Familiair ovariumcarcinoom

Klinische praktijk
R.H.M. Verheijen
F.H. Menko
P. Kenemans
Citeer dit artikel als
Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:63-6
Download PDF

Zie ook de artikelen op bl. 60, 71 en 77.

In Nederland komt bij vrouwen ovariumcarcinoom op de vierde plaats als doodsoorzaak aan kanker, na mammacarcinoom, colorectumcarcinoom en cervixcarcinoom. Jaarlijks overlijden er ongeveer 900 vrouwen aan.1 De prognose voor alle klinische stadia van ovariumcarcinoom te zamen is in de loop van 30 jaar weinig verbeterd: de 5-jaarsoverleving steeg van 27 in 1958 naar 32 in 1986.2 De vroege stadia – waarbij de tumor beperkt blijft binnen het kapsel van één ovarium – hebben wel een goede prognose, maar vormen slechts 5 van alle ovariumcarcinomen.

Het liefst zou men de tumor in dit vroege stadium met een relatief goede prognose ontdekken, maar screenen van alle vrouwen zonder symptomen is niet zinvol. Dit komt door de relatief lage incidentie (circa 1200 nieuwe gevallen per jaar in Nederland) en vooral door de geringe voorspellende waarde van de uitslag van gangbare screeningsmethoden zoals echoscopie en bepaling van de tumormarker CA 125 in het serum. Wel kan screening zinvol zijn voor vrouwen met een vergroot risico van het krijgen van ovariumcarcinoom, bijvoorbeeld bij erfelijke predispositie.

De meeste ovariumcarcinomen komen ‘sporadisch’ voor, dat wil zeggen dat een patiënte als enige in de familie deze vorm van kanker heeft. Bij 1-5 van de patiënten is sprake van familiair vóórkomen. Bij eerstegraads verwanten wordt vaker ovariumcarcinoom gevonden dan verklaard kan worden door het toeval: bij 1 eerstegraads familielid met dit carcinoom is de kans op ovariumcarcinoom 1:40, hebben 2 eerstegraads familieleden ovariumcarcinoom dan is die kans zelfs 1:3.3 Dit zijn empirische risico's op basis van waarnemingen bij groepen families; hieronder zijn families met een gering en families met een sterk vergroot risico begrepen.

In dit artikel worden hereditaire syndromen besproken, die leiden tot een sterk vergrote kans op ovariumcarcinoom. Tevens worden de mogelijkheden voor primaire preventie en vroege detectie besproken.

Hereditaire syndromen

Ovariumcarcinoom kan voorkomen bij verschillende autosomaal dominant overervende syndromen, al dan niet in combinatie met andere tumoren. Dit impliceert dat een nakomeling van een patiënt(e) een kans van 50 heeft op het betreffende gendefect. Hoewel al in 1936 werd gesignaleerd dat ovariumcarcinoom ook familiair voorkomt,4 bestond er lange tijd weinig aandacht voor de genetische aspecten van deze tumor.

Pas in 1981 startte in de Verenigde Staten een Familial Ovarian Cancer Registry. Bij de eerste beschrijving van de hierbij geregistreerde patiënten werd nog geen onderscheid gemaakt tussen verschillende erfelijke syndromen, zoals die zich inmiddels hebben afgetekend.5 Na het overlijden van de comédienne Gilda Radner aan ovariumcarcinoom besteedde Washington Post veel aandacht aan de registratie en steeg het aantal aanmeldingen van families met ovariumcarcinoom enorm. Naar goed Amerikaans gebruik werd het register hierop omgedoopt tot Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry.

Het is de verdienste van onder anderen Lynch geweest dat er minstens 3 erfelijke syndromen zijn onderkend, die ieder hun eigen implicaties hebben voor de diagnostiek en het beleid voor leden van families met één van die syndromen.6-8

Orgaan-specifiek ovariumcarcinoomsyndroom

Dit syndroom betreft families met uitsluitend ovariumcarcinoom. Mogelijk is er sprake van onderrapportage van andere soorten kanker in een aantal van deze families; bij nader onderzoek zouden deze families kunnen horen bij één van de volgende syndromen waarbij ook andere tumoren een rol spelen.

