patiënten weinig relevantie hadden. De ‘harde-uitkomstmaatstudies’ laten helaas een minder rooskleurig beeld zien.

Relevante uitkomsten

Zo werden onlangs de resultaten van de VA NEPHRON-D-studie gerapporteerd, de laatste in een serie van studies naar het effect van dubbele RAAS-remming op relevante uitkomstmaten als aantal opnames, sterfte en nierfunctievervangende therapie bij patiënten met diabetes mellitus, hartfalen of een hoog cardiovasculair risico.2 In deze studie werd het gebruik van losartan vergeleken met losartan in combinatie met lisinopril bij diabetische patiënten met proteïnurie. De studie werd voortijdig gestopt omdat er een futiel effect was op de primaire renale uitkomstmaat, terwijl er wel significant meer ernstige complicaties in de vorm van hyperkaliëmie en nierinsufficiëntie optraden bij de groep die dubbele blokkade kreeg.

Het was echter niet de eerste keer dat combinatietherapie weinig goeds deed maar wel nadelen kende. Een recente meta-analyse van trials met combinaties van een ARB, ACE-remmer of aliskiren liet geen effect zien op de cardiovasculaire mortaliteit, terwijl hyperkaliëmie, hypotensie en nierfalen wel vaker voorkwamen.3 Het probleem van hyperkaliëmie moet niet onderschat worden. Of het nu een oorzaak of risicomarker is, de oddsratio’s voor overlijden bij verhoogde kaliumwaarden zijn indrukwekkend.4

Waarom zo onveilig?

Aan de vraag waarom dubbele RAAS-remming geen positieve effecten heeft wil ik me hier niet branden. Over de reden waarom het zo veel nadelige effecten heeft valt nog wel iets te zeggen. Wij zien vaak over het hoofd dat bètablokkers ook tot de RAAS-remmers gerekend moeten worden. Bètablokkers verlagen de reninewaarden en daarmee de activiteit van het RAAS. Omdat de patiënten in bovengenoemde trials vaak al bètablokkers gebruikten, is er feitelijk vaak sprake geweest van drievoudige RAAS-remming. Kennelijk is dat te veel van het goede: het menselijk lichaam heeft toch enige activiteit van het RAAS nodig om te kunnen overleven, al was het maar om kalium kwijt te kunnen raken bij een gestoorde of licht gestoorde nierfunctie.

Een vroege studie naar dubbele RAAS-remming (ACE-remmer en ARB) bij patiënten met hartfalen, de VAL-HEFT-studie, liet al zien dat de nadelige effecten vooral gezien werden bij patiënten die ook bètablokkade hadden.5 Het feit dat bij de mens de meeste inactiverende mutaties van het RAAS leiden tot doodgeboorte pleit ook voor een essentiële rol ervan.6

Blokkade van aldosteron

Het is tot nu toe gegaan over patiënten die kwetsbaar zijn, hetzij op renaal, hetzij op cardiovasculair gebied. Maar hoe zit het met bijvoorbeeld relatief gezonde patiënten met ongecompliceerde maar moeilijk behandelbare hypertensie? Dubbele RAAS-remming wordt naar mijn ervaring regelmatig bij hen toegepast. De studies daarnaar suggereren dat er inderdaad wel wat winst te boeken is, maar ook hier treedt soms hyperkaliëmie op.7 De vraag is of we dat risico willen lopen als er 5 andere klassen antihypertensiva zijn waaruit we kunnen kiezen en als we misschien beter aandacht kunnen schenken aan tekortschietende therapietrouw.

Wat tot nu toe wat weggemoffeld werd in de discussies over dubbele remming is de 5e groep RAAS-remmers: de mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA’s) zoals spironolacton en eplerenon. Immers, het mineralocorticoïd aldosteron wordt geregeld door angiotensine II en is daarmee ook een onderdeel van het RAAS. Het is misschien wel net zo schadelijk als angiotensine II gezien de hoge oddsratio’s voor cardiovasculaire complicaties bij patiënten met primair hyperaldosteronisme.8

Trials ontbreken grotendeels, maar de RALES- en EPHESUS-trials naar het gebruik van MRA’s bij gelijktijdig gebruik van onder andere ACE-remmers of bètablokkers door patiënten met hartfalen lieten wel een significant gunstig effect zien. Ook hier bleek later dat bij onvoldoende monitoring het gunstige effect van deze strategie teniet wordt gedaan door hyperkaliëmie en al dan niet dodelijke ritmestoornissen.9

Weten we nu genoeg?

Het doek is dus inderdaad gevallen voor dubbele RAAS-remming met ARB’s, ACE-remmers en aliskiren; het is niet werkzaam genoeg en te onveilig. Hoe logisch het ook leek, we moeten geen combinaties van deze middelen meer voorschrijven bij cardiovasculair en renaal kwetsbare patiënten. Als vuistregel zijn dat alle patiënten voor wie richtlijnen het gebruik van een ACE-remmer of ARB adviseren.

Misschien is de combinatie van 1 van de 3 genoemde middelen met een MRA wel effectief, maar er liggen hier geen grote commerciële belangen zodat uitkomststudies ontbreken en er wellicht ook nooit zullen komen. Als een arts dan al een anti-RAAS-combinatie denkt te moeten voorschrijven, is hij of zij gewaarschuwd dat slordige monitoring van de nierfunctie en kaliumconcentratie onvergeeflijk is.

Literatuur
  1. Jorde UP, Ennezat PV, Lisker J, et al. Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation. 2000;101:844-6 Medline. doi:10.1161/01.CIR.101.8.844

  2. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med. 2013;369:1892-903 Medline. doi:10.1056/NEJMoa1303154

  3. Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the renin-angiotensin system: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2013;346:f360 Medline. doi:10.1136/bmj.f360

  4. Einhorn LM, Zhan M, Hsu VD, et al. The frequency of hyperkalemia and its significance in chronic kidney disease. Arch Intern Med. 2009;169:1156-62 Medline. doi:10.1001/archinternmed.2009.132

  5. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med. 2001;345:1667-75 Medline. doi:10.1056/NEJMoa010713

  6. Gribouval O, Moriniere V, Pawtowski A, et al. Spectrum of mutations in the renin-angiotensin system genes in autosomal recessive renal tubular dysgenesis. Hum Mutat. 2012;33:316-26 Medline. doi:10.1002/humu.21661

  7. Doulton TW, He FJ, MacGregor GA. Systematic review of combined angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension. Hypertension. 2005;45:880-6 Medline. doi:10.1161/01.HYP.0000161880.59963.da

  8. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME, Mourad JJ. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1243-8 Medline. doi:10.1016/j.jacc.2005.01.015

  9. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351:543-51 Medline. doi:10.1056/NEJMoa040135

Auteursinformatie

Radboudumc, afd. Interne Geneeskunde, Nijmegen.

Contact Dr. J. Deinum, internist (jaap.deinum@radboudumc.nl)

Verantwoording

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 6 januari 2014

Auteur Belangenverstrengeling
Jaap Deinum ICMJE-formulier
Dubbele RAAS-blokkade schadelijk bij diabetische nefropathie

Gerelateerde artikelen

Reacties