Mamma-ovariumcarcinoomsyndroom

De combinatie mamma- en ovariumcarcinoom wordt al geruime tijd onderkend.6 Er wordt zelfs gespeculeerd dat familiair vóórkomen van ovariumcarcinoom meestal terug te voeren is op dit syndroom.7 Bedacht moet worden dat de sporadische vorm van mammacarcinoom zeer frequent is en alleen daardoor al relatief vaak samengaat met ovariumcarcinoom in één familie, zonder dat er steeds sprake hoeft te zijn van een hereditair syndroom.

Hereditair non-polyposis-colorectumcarcinoomsyndroomn

Dit HNPCC-syndroom of ‘cancer family’-syndroom heeft de laatste jaren zeer veel belangstelling gekregen,8 ook in dit tijdschrift.9 Bij ten minste 1-5 van alle colorectumcarcinomen is er sprake van HNPCC. Binnen deze groep wordt onderscheid gemaakt tussen de Lynch-syndromen I en II. Het Lynch-syndroom I betreft de autosomaal dominant overgeërfde gevoeligheid voor het krijgen van colorectumcarcinoom. De patiënten zijn relatief jong (gemiddeld 40-45 jaar) op het moment dat de diagnose wordt gesteld. Vaak worden multipele tumoren in het colon gevonden. Het Lynch-syndroom II heeft dezelfde kenmerken, maar kent ook primaire tumoren buiten het colon. Vooral endometriumcarcinoom komt frequent voor in deze families. Ook een ander gynaecologisch carcinoom, het ovariumcarcinoom, komt in verhoogde frequentie voor. Vasen et al. vonden in hun onderzoek bij 24 Nederlandse HNPCC-families endometriumcarcinoom bij 16 patiënten, maagcarcinoom bij 10, tumoren van de urinewegen bij 8 en ovariumcarcinoom bij 4.10 De groep van Lynch vond een 3,5 maal zo hoge frequentie van ovariumcarcinoom in deze families ten opzichte van de normale populatie.11

Genetische afwijkingen

Bekend is dat bij enkele zeldzame erfelijk bepaalde syndromen ovariumtumoren kunnen voorkomen, zoals dysgerminomen bij het syndroom van Turner, granulosaceltumoren bij het Peutz-Jeghers-syndroom, fibromen en carcinomen van het ovarium bij het basale-celnaevussyndroom (Gorlin-Goltz-syndroom) en ovariumcarcinomen bij ataxia teleangiectasia. Erfelijke aanleg blijkt echter veel vaker van belang bij het ontstaan van ovariumcarcinoom.

Kiemlijndefecten komen in alle lichaamscellen voor en bepalen de gevoeligheid voor het ontstaan van de tumor bij genoemde erfelijke syndromen. Er zijn in korte tijd veel gegevens bekend geworden over deze predisponerende mutaties. Bij de meeste families met het mamma-ovariumcarcinoomsyndroom is koppeling aan het BRCA1-gen op de lange arm (q) van chromosoom 17 aangetoond.12 Bij een deel van de families met het cancer family-syndroom van Lynch is het gendefect gelokaliseerd op chromosoom 2.13

Ten aanzien van somatische genetische afwijkingen (in de tumorcellen), die zowel bij de sporadische vorm als bij de erfelijke vormen van ovariumcarcinoom voorkomen, zijn vele gegevens beschikbaar. Activatie van proto-oncogenen – met name ras, myc en c-erbB2 (neu) – is beschreven bij ovariumcarcinoom. Amplificatie van het c-erbB2 (neu)-gen komt in 25-30 van zowel mammacarcinomen als ovariumcarcinomen voor en lijkt bij beide vormen van kanker gepaard te gaan met een slechte prognose.14

Behalve afwijkingen op het niveau van oncogenen staat met name de rol van tumorsuppressorgenen in de belangstelling. Allelverlies op de korte arm (p) van chromosoom 17 bleek te correleren met overexpressie van het suppressorgen p53.15 Hierbij treedt inactivatie op van dit suppressorgen dat normaal de cel beschermt bij het optreden van genetische schade.

Samenvattend: vooralsnog lijken genetische afwijkingen in tumorcellen en in het bijzonder oncogenveranderingen van beperkte prognostische betekenis. Ontwikkelingen in de moleculaire biologie zullen het mogelijk maken predisponerende afwijkingen op te sporen om zo individuen met een vergroot risico aan te wijzen.

Screening

Screening op een aandoening heeft in het algemeen alleen dan zin als aan een aantal voorwaarden is voldaan: de ziekte moet ernstig zijn, de afwijking waarop onderzocht wordt, dient met voldoende frequentie in de onderzochte populatie voor te komen, er moet een betrouwbare detectiemethode voor de afwijking bestaan in een voorstadium èn er moet een adequate behandeling voorhanden zijn voor de aldus gedetecteerde afwijkingen. Uiteraard moet de belasting van de onderzoekmethode in een redelijke verhouding staan tot het te verwachten voordeel van vroege detectie.

Van screening op ovariumcarcinoom in de algemene populatie wordt in dit licht vooralsnog geen voordeel voor de volksgezondheid verwacht.16 Bij screening op ovariumcarcinoom in een normale populatie zonder symptomen met behulp van echoscopie zouden op elke 1000 onderzochte vrouwen er 70 ten gevolge van een fout-positieve uitslag voor niets chirurgische exploratie ondergaan, tegen 1 ontdekt carcinoom. Bovendien bleek in een screeningsonderzoek met behulp van de tumormerkstof CA 125 dat voor elk ontdekt carcinoom er minstens één ontstond die niet werd ontdekt.17 Verbeteringen, zoals de introductie van de vaginale echoscopie met kleuren-Doppler-apparatuur, bleken juist bij screenen van vrouwen uit ovariumcarcinoomfamilies wel van nut.18

Bourne et al. onderzochten met behulp van transvaginale echoscopie 776 vrouwen zonder symptomen met op zijn minst één eerste- of tweedegraads familielid met ovariumcarcinoom: 43 vrouwen bleken een afwijking te hebben bij twee opeenvolgende onderzoeken: vergrote ovaria met abnormale morfologische kenmerken zoals hyper- of hypo-echogene gebieden werden als afwijkend beschouwd. Van dezen bleken 3 een ovariumcarcinoom te hebben, alle beperkt tot binnen één ovarium (International Federation of Gynaecology and Obstetrics (FIGO)-stadium Ia).19

Behalve van de genoemde afbeeldingstechnieken kan voor de opsporing van tumoren ook gebruik gemaakt worden van de bepaling van merkstoffen in het serum. CA 125 is weliswaar een tamelijk specifieke tumormerkstof, maar helaas is de test zelden positief in vroege stadia van ovariumcarcinoom.20 Vooral bij familiair voorkomend ovariumcarcinoom zou een te geringe activiteit van ?-L-fucosidase op een predispositie voor het krijgen van carcinoom duiden. Een geringe activiteit werd in één onderzoek aangetroffen bij alle leden met de ziekte van 3 ovariumcarcinoomfamilies, alsook bij hen die een kans van 50 op de aandoening hadden.21

Preventie

Primaire preventie is alleen mogelijk door bilaterale oöforectomie, op het moment dat kinderwens vervuld is. Bij nakomelingen van patiënten uit een familie met één van de besproken ovariumcarcinoomsyndromen zal, gezien de grote kans op ovariumcarcinoom en de beperkte mogelijkheden voor vroege detectie, profylactische oöforectomie overwogen moeten worden.

Met betrekking tot de keuze van profylactische ingrepen is het van belang te weten met welk tumorsyndroom men te maken heeft. Bij eerstegraads verwanten uit een HNPCC-familie bijvoorbeeld zal tevens een uterusextirpatie geïndiceerd kunnen zijn.

Na het verwijderen van de ovaria moet een afweging worden gemaakt of hormonale substitutie geïndiceerd is. Er zijn voldoende aanwijzingen dat na bilaterale oöforectomie op jonge leeftijd (onder de 40 jaar) een versnelde botafbraak plaatsvindt. Over het gunstige effect van hormonale substitutie op hart- en vaatziekten zijn de boeken nog niet gesloten. Vrijwel altijd zal substitutie geïndiceerd zijn in de vorm van een lage dosis oestrogenen, continu gegeven in combinatie met cyclisch ingenomen progestagenen. Indien de uterus nog in situ is, wordt zo het risico van endometriumcarcinoom vermeden. Inmiddels bestaat er ook consensus dat een dergelijke cyclische substitutie de kans op mammacarcinoom niet vergroot. Epidemiologische, klinische en experimentele gegevens wijzen erop dat lage dosis cyclische substitutie ook veilig is bij vrouwen die reeds mammacarcinoom hebben gehad en mogelijk de kans op recidief zelfs vermindert.22

Vervolgonderzoek blijft belangrijk bij deze risicogroepen, omdat ook na profylactische oöforectomie ovariumcarcinoom als ‘coeloomcarcinoom’ kan vóórkomen.23 Behalve periodiek onderzoek, gericht op vroege detectie van dit carcinoom, dient soms ook ook periodiek mammografie te worden verricht of colonoscopie, afhankelijk van het hereditair syndroom.

Periodiek onderzoek wordt in toenemende mate verricht in samenwerking met centra met faciliteiten voor screening en advisering van verwanten uit carcinoomfamilies. Onderzoek van zoveel mogelijk (leden van) families geeft de mogelijkheid om op afzienbare termijn de nu bekende screeningsmethoden te evalueren.

Op deze wijze kunnen ook zowel in de daartoe gespecialiseerde laboratoria als in prospectief klinisch onderzoek nieuwe methoden voor detectie en preventie ontwikkeld worden. Centrale registratie verzekert optimale zorg voor de betrokken families; de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) is hierbij behulpzaam.9

Conclusie

Het onderkennen van de erfelijke oorzaken van ovariumcarcinomen bij bepaalde patiënten en het diagnostiseren van het juiste syndroom zijn van groot belang voor een goed advies en een goed controlebeleid bij de verwanten. Daarbij dient de rol van de familieanamnese als instrument niet te worden onderschat. Een zorgvuldig opgestelde stamboom is onontbeerlijk om vast te stellen om welk erfelijk syndroom het gaat. Bij een groot risico van ovariumcarcinoom verdienen periodiek onderzoek gericht op vroege detectie en eventuele profylactische oöforectomie aanbeveling. Profylactische oöforectomie beschermt niet volledig tegen het risico dat zich een ovariumcarcinoom ontwikkelt en maakt dus periodiek onderzoek niet overbodig. Moleculair-biologisch onderzoek is hard op weg merkers te vinden waarmee het individuele risico nader bepaald kan worden.

Literatuur
  1. Campos Cardoso A. Cancer morbidity and mortalitv1984-1985. Maandbericht Gezondheid CBS 1987; 6: 5-25.

  2. Petterson F, ed. Annual report on the results of treatmentin gynecologic cancer. Stockholm: FIGO, 1991.

  3. Ponder BAJ, Eaton DF, Peto J. Risk of ovarian cancerassociated with a family history: preliminary report of the OPCS study. In:Sharp F, Mason WP, Leake RE, eds. Ovarian cancer. London: Chapman & Hall,1990: 3-6.

  4. Lynch FW. A clinical review of 110 cases of ovariancarcinoma. Am J Obstet Gynecol 1936; 32: 753-72.

  5. Piver S, Mettlin CJ, Tsukada Y, Nasca P, Greenwald P,McPhee ME. Familial ovarian cancer registry. Obstet Gynecol 1984; 64:195-9.

  6. Lynch HT, Harris RE, Guirgis HA, Maloney K, Carmody LL,Lynch JF. Familial association of breastiovarian cancer. Cancer 1978; 41:365-79.

  7. Lynch HT, Fitzgibbons RJ, Lynch JF. Heterogeneity andnatural history of hereditary breast cancer. Surg Clin North Am 1990; 70:753-74.

  8. Lynch HT, Lanspa S, Smyrk T, Boman B, Watson P, Lynch J.Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I & II).Genetics, pathology, natural history, and cancer control, Part I. CancerGenet Cytogenet 1991; 53: 143-60.

  9. Menko FH. Erfelijke aspecten van colon- enrectumncarcinoom; risicobepaling voor familieleden van patiënten enadviezen voor screening. Ned TijdschrGeneeskd 1991; 135: 928-32.

  10. Vasen HFA, Offerhaus GJA, Hartog Jager FCA den, et al.The tumour spectrum in hereditary non-polyposis colorectal cancer: a study of24 kindreds in the Netherlands. Int J Cancer 1990; 46: 31-4.

  11. Watson P, Lynch HT. Hereditary ovarian cancer. In: SharpF, Mason WP, Leake RE, eds. Ovarian cancer. London: Chapman & Hall, 1992:9-15.

  12. Easton DF, Bishop DT, Ford D, et al. Genetic linkageanalysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. AmJ Hum Genet 1993; 52: 678-701.

  13. Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P, et al. Geneticmapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 1993;260: 810-2.

  14. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of theHER-2 neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science1989; 244: 707-12.

  15. Eccles DM, Brett L, Lessels A, et al. Overexpression ofthe p53 protein and allele loss at 17P13 in ovarian carcinoma. Br J Cancer1992; 65: 40-4.

  16. Miller AB, Chamberlain J, Day NE, Hakama M, Prorol PC.Report on a workshop of the UICC project on evaluation of screening forcancer. Int J Cancer 1990; 46: 761-9.

  17. Einhorn N, Sjövall K, Knapp R, et al. Prospectiveevaluation of serum CA 125 levels for early detection of ovarian cancer.Obstet Gynecol 1992; 80: 14-8.

  18. Campbell S, Collins WP, Royston P, Bourne TH, Bhan V,Whitehead MI. Development in ultrasound screening for early ovarian cancer.In: Sharp F, Mason WP, Leake RE, eds. Ovarian cancer. London: Chapman &Hall, 1990: 217-27.

  19. Bourne TH, Whitehead MI, Campbell S, Royston P, Bhan V,Collins WP. Ultrasound screening for familial ovarian cancer. Gynecol Oncol1991; 43: 92-7.

  20. Kenemans P, Yedema CA, Bon GG, Mensdorff-Pouilly S von.Kunnen serum-tumormerkstoffen in de gynaecologie gebruikt worden voor vroegedetectie en differentiaaldiagnose? In: Slager E, Kenemans P, Buytaert P, eds.Gynaecologie; preventie, diagnostiek en therapie anno 1991. Wageningen:Veenman, 1991: 211-6.

  21. Lynch HT, Schuelke GS, Wells IC, et al. Hereditaryovarian carcinoma; biomarker studies. Cancer 1985; 55: 410-5.

  22. Stoll BA. Hormone replacement therapy for women with apast history of breast cancer. Clin Oncol 1990; 2: 309-12.

  23. Weber AM, Hewett WJ, Gajewski WH, Curry SL. Serouscarcinoma of the peritoneum after oophorectomy. Obstet Gynecol 1992; 80:558-600.

Auteursinformatie

Academisch Ziekenhuis Vrije Universiteit, Postbus 7057, 1007 MB Amsterdam.

Afd. Verloskunde en Gynaecologie: dr.R.H.M.Verheijen en prof.dr. P.Kenemans, gynaecologen.

Afd. Klinische Genetica: dr.F.H.Menko, klinisch geneticus.

Contact dr.R.H.M.Verheijen

Gerelateerde artikelen

Reacties

M.J.
Heineman

Heerlen, februari 1994,

Verheijen et al. stellen dat na het verwijderen van de ovaria een afweging gemaakt moet worden of hormoonsuppletie noodzakelijk is (1994;63-6). Zeker bij jonge vrouwen bestaat daarvoor een indicatie; immers, juist het missen van oestrogenen op jonge leeftijd leidt tot osteoporose op oudere leeftijd. Ook zouden de cardiovasculaire risico's door toediening van oestrogenen verkleind worden.

Wij twijfelen echter aan hun bewering dat epidemiologische, klinische en experimentele gegevens erop wijzen dat lage dosis cyclische substitutie ook veilig is bij vrouwen die reeds een mammacarcinoom hebben gehad en mogelijk de kans op recidief zelfs vermindert. Was het maar waar dat er op dit punt eenheid van opvatting bestaat.12

Tot nu toe zijn er geen prospectieve gerandomiseerde onderzoeken verricht naar hormoonsuppletie bij vrouwen met een behandeld mammacarcinoom. De resultaten van een zeer interessant retrospectief patiënt-controle-onderzoek wijzen erop dat het geven van oestrogenen aan vrouwen bij wie de diagnose ‘mammacarcinoom’ werd gesteld niet schadelijk is; in tegendeel: in de met oestrogenen behandelde groep werden geen recidieven gezien, in de onbehandelde groep wel.34 De bevindingen van Eden sluiten aan bij ervaringen van elders en maken het ethisch aanvaardbaar om een prospectief gerandomiseerd onderzoek te starten. Voor een dergelijk onderzoek is echter een grote groep patiënten nodig; volgens Utian 6800 vrouwen met normaal risico of 600 met een vergroot risico. De Food and Drug Administration heeft voor zo'n onderzoek toestemming gegeven (W.H.Utian, schriftelijke mededeling, 1993). Alvorens nu te besluiten dat vrouwen met een mammacarcinoom in de anamnese veilig hormoonsuppletie kunnen ontvangen, zal het resultaat van een dergelijk onderzoek moeten worden afgewacht.

Het voert te ver om alle argumenten voor en tegen hormoonsuppletie bij vrouwen met een mammacarcinoom te bespreken. Zeker is dat er vrouwen zijn die ervoor in aanmerking komen. Alvorens echter deze medicatie te adviseren dient men bewust mogelijke alternatieve, niet-hormonale, therapie te overwegen. Wanneer men toch kiest voor hormoonsuppletie dient men rekening te houden met het individuele risico van terugkeer van de ziekte. Zolang van suppletie de veiligheid niet vaststaat, zal elke patiënt volledig moeten worden ingelicht over deze onzekerheid volgens de regels van ‘informed consent’.

M.J. Heineman
P.S.G.J. Hupperets
P.H.M.N. Kampschoër
M.F. von Meyenfeldt
Literatuur
  1. Marchant DJ. Estrogen-replacement therapy after breast cancer. Cancer 1993; 71 (Suppl): 2169-76.

  2. Disaia PhJ. Hormone-replacement therapy in patients with breast cancer. Cancer 1993; 71 (Suppl): 1490-500.

  3. Eden JA. Oestrogen and the breast. 1. Myths about oestrogen and breast cancer. Med J Aust 1992; 157: 175-7.

  4. Eden JA. Oestrogen and the breast. 2. The management of the menopausal woman with breast cancer. Med J Aust 1992; 157: 247-50.

R.H.M.
Verheijen

Amsterdam, februari 1994,

Heineman et al. bevestigen hetgeen wij in het kort hebben aangegeven ten aanzien van hormoonsubstitutie bij vrouwen met een vergroot risico van mammacarcinoom. Er bestaat consensus over dat deze de kans op mammacarcinoom niet vergroot, maar gegevens wijzen er nog slechts op dat substitutie ook veilig is voor vrouwen die reeds een mammacarcinoom hebben gehad. Hun waardevolle aanvulling met gegevens uit het retrospectieve onderzoek van Eden bevestigt de door ons aangehaalde bevindingen van Stoll en Parbhoo in het tot nu toe enige prospectieve onderzoek over dit onderwerp.1 Het is dan ook de vraag of op basis van de door hen en ons aangevoerde gegevens terughoudendheid met betrekking tot hormoonsuppletie nog wel verantwoord is. Wij zijn het met een recent Brits ‘editorial’ eens dat het verbieden van hormonale substitutie aan de patiënte met borstkanker niet gebaseerd is op harde gegevens.2 Wanneer alternatieve, niet-hormonale, vormen van therapie worden overwogen, moet bedacht worden dat deze waarschijnlijk effectiever zijn wat betreft de bestrijding van korte-termijndervingsverschijnselen dan wat betreft de latere cardiovasculaire en osteogene gevolgen van voortijdige oestrogeenderving.

Het lijkt dan ook tijd de laatste consensus inzake hormonale anticonceptie of substitutie met oestrogenen bij patiënten met mammacarcinooom, in 1990 gepubliceerd in dit tijdschrift, verder te nuanceren.3 Ook bij chirurgen en internisten valt de neiging te bespeuren het toen gegeven advies ‘in het algemeen orale anticonceptiva dan wel substitutie met oestrogeen niet voorschrijven’ in die zin te wijzigen dat deze ‘in het algemeen wel voor te schrijven’ zijn.

R.H.M. Verheijen
F.H. Menko
P. Kenemans
Literatuur
  1. Stoll BA, Parbhoo S. Treatment of menopausal symptoms in breast cancer patients. Lancet 1988; i: 1278-9.

  2. Smellie WJB, Thomas JM. Hormone replacement therapy and breast cancer. Br J Obstet Gynecol 1993; 100: 404-7.

  3. Nortier JWR, Kluck HM, Sybrandy R, Beex LVAM. Mammacarcinoom; adviezen ten aanzien van nacontrole, hormonale anticonceptie of substitutie met oestrogenen, en zwangerschap. [LITREF JAARGANG="1990" PAGINA="1934-7"]Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134: 1934-7.[/LITREF]